Державні освітні установи
ВИЩОЇ ОСВІТИ
Читинської ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ
Кафедра мікробіології з вірусологією та імунологією
Контрольна робота
з мікробіології
тема: Антагонізм мікробів і антибіотики
Виконала: Єрофєєва С.А.
факультет ВСО, заочного
навчання, курс 2, група 151
м. Чита - 2005 р .
Зміст
Введення
1. Види бактерій
2. Стійкість мікроорганізмів до антибіотиків
3. Антибіотики
4. Класифікація антибіотиків
5. Основні групи антибіотиків
6. Як діють антибіотики
7. Принципи розумного застосування антибіотиків в історичному, екологічному, географічному, побутовому та академічному аспектах
8. Фактори, що обмежують ефективність антибактеріальної терапії
9. Застосування антибіотиків у медицині
Література
Введення
У вересні 1989р. з Шрірампура, штат Махараштра (Індія), прийшло повідомлення про понад 500 випадків захворювання на черевний тиф. У 83% випадків бактерії, що викликали черевний тиф, були стійкі до хлорамфеніколу - рятівного ліків, яке в Індії було основним засобом у лікуванні черевного тифу. Майже половину пацієнтів становили діти. Повідомлялося про 12 смертельних випадках, жертвами трьох з них стали діти. На національній конференції Індійської педіатричної академії в червні 1990р. були заслухані доповіді з усієї країни про схожі випадки. Також пролунала нагадування про те, що багато років фармацевтичні фірми просували хлорамфенікол і комбіновані продукти з стрептоміцином для лікування гострої діареї. На конференції стверджувалося, що в результаті такого недоречного використання хлорамфеніколу з'явилася стійкість до нього, що і було причиною смерті хворих на черевний тиф.
Коли вперше були створені антибіотики, їх вважали "чарівними кулями", які повинні були радикально змінити лікування інфекційних захворювань. Проте зараз експерти з занепокоєнням відзначають, що золотий вік антибіотиків закінчився.
У кишечнику людини перебуває понад 500відов мікробів, загальна кількість яких досягає 1014, що на порядок вище загальної чисельності клітинного складу людського організму. Загальна кількість бактерій збільшується в напрямі від шлунка до товстій кишці, досягаючи в ободової кишці <109/мл мікробних тіл.
Стратегія антибактеріальної терапії включає цілеспрямовану антибіотикотерапію, засновану на мікробіологічному визначенні чутливості виділеного у хворого збудника до антибіотиків in vitro, і емпіричну-комбіновану монотерапію, деескалаційна терапію. "Таррагонская стратегія" (2001) віддає перевагу деескалаційна терапії, виходячи з чотирьох ключових принципів: невідкладний початок, вибір антибіотика з урахуванням його здатності проникати в тканини, високі та індивідуально підібрані дози антибіотиків, початок терапії препаратами широкого спектру дії з наступною деескалації. Останнє передбачає спочатку призначення стартового антибіотика (або комбінації антибіотиків) широкого спектру дії для охоплення найбільш ймовірних збудників, а потім перехід на антибіотикотерапію (на підставі мікробіологічного дослідження) для цільового впливу на один або кілька патогенних збудників.
При призначенні антибактеріальних препаратів відбувається придушення зростання не тільки патогенних мікроорганізмів, але й нормальної мікрофлори кишечника. У результаті розмножуються сапрофітні мікроби, набуваючи патогенні властивості і високу стійкість до лікарських препаратів. До них відносяться стафілококи, протей, дріжджові грибки, ентерококи, синьогнійна паличка, клебсиелла.
1. Види бактерій
Більшість бактерій складається з однієї клітини, кожна має захисну оболонку. Їх класифікують і розпізнають за властивостями їх клітинних оболонок. Це зазвичай виявляється за допомогою методу забарвлення, розробленого Х. Грамом в 1884г. Грампозитивні бактерії легко забарвлюються перший барвником, а грамнегативні - не фарбуються.
Бактерії також можна класифікувати за їх формою. Коки - круглі, бацили мають форму паличок, а спірохети - спіралі. Якщо коки збудовані в пряму лінію, їх називають стрептококами; якщо вони у вигляді грона, тоді їх називають стафілококами. Диплококи зустрічаються парами.
За іншою класифікацією бактерії діляться на тих, яким потрібна вільний кисень в повітрі - аеробів, і яким він не потрібний - анаеробів.
У анаеробних і аеробних бактерій у багатьох інфекціях загальна роль. Як анаероби, так і аероби можуть бути і грампозитивними, і грамнегативними. Анаеробні бактерії особливо часто зустрічаються в голові і шиї, верхніх духательних шляхах, нижньому відділі шлунково-кишкового тракту, статевих органах і іноді - в шкірі і м'яких тканинах. Їх роль у інфекціях не завжди визнається, частково через труднощі з підтвердженням діагнозу, оскільки необхідно зібрати і перевезти зразки в "безповітряному" контейнері, щоб не допустити забруднення аеробними бактеріями. Кілька антибіотиків дуже "широкого спектру", введених в практику в останні роки, вельми малоактивні відносно анаеробних патогенних мікроорганізмів; це важливо враховувати, коли такі кошти пропонуються в якості монотерапії при змішаних інфекціях.
Деякі бактерії, особливо ті, які живуть у кишечнику людини, грають істотну роль в його житті. Наприклад, деякі з них синтезують вітаміни. Нерозбірливе використання антибіотиків широкого спектру дії може знищити ці корисні бактерії.
2. Стійкість мікроорганізмів до антибіотиків
Стійкість мікроорганізмів до антибіотиків - важлива проблема, яка визначає правильний вибір того чи іншого препарату для лікування хворого. У перші роки після відкриття пеніциліну близько 99% патогенних стафілококів були чутливі до цього антибіотика; в 60-і рр.. до пеніциліну залишилися чутливі вже не більше 20-30%. Зростання стійких форм пов'язаний з тим, що в популяціях бактерій постійно з'являються стійкі до антибіотиків мутанти, що володіють вірулентністю і одержують поширення переважно в тих випадках, коли чутливі форми пригнічені антибіотиками. З популяційно-генетичної точки зору, цей процес оборотний. Тому при тимчасове вилучення даного антибіотика з арсеналу лікувальних засобів стійкі форми мікробів у популяціях знову замінюються чутливими формами, які розмножуються більш швидким темпом.
Чутливість бактерій до конкретного антибіотика в лабораторії не обов'язково означає, що цей антибіотик буде ефективним в клінічній практиці. Наприклад, в лабораторних тестах (invitro}, Helicobacter pylori проявляє чутливість до більшості антибіотиків (пеніциліну, ампіциліну, цефалоспоринів, макролідів, хінолонів, аміноглікозидів, тетрацикліном і нітроімідазолу), крім ванкоміцину, триметоприму і сульфаніламідних препаратів. Однак, досвід клінічного використання різних протимікробних засобів приніс особливо великі розчарування, особливо коли ці ліки призначалися у вигляді монотерапії. Аналогічним чином, не всі протимікробні засоби, які invitro активні щодо Shigella, ефективні на практиці. Отже, "ефективність ліків може бути оцінена тільки в добре поставлених клінічних випробуваннях".
У минулому ефективність, обумовлена в контрольованих клінічних випробуваннях, була єдиним фактором, що впливав на призначення антибіотиків. Проте дані про ефективність рідко підкреслюються в сьогоднішніх звітах про клінічні випробування нових антибіотиків, з тієї простої причини, що аналіз результатів майже завжди показує терапевтичну еквівалентність, а не перевага нових сполук в порівнянні з вже існуючими стандартними режимами. Кількість досліджених пацієнтів зазвичай надто мало, щоб показати яке-небудь відмінність у ефективності.
Один експерт заявив, що швидко розширюється група антибіотиків бета-лактамів призвела до "постійно зростаючої лавині паперів з описом досліджень, які дуже часто бувають погано сплановані і сумнівним чином проведені".
3. Антибіотики
Антибіотики (від анти ... і грец. Bеоs - життя), речовини біологічного походження, що синтезуються мікроорганізмами і пригнічують зростання бактерій і інших мікробів, а також вірусів і клітин. Багато антибіотиків здатні вбивати мікроби. Іноді до антибіотиків відносять також антибактеріальні речовини, які добувають із рослинних і тваринних тканин. Кожен антибіотик характеризується специфічною виборчою дією тільки на певні види мікробів. У зв'язку з цим розрізняють антибіотики з широким і вузьким спектром дії. Перші пригнічують різноманітних мікробів [наприклад, тетрациклін діє як на забарвлюються за Грамом (грампозитивних), так і на неокрашіваемие (грамнегативних) бактерій, а також на рикетсій], другі - лише мікробів якої-небудь однієї групи (наприклад, еритроміцин і олеандоміцин пригнічують лише грампозитивні бактерії). У зв'язку з виборчим характером дії деякі антибіотики здатні пригнічувати життєдіяльність хвороботворних мікроорганізмів у концентраціях, що не ушкоджують клітин організму господаря, і тому їх застосовують для лікування різних інфекційних захворювань людини, тварин і рослин.
Мікроорганізми, що утворюють антибіотики, є антагоністами оточуючих їх мікробів-конкурентів, що належать до інших видів, і за допомогою антибіотика пригнічують їх ріст. Думка про використання явища антагонізму мікробів для придушення хвороботворних бактерій належить І. І. Мечнікову, який запропонував вживати молочнокислі бактерії, що мешкають в кислому, для придушення шкідливих гнильних бактерій, що знаходяться в кишечнику людини.
