Людина живе в постійному контакті з зовнішнім середовищем, отримуючи інформацію про навколишній світ з допомогою спеціалізованих сенсорних систем, що сприймають механічні, термічні, акустичні, електромагнітні (світлові) та хімічні сигнали. Завдяки роботі цих систем ми можемо, наприклад, милуватися світлом зірок, насолоджуватися співом птахів, ароматом квітів і т.д. Проте всім напевно доводилося відчувати й інше, зовсім неприємне, відчуття - біль, що виникає в результаті будь-якого шкідливого для організму впливу. Відповідальна за це так звана ноцицептивная система (від лат. Noсeo - шкодити). І хоча біль дає мало відомостей про навколишній світ, тим не менше вона настільки ж необхідна людині для нормального життя, як дотик або нюх, так як застерігає про зовнішніх або внутрішніх небезпеки, що загрожують нашому тілу. Незважаючи на те, що біль в чому можна порівняти з іншими почуттями, вона все ж таки володіє характерними особливостями. Щоб допомогти страждаючому від болю людині, треба добре розуміти її специфічні риси.
На відміну від виборчих сенсорних систем для ноціцепціі не існує спеціалізованого больового стимулу (біль виникає при ударі, опіку, укусі бджоли, і т. д.). Немає і особливого, анатомічно виділеного органу, подібного, наприклад, органу слуху або зору. Нарешті, болюче відчуття може бути викликано на будь-якій ділянці тіла, відповідно в організмі немає яких-небудь специфічних больових нервів, подібних зоровому або нюхової. Це - своєрідна аварійна сигналізація живого організму, яка включається до критичної ситуації. І організм (ще до того як ми усвідомлюємо те, що трапилося і приймемо рішення) негайно реагує - спрацьовує захисний рефлекс, що виражається в багатокомпонентної оборонної реакції. Досить згадати, як людина відсмикує обпечену руку або змінює позу при болю в хребті (моторний компонент), що нерідко супроводжується криком чи агресією (поведінковий компонент). При цьому зазвичай змінюються кров'яний тиск і ритм дихання, частішає пульс, розширюються зіниці (реакції вегетативної нервової системи) і т.д.
| Шлях больового сигналу в живому організмі. |
Таким чином, живий організм може розпізнати зовнішні впливи (стимули), здатні заподіяти їй шкоду. Поріг виявлення таких впливів дуже близький до тієї силі стимулу, при якій дійсно відбувається пошкодження тканини, на що вперше звернув увагу знаменитий англійський фізіолог Ч. С. Шеррингтон [1]. Здавалося б, будь-які шкодять стимули повинні викликати захисний рефлекс, але, на жаль, наш організм ще недостатньо досконалий. Існують шкідливі впливи, які не виявляються нервовою системою (наприклад, радіація), а деякі нешкідливі стимули (електричний струм або ультразвук помірної інтенсивності), навпаки, викликають біль. З огляду на це, в фізіології прийнято називати ноцицептивних тільки ті стимули, які викликають захисний рефлекс. Захисний рефлекс, ноцицептивная система і шкодять стимули - ключові поняття теорії болю.
Ноцицептивная система виявилася істотно складніше для вивчення, ніж виборчі сенсорні системи. Відсутність специфічного больового стимулу, спеціальних больових нервів і спеціалізованого органу больової чутливості пояснює значне відставання в дослідженні механізмів роботи цієї системи в порівнянні з іншими. Розкриття основних принципів та структурних елементів ноцицептивної системи - підсумок більш ніж столітніх досліджень. Виявилося, що в сприйнятті та обробці інформації про шкодять впливах беруть участь різні відділи нервової системи - від первинних сенсорних нейронів до певних структур головного мозку. Ми розглянемо тільки початкову, периферичну ланку ноцицептивної системи, але спочатку ще кілька слів про терміни та основні поняття.
Ноціцептівние сигнали виникають у закінченнях первинних сенсорних нейронів і надходять у спинний мозок спочатку по периферичної, а потім центральної гілок їх аксонів. Теоретично біполярна структура первинного сенсорного нейрона допускає перетворення імпульсних послідовностей на цьому шляху. З огляду на це, фізіологи ввели поняття "сенсорна одиниця" (специфічний рецептор у виборчій сенсорної системи і ноцицепторах - у ноцицептивної), яке об'єднує периферичну гілку аксона первинного сенсорного нейрона (аферентні волокно), її тканинне закінчення (терміналь) і можливі претермінальній клітини-сателіти, функціонально пов'язані з терміналом. Сенсорну одиницю можна подати як певний функціональний модуль, для якого вхідний сигнал - зовнішній стимул, а вихідний - послідовність нервових імпульсів у периферичній гілки аксона первинного сенсорного нейрона.