До 40-х рр.. 20 в. антибіотики, що володіють лікувальною дією, не були виділені в чистому вигляді з культур мікроорганізмів. Першим таким антибіотиком був тиротрицину, отриманий американським ученим Р. Дюбо (1939) з культури грунтової спорової аеробної палички Bacillus brevis. Сильне лікувальну дію тиротрицину було встановлено в дослідах на мишах, заражених пневмококами. У 1940 англійські вчені Х. Флорі і Дж. Чейн, працюючи з пеніциліном, утвореним цвілевим грибом Penicillium notatuip, відкритим англійською бактеріологом А. Флемінгом у 1929, вперше виділили пеніцилін в чистому вигляді і виявили його чудові лікувальні властивості. У 1942 радянські вчені Г. Ф. Гаузе, М. Г. Бражцікова отримали з культури грунтових бактерій граміцидин С, а в 1944 американський учений З. Ваксман отримав стрептоміцин з культури актиномицета Streptomyces griseus. Описано близько 2000 різних антибіотиків з культур мікроорганізмів, але лише деякі з них (близько 40) можуть служити лікувальними препаратами, інші з тих чи інших причин не мають хіміотерапевтичних дією.
Антибіотики можна класифікувати за їх походженням (з грибів, бактерій, актиноміцетів і т.ін.), хімічної природі або за механізмом дії.
Антибіотики з грибів. Найважливіше значення мають антибіотики групи пеніциліну, утворені багатьма расами Penicillium notatum, P. chrysogenum та іншими видами цвілевих грибів. Пеніцилін пригнічує ріст стафілококів у розведенні 1 на 80 млн. і мало токсичний для людини і тварин. Він руйнується ензимом пеніциліназою, утвореною деякими бактеріями. З молекули речовини було отримано її "ядро" (6-аминопенициллановая кислота), до якого потім хімічно приєднали різні радикали. Так, були створені нові "напівсинтетичні" пеніциліни (метицилін, ампіцилін тощо), руйновані ценіцілліназой і пригнічують деякі штами бактерій, стійкі до природного пеніциліну. Інший антибіотик - цефалоспорин С - утворюється грибом Cephalosporium. Він володіє близьким до пеніциліну хімічною будовою, але має дещо ширший спектр дії і пригнічує життєдіяльність не тільки грампозитивних, але і деяких грамнегативних бактерій. З "ядра" молекули цефалоспорину (7-аміноцефалоспорановая кислота) були отримані його напівсинтетичні похідні (наприклад, цефалоридин), які знайшли застосування в медичній практиці. Антибіотик гризеофульвін був виділений з культур Penicillium griseofulvum та інших цвілі. Він пригнічує ріст патогенних грибків і широко використовується в медицині.
Антибіотик з актиноміцетів дуже різні за хімічною природою, механізмом дії та лікувальними властивостями. Ще в 1939 радянські мікробіологи М. А. Красильников і А. І. Кореняко описали антибіотик міцетін, утворений одним з актиноміцетів. Першим антибіотиком з актиноміцетів, які мають застосування в медицині, був стрептоміцин, що пригнічує поряд з грампозитивними бактеріями і грамнегативними палички туляремії, чуми, дизентерії, черевного тифу, а також туберкульозну паличку. Молекула стрептоміцину складається з стрептідіна (дігуанідіновое похідне мезоінозіта), сполученого глюкозидним зв'язком зі стрептобіозаміном (дисахаридів, що містить стрентозу і метілглюкозамін). Стрептоміцин належить до антибіотиків групи воднорастворімих органічних підстав, до якого належать також антибіотики аміноглюкозіди (неоміцин, мономіцин, канаміцин і гентаміцин), мають широкий спектр дії. Часто використовують в медичній практиці антибіотики групи тетрацикліну, наприклад хлортетрациклин (синоніми: ауреоміцін, біоміцин) і окситетрациклін (синонім: тераміцин). Вони мають широкий спектр дії і поряд з бактеріями пригнічують рикетсій (наприклад, збудника висипного тифу). Впливаючи на культури актиноміцетів, продуцентів цих антибіотиків, іонізуючої радіацією або багатьма хімічними агентами, вдалося отримати мутанти, що синтезують антибіотики зі зміненим будовою молекули (наприклад, деметілхлортетраціклін). Антибіотик хлорамфенікол (синонім: левоміцетин), що володіє широким спектром дії, на відміну від більшості інших антибіотиків, виробляють в останні роки шляхом хімічного синтезу, а не біосинтезу. Іншим таким винятком є протитуберкульозний антибіотик циклосерин, який також можна отримувати промисловим синтезом. Решта антибіотики виробляють біосинтезом. Деякі з них (наприклад, тетрациклін, пеніцилін) можуть бути отримані в лабораторії хімічним синтезом, а проте цей шлях настільки важкий і нерентабельний, що не витримує конкуренції з біосинтезом. Значний інтерес представляють антибіотики макроліди (еритроміцин, олеандоміцин), що пригнічують грампозитивні бактерії, а також антибіотики поліени (ністатин, амфотерицин, леворин), що володіють протигрибковою дією. Відомі антибіотики, утворені актиноміцетами, які надають переважна дію на деякі форми злоякісних новоутворень і застосовуються в хіміотерапії раку, наприклад актиноміцин (синоніми: хрізомаллін, аурантін), олівоміцін, Брунеоміцин, рубоміцін С. Цікавий також антибіотик гігроміцін В, володіє протигельмінтної дії.
Антибіотик з бактерій в хімічному відношенні більш однорідні і в переважній більшості випадків відносяться до поліпептиду. У медицині використовують тиротрицину і граміцидин С з Bacillus brevis, бацитрацин з Bac. subtilis і поліміксин з Bac. polymyxa. Низин, утворений стрептококами, не застосовують у медицині, але вживають в харчовій промисловості як антисептик, наприклад при виготовленні консервів.
Антибіотичні речовини з тваринних тканин. Найбільш відомі серед них: лізоцим, відкритий англійським вченим Антибіотик Флемінгом (1922); це ензим - поліпептид складної будови, який міститься в сльозах, слині, слизу носа, селезінці, легенях, яєчному білку і ін, пригнічує ріст сапрофітних бактерій, але слабко діє на хвороботворних мікробів; інтерферон - також поліпептид, що грає важливу роль в захисті організму від вірусних інфекцій; утворення його в організмі можна підвищити за допомогою спеціальних речовин, званих інтерфероногенів.
4. Класифікація антибіотиків
Антибіотики можуть бути класифіковані не лише за походженням, але і розділені на ряд груп на основі хімічної будови їх молекул. Така класифікація була запропонована радянськими вченими М. М. Шемякіним і А. С. Хохловим: антибіотики ациклического будови (поліени ністатин і леворин); алициклического будови; антибіотики ароматичного будови; антибіотики - хінони; антибіотики - кисневмісні гетероциклічні сполуки (гризеофульвін); антибіотики - макроліди (еритроміцин, олеандоміцин); антибіотики - азотовмісні гетероциклічні сполуки (пеніцилін); антибіотики - поліпептиди або білки; антибіотики - депсіпептіди.
ВИЩОЇ ОСВІТИ
Читинської ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ
Кафедра мікробіології з вірусологією та імунологією
Контрольна робота
з мікробіології
тема: Антагонізм мікробів і антибіотики
Виконала: Єрофєєва С.А.
факультет ВСО, заочного
навчання, курс 2, група 151
м. Чита -
Зміст
Введення
1. Види бактерій
2. Стійкість мікроорганізмів до антибіотиків
3. Антибіотики
4. Класифікація антибіотиків
5. Основні групи антибіотиків
6. Як діють антибіотики
7. Принципи розумного застосування антибіотиків в історичному, екологічному, географічному, побутовому та академічному аспектах
8. Фактори, що обмежують ефективність антибактеріальної терапії
9. Застосування антибіотиків у медицині
10. Стійкість до антибіотиків
ВисновокЛітература
Введення
У вересні 1989р. з Шрірампура, штат Махараштра (Індія), прийшло повідомлення про понад 500 випадків захворювання на черевний тиф. У 83% випадків бактерії, що викликали черевний тиф, були стійкі до хлорамфеніколу - рятівного ліків, яке в Індії було основним засобом у лікуванні черевного тифу. Майже половину пацієнтів становили діти. Повідомлялося про 12 смертельних випадках, жертвами трьох з них стали діти. На національній конференції Індійської педіатричної академії в червні 1990р. були заслухані доповіді з усієї країни про схожі випадки. Також пролунала нагадування про те, що багато років фармацевтичні фірми просували хлорамфенікол і комбіновані продукти з стрептоміцином для лікування гострої діареї. На конференції стверджувалося, що в результаті такого недоречного використання хлорамфеніколу з'явилася стійкість до нього, що і було причиною смерті хворих на черевний тиф.
Коли вперше були створені антибіотики, їх вважали "чарівними кулями", які повинні були радикально змінити лікування інфекційних захворювань. Проте зараз експерти з занепокоєнням відзначають, що золотий вік антибіотиків закінчився.
У кишечнику людини перебуває понад 500відов мікробів, загальна кількість яких досягає 1014, що на порядок вище загальної чисельності клітинного складу людського організму. Загальна кількість бактерій збільшується в напрямі від шлунка до товстій кишці, досягаючи в ободової кишці <109/мл мікробних тіл.
Стратегія антибактеріальної терапії включає цілеспрямовану антибіотикотерапію, засновану на мікробіологічному визначенні чутливості виділеного у хворого збудника до антибіотиків in vitro, і емпіричну-комбіновану монотерапію, деескалаційна терапію. "Таррагонская стратегія" (2001) віддає перевагу деескалаційна терапії, виходячи з чотирьох ключових принципів: невідкладний початок, вибір антибіотика з урахуванням його здатності проникати в тканини, високі та індивідуально підібрані дози антибіотиків, початок терапії препаратами широкого спектру дії з наступною деескалації. Останнє передбачає спочатку призначення стартового антибіотика (або комбінації антибіотиків) широкого спектру дії для охоплення найбільш ймовірних збудників, а потім перехід на антибіотикотерапію (на підставі мікробіологічного дослідження) для цільового впливу на один або кілька патогенних збудників.
При призначенні антибактеріальних препаратів відбувається придушення зростання не тільки патогенних мікроорганізмів, але й нормальної мікрофлори кишечника. У результаті розмножуються сапрофітні мікроби, набуваючи патогенні властивості і високу стійкість до лікарських препаратів. До них відносяться стафілококи, протей, дріжджові грибки, ентерококи, синьогнійна паличка, клебсиелла.
1. Види бактерій
Більшість бактерій складається з однієї клітини, кожна має захисну оболонку. Їх класифікують і розпізнають за властивостями їх клітинних оболонок. Це зазвичай виявляється за допомогою методу забарвлення, розробленого Х. Грамом в 1884г. Грампозитивні бактерії легко забарвлюються перший барвником, а грамнегативні - не фарбуються.
Бактерії також можна класифікувати за їх формою. Коки - круглі, бацили мають форму паличок, а спірохети - спіралі. Якщо коки збудовані в пряму лінію, їх називають стрептококами; якщо вони у вигляді грона, тоді їх називають стафілококами. Диплококи зустрічаються парами.
За іншою класифікацією бактерії діляться на тих, яким потрібна вільний кисень в повітрі - аеробів, і яким він не потрібний - анаеробів.
У анаеробних і аеробних бактерій у багатьох інфекціях загальна роль. Як анаероби, так і аероби можуть бути і грампозитивними, і грамнегативними. Анаеробні бактерії особливо часто зустрічаються в голові і шиї, верхніх духательних шляхах, нижньому відділі шлунково-кишкового тракту, статевих органах і іноді - в шкірі і м'яких тканинах. Їх роль у інфекціях не завжди визнається, частково через труднощі з підтвердженням діагнозу, оскільки необхідно зібрати і перевезти зразки в "безповітряному" контейнері, щоб не допустити забруднення аеробними бактеріями. Кілька антибіотиків дуже "широкого спектру", введених в практику в останні роки, вельми малоактивні відносно анаеробних патогенних мікроорганізмів; це важливо враховувати, коли такі кошти пропонуються в якості монотерапії при змішаних інфекціях.
Деякі бактерії, особливо ті, які живуть у кишечнику людини, грають істотну роль в його житті. Наприклад, деякі з них синтезують вітаміни. Нерозбірливе використання антибіотиків широкого спектру дії може знищити ці корисні бактерії.
2. Стійкість мікроорганізмів до антибіотиків
Стійкість мікроорганізмів до антибіотиків - важлива проблема, яка визначає правильний вибір того чи іншого препарату для лікування хворого. У перші роки після відкриття пеніциліну близько 99% патогенних стафілококів були чутливі до цього антибіотика; в 60-і рр.. до пеніциліну залишилися чутливі вже не більше 20-30%. Зростання стійких форм пов'язаний з тим, що в популяціях бактерій постійно з'являються стійкі до антибіотиків мутанти, що володіють вірулентністю і одержують поширення переважно в тих випадках, коли чутливі форми пригнічені антибіотиками. З популяційно-генетичної точки зору, цей процес оборотний. Тому при тимчасове вилучення даного антибіотика з арсеналу лікувальних засобів стійкі форми мікробів у популяціях знову замінюються чутливими формами, які розмножуються більш швидким темпом.
Чутливість бактерій до конкретного антибіотика в лабораторії не обов'язково означає, що цей антибіотик буде ефективним в клінічній практиці. Наприклад, в лабораторних тестах (invitro}, Helicobacter pylori проявляє чутливість до більшості антибіотиків (пеніциліну, ампіциліну, цефалоспоринів, макролідів, хінолонів, аміноглікозидів, тетрацикліном і нітроімідазолу), крім ванкоміцину, триметоприму і сульфаніламідних препаратів. Однак, досвід клінічного використання різних протимікробних засобів приніс особливо великі розчарування, особливо коли ці ліки призначалися у вигляді монотерапії. Аналогічним чином, не всі протимікробні засоби, які invitro активні щодо Shigella, ефективні на практиці. Отже, "ефективність ліків може бути оцінена тільки в добре поставлених клінічних випробуваннях".
У минулому ефективність, обумовлена в контрольованих клінічних випробуваннях, була єдиним фактором, що впливав на призначення антибіотиків. Проте дані про ефективність рідко підкреслюються в сьогоднішніх звітах про клінічні випробування нових антибіотиків, з тієї простої причини, що аналіз результатів майже завжди показує терапевтичну еквівалентність, а не перевага нових сполук в порівнянні з вже існуючими стандартними режимами. Кількість досліджених пацієнтів зазвичай надто мало, щоб показати яке-небудь відмінність у ефективності.
Один експерт заявив, що швидко розширюється група антибіотиків бета-лактамів призвела до "постійно зростаючої лавині паперів з описом досліджень, які дуже часто бувають погано сплановані і сумнівним чином проведені".
3. Антибіотики
Антибіотики (від анти ... і грец. Bеоs - життя), речовини біологічного походження, що синтезуються мікроорганізмами і пригнічують зростання бактерій і інших мікробів, а також вірусів і клітин. Багато антибіотиків здатні вбивати мікроби. Іноді до антибіотиків відносять також антибактеріальні речовини, які добувають із рослинних і тваринних тканин. Кожен антибіотик характеризується специфічною виборчою дією тільки на певні види мікробів. У зв'язку з цим розрізняють антибіотики з широким і вузьким спектром дії. Перші пригнічують різноманітних мікробів [наприклад, тетрациклін діє як на забарвлюються за Грамом (грампозитивних), так і на неокрашіваемие (грамнегативних) бактерій, а також на рикетсій], другі - лише мікробів якої-небудь однієї групи (наприклад, еритроміцин і олеандоміцин пригнічують лише грампозитивні бактерії). У зв'язку з виборчим характером дії деякі антибіотики здатні пригнічувати життєдіяльність хвороботворних мікроорганізмів у концентраціях, що не ушкоджують клітин організму господаря, і тому їх застосовують для лікування різних інфекційних захворювань людини, тварин і рослин.
Мікроорганізми, що утворюють антибіотики, є антагоністами оточуючих їх мікробів-конкурентів, що належать до інших видів, і за допомогою антибіотика пригнічують їх ріст. Думка про використання явища антагонізму мікробів для придушення хвороботворних бактерій належить І. І. Мечнікову, який запропонував вживати молочнокислі бактерії, що мешкають в кислому, для придушення шкідливих гнильних бактерій, що знаходяться в кишечнику людини.
До 40-х рр.. 20 в. антибіотики, що володіють лікувальною дією, не були виділені в чистому вигляді з культур мікроорганізмів. Першим таким антибіотиком був тиротрицину, отриманий американським ученим Р. Дюбо (1939) з культури грунтової спорової аеробної палички Bacillus brevis. Сильне лікувальну дію тиротрицину було встановлено в дослідах на мишах, заражених пневмококами. У 1940 англійські вчені Х. Флорі і Дж. Чейн, працюючи з пеніциліном, утвореним цвілевим грибом Penicillium notatuip, відкритим англійською бактеріологом А. Флемінгом у 1929, вперше виділили пеніцилін в чистому вигляді і виявили його чудові лікувальні властивості. У 1942 радянські вчені Г. Ф. Гаузе, М. Г. Бражцікова отримали з культури грунтових бактерій граміцидин С, а в 1944 американський учений З. Ваксман отримав стрептоміцин з культури актиномицета Streptomyces griseus. Описано близько 2000 різних антибіотиків з культур мікроорганізмів, але лише деякі з них (близько 40) можуть служити лікувальними препаратами, інші з тих чи інших причин не мають хіміотерапевтичних дією.
Антибіотики можна класифікувати за їх походженням (з грибів, бактерій, актиноміцетів і т.ін.), хімічної природі або за механізмом дії.
Антибіотики з грибів. Найважливіше значення мають антибіотики групи пеніциліну, утворені багатьма расами Penicillium notatum, P. chrysogenum та іншими видами цвілевих грибів. Пеніцилін пригнічує ріст стафілококів у розведенні 1 на 80 млн. і мало токсичний для людини і тварин. Він руйнується ензимом пеніциліназою, утвореною деякими бактеріями. З молекули речовини було отримано її "ядро" (6-аминопенициллановая кислота), до якого потім хімічно приєднали різні радикали. Так, були створені нові "напівсинтетичні" пеніциліни (метицилін, ампіцилін тощо), руйновані ценіцілліназой і пригнічують деякі штами бактерій, стійкі до природного пеніциліну. Інший антибіотик - цефалоспорин С - утворюється грибом Cephalosporium. Він володіє близьким до пеніциліну хімічною будовою, але має дещо ширший спектр дії і пригнічує життєдіяльність не тільки грампозитивних, але і деяких грамнегативних бактерій. З "ядра" молекули цефалоспорину (7-аміноцефалоспорановая кислота) були отримані його напівсинтетичні похідні (наприклад, цефалоридин), які знайшли застосування в медичній практиці. Антибіотик гризеофульвін був виділений з культур Penicillium griseofulvum та інших цвілі. Він пригнічує ріст патогенних грибків і широко використовується в медицині.
Антибіотик з актиноміцетів дуже різні за хімічною природою, механізмом дії та лікувальними властивостями. Ще в 1939 радянські мікробіологи М. А. Красильников і А. І. Кореняко описали антибіотик міцетін, утворений одним з актиноміцетів. Першим антибіотиком з актиноміцетів, які мають застосування в медицині, був стрептоміцин, що пригнічує поряд з грампозитивними бактеріями і грамнегативними палички туляремії, чуми, дизентерії, черевного тифу, а також туберкульозну паличку. Молекула стрептоміцину складається з стрептідіна (дігуанідіновое похідне мезоінозіта), сполученого глюкозидним зв'язком зі стрептобіозаміном (дисахаридів, що містить стрентозу і метілглюкозамін). Стрептоміцин належить до антибіотиків групи воднорастворімих органічних підстав, до якого належать також антибіотики аміноглюкозіди (неоміцин, мономіцин, канаміцин і гентаміцин), мають широкий спектр дії. Часто використовують в медичній практиці антибіотики групи тетрацикліну, наприклад хлортетрациклин (синоніми: ауреоміцін, біоміцин) і окситетрациклін (синонім: тераміцин). Вони мають широкий спектр дії і поряд з бактеріями пригнічують рикетсій (наприклад, збудника висипного тифу). Впливаючи на культури актиноміцетів, продуцентів цих антибіотиків, іонізуючої радіацією або багатьма хімічними агентами, вдалося отримати мутанти, що синтезують антибіотики зі зміненим будовою молекули (наприклад, деметілхлортетраціклін). Антибіотик хлорамфенікол (синонім: левоміцетин), що володіє широким спектром дії, на відміну від більшості інших антибіотиків, виробляють в останні роки шляхом хімічного синтезу, а не біосинтезу. Іншим таким винятком є протитуберкульозний антибіотик циклосерин, який також можна отримувати промисловим синтезом. Решта антибіотики виробляють біосинтезом. Деякі з них (наприклад, тетрациклін, пеніцилін) можуть бути отримані в лабораторії хімічним синтезом, а проте цей шлях настільки важкий і нерентабельний, що не витримує конкуренції з біосинтезом. Значний інтерес представляють антибіотики макроліди (еритроміцин, олеандоміцин), що пригнічують грампозитивні бактерії, а також антибіотики поліени (ністатин, амфотерицин, леворин), що володіють протигрибковою дією. Відомі антибіотики, утворені актиноміцетами, які надають переважна дію на деякі форми злоякісних новоутворень і застосовуються в хіміотерапії раку, наприклад актиноміцин (синоніми: хрізомаллін, аурантін), олівоміцін, Брунеоміцин, рубоміцін С. Цікавий також антибіотик гігроміцін В, володіє протигельмінтної дії.
Антибіотик з бактерій в хімічному відношенні більш однорідні і в переважній більшості випадків відносяться до поліпептиду. У медицині використовують тиротрицину і граміцидин С з Bacillus brevis, бацитрацин з Bac. subtilis і поліміксин з Bac. polymyxa. Низин, утворений стрептококами, не застосовують у медицині, але вживають в харчовій промисловості як антисептик, наприклад при виготовленні консервів.
Антибіотичні речовини з тваринних тканин. Найбільш відомі серед них: лізоцим, відкритий англійським вченим Антибіотик Флемінгом (1922); це ензим - поліпептид складної будови, який міститься в сльозах, слині, слизу носа, селезінці, легенях, яєчному білку і ін, пригнічує ріст сапрофітних бактерій, але слабко діє на хвороботворних мікробів; інтерферон - також поліпептид, що грає важливу роль в захисті організму від вірусних інфекцій; утворення його в організмі можна підвищити за допомогою спеціальних речовин, званих інтерфероногенів.
4. Класифікація антибіотиків
Антибіотики можуть бути класифіковані не лише за походженням, але і розділені на ряд груп на основі хімічної будови їх молекул. Така класифікація була запропонована радянськими вченими М. М. Шемякіним і А. С. Хохловим: антибіотики ациклического будови (поліени ністатин і леворин); алициклического будови; антибіотики ароматичного будови; антибіотики - хінони; антибіотики - кисневмісні гетероциклічні сполуки (гризеофульвін); антибіотики - макроліди (еритроміцин, олеандоміцин); антибіотики - азотовмісні гетероциклічні сполуки (пеніцилін); антибіотики - поліпептиди або білки; антибіотики - депсіпептіди.
Третя можлива класифікація заснована на розходженнях у молекулярних механізмах дії антибіотиків. Наприклад, пеніцилін і цефалоспорин вибірково пригнічують утворення клітинної стінки у бактерій. Ряд антибіотиків вибірково вражає на різних етапах біосинтез білка в бактеріальній клітині; тетрацикліни порушують прикріплення транспортної рибонуклеїнової кислоти (РНК) до рибосом бактерій; макролід еритроміцин, як і лінкоміцин, вимикає пересування рибосоми по нитці інформаційної РНК; хлорамфенікол пошкоджує функцію рибосоми на рівні ферменту пептіділтранслокази; стрептоміцин і аміноглюкозідние антибіотики (неоміцин, канаміцин, мономіцин і гентаміцин) спотворюють "зчитування" генетичного коду на рибосомах бактерій. Інша група антибіотиків вибірково вражає біосинтез нуклеїнових кислот у клітинах також на різних етапах: актиноміцин і олівоміцін, вступаючи в зв'язок з матрицею дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), вимикають синтез інформаційної РНК; Брунеоміцин і мітоміцін реагують з ДНК за типом алкилирующих сполук, а рубоміцін - шляхом інтеркаляції. Нарешті, деякі антибіотики вибірково вражають біоенергетичні процеси: граміцидин С, наприклад, вимикає окислювальне фосфорилювання.
5. Основні групи антибіотиків
Пеніциліни включає наступні ліки: амоксицилін, ампіцилін, ампіцилін з сульбактамом, бензилпеніцилін, клоксацилін, коамоксіклав (амоксицилін з клавулановою кислотою), флуклоксациллин, метицилін, оксацилін, феноксіметілпеніціллін.
Цефалоспорини: цефаклор, цефадроксил, цефіксим, цефоперазон, цефотаксим, цефокситин, цефпіром, цефсулодін, цефтазидим, цефтизоксим, цефтріаксон, цефуроксим, цефалексин, цефалотин, цефамандол, цефазолін, цефрадін.
Пеніциліни і цефалоспорини - разом з антибіотиками монобактами і карбапенеми - разом відомі як антибіотики бета-лактами. Інші антибіотики бета-лактами включають: азтреонам, іміпенем (який зазвичай застосовують в комбінації з циластатином).
Аміноглікозиди: амікацин, гентаміцин, канаміцин, неоміцин, нетилміцин, стрептоміцин, тобраміцин.
Макроліди: азитроміцин, кларитроміцин, еритроміцин, йозаміцін, рокситроміцин.
Лінкозаміди: кліндаміцин, лінкоміцин.
Тетрацикліни: доксициклін, міноціклін, окситетрациклін, тетрациклін.
Хінолони: Налідіксова кислота, ципрофлоксацин, еноксацин, флероксацін, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, темафлоксацін (вилучено в 1992р.).
Інші: хлорамфенікол, котрімоксазол (триметоприм і сульфаметоксазол), мупіроцин, тейкопланін, ванкоміцин.
6. Як діють антибіотики
Антибіотики зазвичай описують або як бактерицидні (вони вбивають бактерії), або як бактеріостатичні (вони сповільнюють ріст бактерій і дозволяють імунній системі знищити бактерії). Наприклад, антибіотики групи бета-лактамів є бактерицидними, оскільки вони пригнічують синтез клітинних оболонок бактерій. Без клітинних оболонок бактерії гинуть. Інші антибіотики втручаються в хімічні процеси, що відбуваються всередині клітини, що в свою чергу веде до смерті бактерій.
Новітній тип антибіотиків - хінолони - діють на фермент усередині бактерій, який забезпечує, щоб довгі нитки ДНК могли вміститися усередині маленької бактеріальної клітини. У результаті ДНК бактерій розмотуються, бактерії втрачають здатність ділитися або виробляти ферменти, необхідні для нормальної життєдіяльності, і згодом помирають.
7. Принципи розумного застосування антибіотиків в історичному, екологічному, географічному, побутовому та академічному аспектах
Зміст поняття "розумне застосування антибіотиків" включає в себе кілька аспектів (граней) і змінюється з часом. Наприклад, в історичному плані застосування пеніциліну в 40-і роки було розумним для лікування всіх хворих пневмоніями, оскільки пневмококи-ключові збудники цього захворювання-зберігали високу чутливість до даного антибіотика. В даний час воно буде таким лише у випадках захворювань, викликаних чутливими до пеніциліну штамами пневмококів, як у зв'язку зі зниженням етіологічної значимості пневмококів, так і внаслідок зростання стійкості цього мікроорганізму до пеніциліну.
"Географічний" аспект розумного застосування антибіотиків обумовлений суттєвими регіональними відмінностями в резистентності ключових збудників багатьох інфекцій до антибіотиків. Вказані відмінності диктують необхідність розробки національних, регіональних і локальних протоколів по розумного застосування антибіотиків при інфекціях різних локалізацій.
"Екологічний" аспект включає в себе безліч граней. На прикладі пеніціллінопрофілактікі ревматизму продемонстрована можливість ерадикації (винищення) ревматогенного штамів S. pyogenes в окремих популяціях. З іншого боку, антибіотики пригнічують ріст і розмноження не тільки збудників захворювань, але і всіх чутливих до них мікроорганізмів.
Небажані і негативні наслідки цього включають в себе:
1) зміна етіологічної структури захворювань;
2) поява та поширення резистентних до антибіотиків штамів мікроорганізмів;
3) поява серед збудників захворювань раніше "нейтральних" (як правило, множественноустойчівих) і, можливо, нових мікроорганізмів, наприклад Acinetobacter spp. у 80-х роках і S. maltophilia в 90-х.
Використання антибіотиків в сільському і водному господарстві призводить до розвитку резистентності у бактерій в екосистемах, що піддаються подібній дії. Така резистентність може передаватися різних видів мікроорганізмів, включаючи, бактерії, що викликають інфекційні захворювання у людини.
Побутове сприйняття розумного застосування антибіотиків не збігається з науковим змістом цього поняття, яке включає в себе:
1) вилікування пацієнта (як клінічне, так і мікробіологічне);
2) недопущення формування або всемірне обмеження виникнення резистентності у процесі лікування;
3) попередження поширення резистентних штамів в лікувальних установах і за їх межами.
Основні принципи розумного застосування антибіотиків мають на увазі:
1) призначення антибіотиків при інфекціях бактеріальної етіології;
2) своєчасний початок антибактеріальної терапії;
3) вибір антибіотиків, активних у відношенні передбачуваних або встановлених збудників захворювання;
4) призначення препаратів з доведеною клінічною ефективністю при інфекціях даної локалізації;
6) облік локальних і регіональних даних про резистентність збудників;
7) адекватне дозування;
8) оптимальну тривалість курсу антибактеріальної терапії;
9) оптимальне співвідношення вартість / ефективність;
10) використання ресурсозберігаючих технологій;
11) попередню оцінку стартовою антибактеріальної терапії через 48-72ч від початку лікування.
Втілення цих принципів вимагає обов'язкового врахування особливостей пацієнта, захворювання, збудників та антибіотиків. З особливостей пацієнта ключове значення надається віком, масою та площі поверхні тіла, наявності вагітності та / або лактації, імунодефіцитів, нейтропенії, супутніх захворювань, особливостей особистості та поведінковим стереотипам. Серед інших чинників слід приймати до уваги умови виникнення, локалізацію, клінічні прояви, тяжкість, перебіг захворювання та умови його лікування, шлях введення і лікарську форму антибіотика, його безпека, доступність, зміна активності в залежності від pH, можливість межлекарственних взаємодій.
8. Фактори, що обмежують ефективність антибактеріальної терапії
До факторів, що обмежують ефективність антибактеріальної терапії, відносять неадекватне призначення антибіотиків, наявність у мікроорганізмів природного резистентності, формування та розповсюдження серед них стійкості. Один з напрямів стримування формування стійкості-циклічна зміна режимів терапії (ротація). Обгрунтування її застосування виходить з таких передумов. Селекція мікроорганізмів, що володіють детермінантами резистентності, відбувається на тлі застосування антибіотиків.
Однак додатковий генетична інформація (детермінанти резистентності) знижує адаптивність бактерій. Відповідно, на тлі селективного пресингу в мікробних співтовариствах переважають стійкі бактерії, а при його відсутності стійкі штами витісняються. Зміна антибіотиків дає різну спрямованість пресингу. При цьому обов'язковою умовою є призначення в медичних закладах (відділеннях) жорстких режимів терапії з використанням препаратів, що відрізняються за механізмом дії. Тривалість циклів визначається, виходячи з локальних даних моніторингу споживання антибіотиків, етіологічної структури інфекційних захворювань і антибіотикорезистентності. Так, за даними DPRaymond et al. (Crit Care Med, 2001), щоквартальна ротація при лікуванні пневмонії за схемою: ципрофлоксацин + кліндаміцин, піперацилін / тазобактам, карбапенем, цефепім + кліндаміцин призвела до достовірного зниження частоти інфекцій, викликаних резистентними грампозитивними і грамнегативними збудниками, і летальності, пов'язаної з інфекціями. Більшість інших досліджень також свідчать про позитивний ефект впровадження цього підходу як стосовно поліпшення клінічних показників, так і зниження частоти резистентності. Разом з тим, проведені дослідження, як правило, короткострокові, що не дозволяє виключити природну варіабельність у частоті резистентності, а позитивний ефект терапії може бути пов'язана з самим фактом стандартизації терапії.
9. Застосування антибіотиків у медицині
У клініці застосовують близько 40 А., не надають шкідливої дії на організм людини. Для досягнення лікувального дії необхідно підтримку в організмі так званих терапевтичних концентрацій, особливо у вогнищі інфекції. Підвищення концентрації антибіотиків в організмі більш ефективно, але може ускладнитися побічними діями препаратів. При необхідності підсилювальне дію антибіотика можна застосовувати декілька антибіотиків (наприклад, стрептоміцин з пеніциліном), а також ефіціллін (при запаленні легенів) і інші лікарські засоби (гормональні препарати, антикоагулянти та ін.) Сполучення деяких антибіотиків надають токсичну дію, і тому їх комбінації застосовувати не можна. Пеніцилінами користуються при сепсисі, запаленні легенів, гонореї, сифіліс та ін Бензилпеніцилін, екмоновоціллін (новокаїнова сіль пеніциліну з екмолін) ефективні проти стафілококів; Біцилін-1, -3 і -5 (дібензілетілендіаміновая сіль пеніциліну) використовують для профілактики ревматичних атак. Ряд антибіотиків - стрептоміцину сульфат, паскоміцін, дігідрострептоміцінпаскат, пантоміцін, дигидрострептомицинпантотенат, стрептоміцин-салюзід, а також циклосерин, виомицин (флоріміцін), канаміцин і рифаміцин - призначають при лікуванні туберкульозу. Препарати синтоміциновою ряду використовують при лікуванні туляремії і чуми; тетрацикліни - для лікування холери. Для боротьби з носійством патогенних стафілококів застосовують лізоцим з екмолін. Напівсинтетичні пеніциліни з широким спектром дії - ампіцилін і гетаціллін - затримують зростання кишкової, черевнотифозної і дизентерійної паличок.
Тривалий і широке застосування антибіотиків викликало появу великої кількості стійких до них патогенних мікроорганізмів. Практично важливо виникнення стійких мікробів одночасно до кількох антибіотиків - перехресна стійкість до ліків. Для попередження утворення стійких до антибіотиків форм періодично замінюють широко застосовуються антибіотиків і ніколи не застосовують їх місцево на ранові поверхні. Захворювання, викликані стійкими до антибіотиків стафілококами, лікують напівсинтетичними пеніцилінами (метицилін, оксацилін, клоксацилін і діклоксаціллін), а також еритроміцином, олеандоміцин, новобиоцин, лінкоміцином, лейкоціном, канаміцин, Рифамицином; проти стафілококів, стійких до багатьох антибіотиків, застосовують шінкоміцін і йозаміцін. Крім стійких форм, при застосуванні антибіотиків (найчастіше стрептоміцину) можуть з'являтися і так звані залежні форми (мікроорганізми, що розвиваються тільки в присутності антибіотиків). При нераціональному використанні антибіотиків активізуються патогенні гриби, що знаходяться в організмі, що призводить до кандидозу. Для профілактики і лікування кандидозів вживають антибіотики ністатин і леворин.
У деяких випадках при лікуванні антибіотиками розвиваються побічні явища. Пеніцилін при тривалому застосуванні у великих дозах має токсичну дію на центральну нервову систему, стрептоміцин - на слуховий нерв, і т. п. Ці явища ліквідують зменшенням доз. Сенсибілізація (підвищена чутливість) організму може виявлятися незалежно від дози та способу введення антибіотиків і виражатися в загостренні інфекційного процесу (надходження в кров великої кількості токсинів внаслідок масової загибелі збудника), в рецидивах захворювання (в результаті придушення імунобіологічних реакцій організму), суперінфекції, а також алергічних реакціях.
Деякі бактерії від природи резистентні до окремих антибіотиків, але часто ця стійкість купується. Бактерії стають стійкими, коли вмикають "фактор стійкості" у свої гени, щоб нейтралізувати дію антибіотиків. Цей фактор може швидко передаватися іншим бактеріям, переносячи на невеликих шматочках генетичного матеріалу, званих плазмідами. Іноді стійкі гени також можуть упаковуватися в елементи ДНК, що називаються транспозони, що дозволяє їм перестрибувати з однієї ділянки ДНК на інший. Множинна резистентність - коли бактерії стійкі відразу до декількох антибіотиків - також може передаватися від одного виду до іншого. Механізми стійкості можуть включати: зміни, що відбуваються всередині клітини бактерії і що роблять вплив на сприйнятливість до антибіотика; зміни у стінці клітини, які ускладнюють атаку антибіотиків; збільшення швидкості, з якою антибіотик проникає в клітину або виводиться з неї, що зменшує час впливу антибіотика і його ефективну концентрацію всередині клітини; або виробництво ферменту, який робить антибіотик неефективним. Хоча спочатку стійкі бактерії зустрічалися тільки в міських лікарнях, зараз вони виявляються скрізь. Вони можуть поширюватися на сусідні і навіть віддалені країни: мікроорганізми не визнають кордонів. "Наші бактерії належать вже не тільки нам. Можна сказати, що ми їх скидаємо, виділяємо й іншим чином поширюємо в навколишнє середовище, де вони стають частиною загальної маси." Це швидке розповсюдження означає, що все більше людей не реагують на антибіотики, які раніше були ефективними.
Висновок
Зростання застосування будь-якого антибіотика "неминуче" викликає збільшення стійких бактерій. Наприклад, у дітей, які раніше приймали антибіотики, зростає ймовірність виявлення штамів Haemophilus influenzae, стійкої до ампіциліну. Проте резистентність до антибіотика можлива і реально існує в людей, раніше не піддавалися впливу даного антибіотика.
Дослідження Програми ВООЗ за належну технологію медичної допомоги (НТМП) виявило кореляцію між виникненням бактерій із множинною лікарською стійкістю і практикою споживання антибіотиків. У рамках дослідження проводився збір даних про рівні стійкості, обсязі національного споживання і розподіл споживання аміноглікозидів між лікарняними та небольнічнимі структурами в 12 країнах. Завдання другого дослідження полягала в тому, щоб розглянути використання антибіотиків у лікуванні тонзиліту, яке - на думку ВООЗ / НТПМ - щонайменше в 50% випадків не є належним. У першому дослідженні був зроблений висновок про те, що "підвищена частота і поширення резистентних штамів бактерій є результатом неналежного використання антибіотиків, як в амбулаторних, так і в стаціонарних умовах. Отже, терміново потрібно зробити сконцентровані і рішучі дії для розробки національної та глобальної політики належного застосування антибіотиків. "
Можливою причиною драматичного збільшення в Угорщині за 15-річний період з 1975 по 1989 штамів Streptococcus pneumoniae, стійких до пеніциліну, було "безконтрольне, необдумане і часте введення пеніциліну і його похідних." Вчені, які досліджували цей феномен, закликали прийняти політику по антибіотиків, яка включала б у якості одного з найбільш ефективних способів обмеження використання протимікробних засобів для запобігання подальшого розповсюдження стійких штамів.
Дослідники, що розглядають проблеми резистентності серед штамів S.pneumoniae в Іспанії, зробили висновок про необхідність двох істотних заходів для поліпшення ситуації: "ретельне спостереження за резистентністю і строгий контроль за використанням антибіотиків".
На нараді робочої групи ВООЗ в Західно-Тихоокеанському регіоні виявилося, що бактеріальна стійкість є проблемою в Австралії, Брунеї, Китаї, Гонконгу, Японії, Малайзії, Новій Зеландії, Папуа-Нова Гвінея, на Філіппінах, в Південній Кореї, Сінгапурі та В'єтнамі. Нарада закликала до створення в даному регіоні інформаційної мережі для моніторингу ситуації.
Нездатність лікувати інфекції звичайним антибіотиком вибору (або будь-яким іншим ліками) може обернутися катастрофою. Гонорея, дизентерія, пневмонія, менінгіт і тяжкі госпітальні інфекції - у всіх може бути смертельний результат.
Гонорея зараз розглядається як одна з головних проблем охорони здоров'я в усьому світі. У країнах, що розвиваються гонорея, спричинена стійкими штамами Neisseria gonorrhoeae, стала гіперендемічной. У промислово розвинених країнах теж спостерігається збільшення стійких штамів.
Поширена думка, що єдиним способом у боротьбі зі зростаючою резистентністю до антибіотиків є створення нових, більш ефективних ліків. Гонка за "диво-ліками", здатним перемогти "супермикроб" веде від реальності. Реальне вирішення полягає в тому, щоб усунути неналежне використання. Як уклали автори одного дослідження, "замість того, щоб намагатися перемогти або передбачити резистентність призначенням ще одних ліків, завданням повинна полягати у запобіганні резистентності шляхом обмеження призначень антибіотиків".
Безумовно, наявність більшої кількості нових ліків не змінить практику їх застосування. Фактично, як зазначив один коментатор, "Нові засоби повинні резервуватися для специфічних показань - наприклад, інфекцій, що викликаються організмами, які стійкі до стандартних ліків, або для інфекцій, де перевагу нового препарату над більш ранніми було доведено в порівняльному клінічному випробуванні".
Комітет експертів ВООЗ запропонував створити в додаток до Переліку основних лікарських засобів (в який входить 16 антибіотиків) "резервний список" антибіотиків, в який могли б увійти деякі з цефалоспоринів третього покоління, хінолони і ванкоміцин. Ці антибіотики, хоча й ефективні дії проти широкого кола інфекцій, непридатні для необмеженого використання або тому, що необхідно знизити ризик створення резистентності до них, або через високу вартість.
Питання вартості, безумовно, повинен враховуватися. В жодній області медицини цінові відмінності не є настільки вираженими, як серед антибіотиків. Наприклад, амоксицилін, коамоксіклав, котрімоксазол, еритроміцин, цефаклор і тетрациклін є стандартними антибіотиками вибору для амбулаторного лікування негоспітельних інфекцій верхніх дихальних шляхів. Жоден з цих антибіотиків явно не перевершує інших для початкової стадії лікування, а проте, коамоксіклав і цефаклор стоять принаймні в три рази більше, ніж інші (в США) і безумовно повинні резервуватися для особливих ситуацій або резистентних організмів. Дослідження в Канаді виявило, що, як правило, більшість нових ліків в 2-4 рази дорожче, ніж антибіотики, які є на ринку вже кілька років.
Якщо не встановити контроль, у майбутньому нам загрожує кілька небезпек. У вересні 1984р. Національний інститут охорони здоров'я США і ВООЗ організували велику конференцію, щоб розглянути на цю проблему глибше, ніж будь-коли раніше. Ця конференція являла загрозу для фармацевтичної промисловості. Вона була "... ефективно зірвана фармацевтичною промисловістю, і в результаті вийшло щось трохи більше, ніж" жалюгідний заклик до подальших досліджень "... Ми всі повинні уважніше стежити за фармацевтичними фірмами. Якщо фірма збуває застарілі протимікробні засоби в країнах, що розвиваються або веде політику, що сприяє розвитку резистентності до новітніх ліків, медики і регламентують органи в інших країнах повинні просто запитати: Чому? Збут протимікробних ліків - це не просто питання грошей, це також і питання етики ... Ми повинні сказати нашим друзям у фармацевтичних фірмах, що деякі їх продукти нам дійсно необхідні, але ми, безумовно, не завжди згодні з їх політикою. Можна очікувати, що більш розумні фірми зрозуміють натяк про те, як себе вести, якщо ж якась фірма цього не зробить, то її продукти треба буде вилучити з ринку. Питання про глобальне збільшення резистентності дуже серйозне, щоб ускладнювати його занепокоєнням про свободу і прибутку "
Література
1. Гаузе Г. Ф., Лекції з антибіотиків, 3 вид., М., 1958;
2. Красильников Н. А., Антагонізм мікробів і антибіотичні речовини, М., 1958;
3. Шемякін М. М. [та ін], Хімія антибіотиків, 3 вид., Т. 1-2, М., 1961;
4. Сазикін Ю. О., Біохімічні основи дії антибіотиків на мікробну клітину, М., 1965;
5. Єрмольєва З. В., Антибіотики. Інтерферон. Бактеріальні полісахариди, М., 1965;
6. Планельес Х. Х., Харитонова О. М., Побічні явища при антибіотикотерапії, бактеріальних інфекцій, [2 вид.], М., 1965;
5. Основні групи антибіотиків
Пеніциліни включає наступні ліки: амоксицилін, ампіцилін, ампіцилін з сульбактамом, бензилпеніцилін, клоксацилін, коамоксіклав (амоксицилін з клавулановою кислотою), флуклоксациллин, метицилін, оксацилін, феноксіметілпеніціллін.
Цефалоспорини: цефаклор, цефадроксил, цефіксим, цефоперазон, цефотаксим, цефокситин, цефпіром, цефсулодін, цефтазидим, цефтизоксим, цефтріаксон, цефуроксим, цефалексин, цефалотин, цефамандол, цефазолін, цефрадін.
Пеніциліни і цефалоспорини - разом з антибіотиками монобактами і карбапенеми - разом відомі як антибіотики бета-лактами. Інші антибіотики бета-лактами включають: азтреонам, іміпенем (який зазвичай застосовують в комбінації з циластатином).
Аміноглікозиди: амікацин, гентаміцин, канаміцин, неоміцин, нетилміцин, стрептоміцин, тобраміцин.
Макроліди: азитроміцин, кларитроміцин, еритроміцин, йозаміцін, рокситроміцин.
Лінкозаміди: кліндаміцин, лінкоміцин.
Тетрацикліни: доксициклін, міноціклін, окситетрациклін, тетрациклін.
Хінолони: Налідіксова кислота, ципрофлоксацин, еноксацин, флероксацін, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, темафлоксацін (вилучено в 1992р.).
Інші: хлорамфенікол, котрімоксазол (триметоприм і сульфаметоксазол), мупіроцин, тейкопланін, ванкоміцин.
6. Як діють антибіотики
Антибіотики зазвичай описують або як бактерицидні (вони вбивають бактерії), або як бактеріостатичні (вони сповільнюють ріст бактерій і дозволяють імунній системі знищити бактерії). Наприклад, антибіотики групи бета-лактамів є бактерицидними, оскільки вони пригнічують синтез клітинних оболонок бактерій. Без клітинних оболонок бактерії гинуть. Інші антибіотики втручаються в хімічні процеси, що відбуваються всередині клітини, що в свою чергу веде до смерті бактерій.
Новітній тип антибіотиків - хінолони - діють на фермент усередині бактерій, який забезпечує, щоб довгі нитки ДНК могли вміститися усередині маленької бактеріальної клітини. У результаті ДНК бактерій розмотуються, бактерії втрачають здатність ділитися або виробляти ферменти, необхідні для нормальної життєдіяльності, і згодом помирають.
7. Принципи розумного застосування антибіотиків в історичному, екологічному, географічному, побутовому та академічному аспектах
Зміст поняття "розумне застосування антибіотиків" включає в себе кілька аспектів (граней) і змінюється з часом. Наприклад, в історичному плані застосування пеніциліну в 40-і роки було розумним для лікування всіх хворих пневмоніями, оскільки пневмококи-ключові збудники цього захворювання-зберігали високу чутливість до даного антибіотика. В даний час воно буде таким лише у випадках захворювань, викликаних чутливими до пеніциліну штамами пневмококів, як у зв'язку зі зниженням етіологічної значимості пневмококів, так і внаслідок зростання стійкості цього мікроорганізму до пеніциліну.
"Географічний" аспект розумного застосування антибіотиків обумовлений суттєвими регіональними відмінностями в резистентності ключових збудників багатьох інфекцій до антибіотиків. Вказані відмінності диктують необхідність розробки національних, регіональних і локальних протоколів по розумного застосування антибіотиків при інфекціях різних локалізацій.
"Екологічний" аспект включає в себе безліч граней. На прикладі пеніціллінопрофілактікі ревматизму продемонстрована можливість ерадикації (винищення) ревматогенного штамів S. pyogenes в окремих популяціях. З іншого боку, антибіотики пригнічують ріст і розмноження не тільки збудників захворювань, але і всіх чутливих до них мікроорганізмів.
Небажані і негативні наслідки цього включають в себе:
1) зміна етіологічної структури захворювань;
2) поява та поширення резистентних до антибіотиків штамів мікроорганізмів;
3) поява серед збудників захворювань раніше "нейтральних" (як правило, множественноустойчівих) і, можливо, нових мікроорганізмів, наприклад Acinetobacter spp. у 80-х роках і S. maltophilia в 90-х.
Використання антибіотиків в сільському і водному господарстві призводить до розвитку резистентності у бактерій в екосистемах, що піддаються подібній дії. Така резистентність може передаватися різних видів мікроорганізмів, включаючи, бактерії, що викликають інфекційні захворювання у людини.
Побутове сприйняття розумного застосування антибіотиків не збігається з науковим змістом цього поняття, яке включає в себе:
1) вилікування пацієнта (як клінічне, так і мікробіологічне);
2) недопущення формування або всемірне обмеження виникнення резистентності у процесі лікування;
3) попередження поширення резистентних штамів в лікувальних установах і за їх межами.
Основні принципи розумного застосування антибіотиків мають на увазі:
1) призначення антибіотиків при інфекціях бактеріальної етіології;
2) своєчасний початок антибактеріальної терапії;
3) вибір антибіотиків, активних у відношенні передбачуваних або встановлених збудників захворювання;
4) призначення препаратів з доведеною клінічною ефективністю при інфекціях даної локалізації;
6) облік локальних і регіональних даних про резистентність збудників;
7) адекватне дозування;
8) оптимальну тривалість курсу антибактеріальної терапії;
9) оптимальне співвідношення вартість / ефективність;
10) використання ресурсозберігаючих технологій;
11) попередню оцінку стартовою антибактеріальної терапії через 48-72ч від початку лікування.
Втілення цих принципів вимагає обов'язкового врахування особливостей пацієнта, захворювання, збудників та антибіотиків. З особливостей пацієнта ключове значення надається віком, масою та площі поверхні тіла, наявності вагітності та / або лактації, імунодефіцитів, нейтропенії, супутніх захворювань, особливостей особистості та поведінковим стереотипам. Серед інших чинників слід приймати до уваги умови виникнення, локалізацію, клінічні прояви, тяжкість, перебіг захворювання та умови його лікування, шлях введення і лікарську форму антибіотика, його безпека, доступність, зміна активності в залежності від pH, можливість межлекарственних взаємодій.
8. Фактори, що обмежують ефективність антибактеріальної терапії
До факторів, що обмежують ефективність антибактеріальної терапії, відносять неадекватне призначення антибіотиків, наявність у мікроорганізмів природного резистентності, формування та розповсюдження серед них стійкості. Один з напрямів стримування формування стійкості-циклічна зміна режимів терапії (ротація). Обгрунтування її застосування виходить з таких передумов. Селекція мікроорганізмів, що володіють детермінантами резистентності, відбувається на тлі застосування антибіотиків.
Однак додатковий генетична інформація (детермінанти резистентності) знижує адаптивність бактерій. Відповідно, на тлі селективного пресингу в мікробних співтовариствах переважають стійкі бактерії, а при його відсутності стійкі штами витісняються. Зміна антибіотиків дає різну спрямованість пресингу. При цьому обов'язковою умовою є призначення в медичних закладах (відділеннях) жорстких режимів терапії з використанням препаратів, що відрізняються за механізмом дії. Тривалість циклів визначається, виходячи з локальних даних моніторингу споживання антибіотиків, етіологічної структури інфекційних захворювань і антибіотикорезистентності. Так, за даними DPRaymond et al. (Crit Care Med, 2001), щоквартальна ротація при лікуванні пневмонії за схемою: ципрофлоксацин + кліндаміцин, піперацилін / тазобактам, карбапенем, цефепім + кліндаміцин призвела до достовірного зниження частоти інфекцій, викликаних резистентними грампозитивними і грамнегативними збудниками, і летальності, пов'язаної з інфекціями. Більшість інших досліджень також свідчать про позитивний ефект впровадження цього підходу як стосовно поліпшення клінічних показників, так і зниження частоти резистентності. Разом з тим, проведені дослідження, як правило, короткострокові, що не дозволяє виключити природну варіабельність у частоті резистентності, а позитивний ефект терапії може бути пов'язана з самим фактом стандартизації терапії.
9. Застосування антибіотиків у медицині
У клініці застосовують близько 40 А., не надають шкідливої дії на організм людини. Для досягнення лікувального дії необхідно підтримку в організмі так званих терапевтичних концентрацій, особливо у вогнищі інфекції. Підвищення концентрації антибіотиків в організмі більш ефективно, але може ускладнитися побічними діями препаратів. При необхідності підсилювальне дію антибіотика можна застосовувати декілька антибіотиків (наприклад, стрептоміцин з пеніциліном), а також ефіціллін (при запаленні легенів) і інші лікарські засоби (гормональні препарати, антикоагулянти та ін.) Сполучення деяких антибіотиків надають токсичну дію, і тому їх комбінації застосовувати не можна. Пеніцилінами користуються при сепсисі, запаленні легенів, гонореї, сифіліс та ін Бензилпеніцилін, екмоновоціллін (новокаїнова сіль пеніциліну з екмолін) ефективні проти стафілококів; Біцилін-1, -3 і -5 (дібензілетілендіаміновая сіль пеніциліну) використовують для профілактики ревматичних атак. Ряд антибіотиків - стрептоміцину сульфат, паскоміцін, дігідрострептоміцінпаскат, пантоміцін, дигидрострептомицинпантотенат, стрептоміцин-салюзід, а також циклосерин, виомицин (флоріміцін), канаміцин і рифаміцин - призначають при лікуванні туберкульозу. Препарати синтоміциновою ряду використовують при лікуванні туляремії і чуми; тетрацикліни - для лікування холери. Для боротьби з носійством патогенних стафілококів застосовують лізоцим з екмолін. Напівсинтетичні пеніциліни з широким спектром дії - ампіцилін і гетаціллін - затримують зростання кишкової, черевнотифозної і дизентерійної паличок.
Тривалий і широке застосування антибіотиків викликало появу великої кількості стійких до них патогенних мікроорганізмів. Практично важливо виникнення стійких мікробів одночасно до кількох антибіотиків - перехресна стійкість до ліків. Для попередження утворення стійких до антибіотиків форм періодично замінюють широко застосовуються антибіотиків і ніколи не застосовують їх місцево на ранові поверхні. Захворювання, викликані стійкими до антибіотиків стафілококами, лікують напівсинтетичними пеніцилінами (метицилін, оксацилін, клоксацилін і діклоксаціллін), а також еритроміцином, олеандоміцин, новобиоцин, лінкоміцином, лейкоціном, канаміцин, Рифамицином; проти стафілококів, стійких до багатьох антибіотиків, застосовують шінкоміцін і йозаміцін. Крім стійких форм, при застосуванні антибіотиків (найчастіше стрептоміцину) можуть з'являтися і так звані залежні форми (мікроорганізми, що розвиваються тільки в присутності антибіотиків). При нераціональному використанні антибіотиків активізуються патогенні гриби, що знаходяться в організмі, що призводить до кандидозу. Для профілактики і лікування кандидозів вживають антибіотики ністатин і леворин.
У деяких випадках при лікуванні антибіотиками розвиваються побічні явища. Пеніцилін при тривалому застосуванні у великих дозах має токсичну дію на центральну нервову систему, стрептоміцин - на слуховий нерв, і т. п. Ці явища ліквідують зменшенням доз. Сенсибілізація (підвищена чутливість) організму може виявлятися незалежно від дози та способу введення антибіотиків і виражатися в загостренні інфекційного процесу (надходження в кров великої кількості токсинів внаслідок масової загибелі збудника), в рецидивах захворювання (в результаті придушення імунобіологічних реакцій організму), суперінфекції, а також алергічних реакціях.
10. Стійкість до антибіотиків
Спеціальна міжнародна група, що вивчає стійкість до антибіотиків, вважає, що хоча антибіотики врятували і поліпшили більше життів, ніж будь-який інший клас медикаментів, їх застосування "запустило в рух найбільше втручання в генетику популяції, яке коли-небудь бачила наша планета. Результати цього втручання видно поширення генів, стійких до антибіотиків, у всіх популяціях бактерій у світі. " Ця зміна, хоча і не видиме неозброєним оком, відзначившись на здоров'ї людей таке ж глибоке вплив, як і самі антибіотики. Один дослідник зазначає, що "резистентність до протимікробних засобів стала глобальною проблемою, значною мірою впливає на охорону здоров'я в розвинених країнах і країнах".Деякі бактерії від природи резистентні до окремих антибіотиків, але часто ця стійкість купується. Бактерії стають стійкими, коли вмикають "фактор стійкості" у свої гени, щоб нейтралізувати дію антибіотиків. Цей фактор може швидко передаватися іншим бактеріям, переносячи на невеликих шматочках генетичного матеріалу, званих плазмідами. Іноді стійкі гени також можуть упаковуватися в елементи ДНК, що називаються транспозони, що дозволяє їм перестрибувати з однієї ділянки ДНК на інший. Множинна резистентність - коли бактерії стійкі відразу до декількох антибіотиків - також може передаватися від одного виду до іншого. Механізми стійкості можуть включати: зміни, що відбуваються всередині клітини бактерії і що роблять вплив на сприйнятливість до антибіотика; зміни у стінці клітини, які ускладнюють атаку антибіотиків; збільшення швидкості, з якою антибіотик проникає в клітину або виводиться з неї, що зменшує час впливу антибіотика і його ефективну концентрацію всередині клітини; або виробництво ферменту, який робить антибіотик неефективним. Хоча спочатку стійкі бактерії зустрічалися тільки в міських лікарнях, зараз вони виявляються скрізь. Вони можуть поширюватися на сусідні і навіть віддалені країни: мікроорганізми не визнають кордонів. "Наші бактерії належать вже не тільки нам. Можна сказати, що ми їх скидаємо, виділяємо й іншим чином поширюємо в навколишнє середовище, де вони стають частиною загальної маси." Це швидке розповсюдження означає, що все більше людей не реагують на антибіотики, які раніше були ефективними.
Висновок
Зростання застосування будь-якого антибіотика "неминуче" викликає збільшення стійких бактерій. Наприклад, у дітей, які раніше приймали антибіотики, зростає ймовірність виявлення штамів Haemophilus influenzae, стійкої до ампіциліну. Проте резистентність до антибіотика можлива і реально існує в людей, раніше не піддавалися впливу даного антибіотика.
Дослідження Програми ВООЗ за належну технологію медичної допомоги (НТМП) виявило кореляцію між виникненням бактерій із множинною лікарською стійкістю і практикою споживання антибіотиків. У рамках дослідження проводився збір даних про рівні стійкості, обсязі національного споживання і розподіл споживання аміноглікозидів між лікарняними та небольнічнимі структурами в 12 країнах. Завдання другого дослідження полягала в тому, щоб розглянути використання антибіотиків у лікуванні тонзиліту, яке - на думку ВООЗ / НТПМ - щонайменше в 50% випадків не є належним. У першому дослідженні був зроблений висновок про те, що "підвищена частота і поширення резистентних штамів бактерій є результатом неналежного використання антибіотиків, як в амбулаторних, так і в стаціонарних умовах. Отже, терміново потрібно зробити сконцентровані і рішучі дії для розробки національної та глобальної політики належного застосування антибіотиків. "
Можливою причиною драматичного збільшення в Угорщині за 15-річний період з 1975 по 1989 штамів Streptococcus pneumoniae, стійких до пеніциліну, було "безконтрольне, необдумане і часте введення пеніциліну і його похідних." Вчені, які досліджували цей феномен, закликали прийняти політику по антибіотиків, яка включала б у якості одного з найбільш ефективних способів обмеження використання протимікробних засобів для запобігання подальшого розповсюдження стійких штамів.
Дослідники, що розглядають проблеми резистентності серед штамів S.pneumoniae в Іспанії, зробили висновок про необхідність двох істотних заходів для поліпшення ситуації: "ретельне спостереження за резистентністю і строгий контроль за використанням антибіотиків".
На нараді робочої групи ВООЗ в Західно-Тихоокеанському регіоні виявилося, що бактеріальна стійкість є проблемою в Австралії, Брунеї, Китаї, Гонконгу, Японії, Малайзії, Новій Зеландії, Папуа-Нова Гвінея, на Філіппінах, в Південній Кореї, Сінгапурі та В'єтнамі. Нарада закликала до створення в даному регіоні інформаційної мережі для моніторингу ситуації.
Нездатність лікувати інфекції звичайним антибіотиком вибору (або будь-яким іншим ліками) може обернутися катастрофою. Гонорея, дизентерія, пневмонія, менінгіт і тяжкі госпітальні інфекції - у всіх може бути смертельний результат.
Гонорея зараз розглядається як одна з головних проблем охорони здоров'я в усьому світі. У країнах, що розвиваються гонорея, спричинена стійкими штамами Neisseria gonorrhoeae, стала гіперендемічной. У промислово розвинених країнах теж спостерігається збільшення стійких штамів.
Поширена думка, що єдиним способом у боротьбі зі зростаючою резистентністю до антибіотиків є створення нових, більш ефективних ліків. Гонка за "диво-ліками", здатним перемогти "супермикроб" веде від реальності. Реальне вирішення полягає в тому, щоб усунути неналежне використання. Як уклали автори одного дослідження, "замість того, щоб намагатися перемогти або передбачити резистентність призначенням ще одних ліків, завданням повинна полягати у запобіганні резистентності шляхом обмеження призначень антибіотиків".
Безумовно, наявність більшої кількості нових ліків не змінить практику їх застосування. Фактично, як зазначив один коментатор, "Нові засоби повинні резервуватися для специфічних показань - наприклад, інфекцій, що викликаються організмами, які стійкі до стандартних ліків, або для інфекцій, де перевагу нового препарату над більш ранніми було доведено в порівняльному клінічному випробуванні".
Комітет експертів ВООЗ запропонував створити в додаток до Переліку основних лікарських засобів (в який входить 16 антибіотиків) "резервний список" антибіотиків, в який могли б увійти деякі з цефалоспоринів третього покоління, хінолони і ванкоміцин. Ці антибіотики, хоча й ефективні дії проти широкого кола інфекцій, непридатні для необмеженого використання або тому, що необхідно знизити ризик створення резистентності до них, або через високу вартість.
Питання вартості, безумовно, повинен враховуватися. В жодній області медицини цінові відмінності не є настільки вираженими, як серед антибіотиків. Наприклад, амоксицилін, коамоксіклав, котрімоксазол, еритроміцин, цефаклор і тетрациклін є стандартними антибіотиками вибору для амбулаторного лікування негоспітельних інфекцій верхніх дихальних шляхів. Жоден з цих антибіотиків явно не перевершує інших для початкової стадії лікування, а проте, коамоксіклав і цефаклор стоять принаймні в три рази більше, ніж інші (в США) і безумовно повинні резервуватися для особливих ситуацій або резистентних організмів. Дослідження в Канаді виявило, що, як правило, більшість нових ліків в 2-4 рази дорожче, ніж антибіотики, які є на ринку вже кілька років.
Якщо не встановити контроль, у майбутньому нам загрожує кілька небезпек. У вересні 1984р. Національний інститут охорони здоров'я США і ВООЗ організували велику конференцію, щоб розглянути на цю проблему глибше, ніж будь-коли раніше. Ця конференція являла загрозу для фармацевтичної промисловості. Вона була "... ефективно зірвана фармацевтичною промисловістю, і в результаті вийшло щось трохи більше, ніж" жалюгідний заклик до подальших досліджень "... Ми всі повинні уважніше стежити за фармацевтичними фірмами. Якщо фірма збуває застарілі протимікробні засоби в країнах, що розвиваються або веде політику, що сприяє розвитку резистентності до новітніх ліків, медики і регламентують органи в інших країнах повинні просто запитати: Чому? Збут протимікробних ліків - це не просто питання грошей, це також і питання етики ... Ми повинні сказати нашим друзям у фармацевтичних фірмах, що деякі їх продукти нам дійсно необхідні, але ми, безумовно, не завжди згодні з їх політикою. Можна очікувати, що більш розумні фірми зрозуміють натяк про те, як себе вести, якщо ж якась фірма цього не зробить, то її продукти треба буде вилучити з ринку. Питання про глобальне збільшення резистентності дуже серйозне, щоб ускладнювати його занепокоєнням про свободу і прибутку "
Література
1. Гаузе Г. Ф., Лекції з антибіотиків, 3 вид., М., 1958;
2. Красильников Н. А., Антагонізм мікробів і антибіотичні речовини, М., 1958;
3. Шемякін М. М. [та ін], Хімія антибіотиків, 3 вид., Т. 1-2, М., 1961;
4. Сазикін Ю. О., Біохімічні основи дії антибіотиків на мікробну клітину, М., 1965;
5. Єрмольєва З. В., Антибіотики. Інтерферон. Бактеріальні полісахариди, М., 1965;
6. Планельес Х. Х., Харитонова О. М., Побічні явища при антибіотикотерапії, бактеріальних інфекцій, [2 вид.], М., 1965;