Периферична ноціологія почала розвиватися в XIX ст., Коли рівень техніки був ще недостатній для вирішення її завдань. У 1838р. німецький фізіолог І. П. Мюллер припустив, що кожному відчуттю, включаючи біль, відповідають певні специфічні нервові волокна (в сучасних термінах - первинні сенсорні нейрони і ноцицепторах). Наприкінці XIX ст. гістолог М. Блікс виявив спеціалізовані точки шкіри для певних видів стимулів, фізіолог М. Фрей встановив різну чутливість малих ділянок шкіри до точкових механічним стимулам [2, 3]. Ці роботи призвели до уявлення про сенсорної гетерогенності шкіри і послужили основою для формулювання теорії специфічності болю. Відповідно до цієї теорії, існують спеціалізовані шкірні нервові волокна, чутливі закінчення (ноцицепторах) яких порушуються тільки шкодять стимулами.
У XIX ст. з'явилася й інша, альтернативна, теорія болю - теорія інтенсивності, згідно з якою захисний рефлекс і біль виникають при надмірному роздратуванні будь-якого нерва. Сформулював її в 1895р. німецький лікар А. Гольдшайдер, зауважив, що при деяких захворюваннях відбувається просторове і временнOе підсумовування ноцицептивних стимулів [4]. Теорія інтенсивності передбачає, що всі сенсорні одиниці виконують подвійну роль як специфічних рецепторів (наприклад, теплових), так і ноцицепторах.
У ХХ ст. обидві конкуруючі теорії були експериментально перевірені за допомогою розвинутих на той час гістологічних методів і нових електронних приладів. Англійські гістологи школи Г. Уедделла не виявили зв'язку між структурою і функцією нервових закінчень шкіри людини [5]. Виявилося, що все розмаїття шкірних відчуттів передається нервовими закінченнями всього двох типів - інкапсулювався і вільними. Дисонанс між гамою шкірних відчуттів і мізерним набором структурних типів сенсорних терминалей особливо помітний у волосистій шкірі, де інкапсульованих терминалей майже немає. Гістологи помітили й інший важливий факт: більшість мікроскопічних ділянок шкіри забезпечено вільними нервовими закінченнями різних аксонів. Це означає, що навіть строго локалізований стимул одночасно збуджує різні сенсорні одиниці.
Результати гістологічних досліджень послужили підставою як для критики теорії специфічності, так і для розвитку теорії інтенсивності, що призвело до створення теорії патерну (нейроімпульсного візерунка) Дж.Нейфа [6]. Відповідно до цієї теорії, ноцицептивному (як і будь-якому іншому) стимулу відповідають певні імпульсні послідовності (патерни) в групах нервових волокон. Як і теорія інтенсивності, теорія патерну не передбачає існування спеціалізованих ноцицепторов для розпізнавання пошкоджуючих стимулів. Вважається, що одне і те ж волокно виступає в різних іпостасях, роблячи внесок у сумарний імпульсний візерунок, що приводить до того чи іншого відчуттю.
На жаль, структурну однорідність нервових закінчень гістологи без будь-яких підстав поширили і на їх функціональну однотипність, тому критика теорії специфічності виявилася некоректною. У дійсності ж зовні однакові нервові закінчення можуть різко відрізнятися по реакції на різні дії. Однак з'ясувалося це, лише коли вдалося зареєструвати сигнали в нервових волокнах.
| Типова запис розрядів шкірного ноцицепторах (а) кішки при лінійно-наростаючому нагріванні (б), отримана в наших дослідах [15]. Крива (в) показує середню частоту розрядів і відображає характерні особливості ноцицептивних сигналів індивідуальних С-ноцицепторов, які представляють собою обмежену послідовність з декількох десятків нервових імпульсів, наступних з частотою, що не перевищує 20 Гц. |
Винахід осцилографа зробило революцію в нейрофізіології. У 1921р. з його допомогою американські дослідники, фізіолог Г. Гассер і фізик Г. Ньюкомер, вперше "побачили" нервові імпульси [7]. Виявилося, що нерв складається з волокон, значно (більш ніж у 100 разів) відрізняються за швидкістю проведення нервових імпульсів. Найбільшу швидкість проведення мали товсті мієлінові Аb-нервові волокна діаметром до 20 мкм, а найменшу - тонкі мієлінові Аd-волокна і безміеліновие (безмякотние) С-волокна діаметром близько 1 мкм. Застосування осцилографа дозволило зареєструвати сумарні сигнали окремих груп нервових волокон і виявити роль цих груп у передачі болю повідомлень.
У 1926р. англієць Е. Едріан і швед Ю. Цоттерман вперше отримали запису сигналів в одиночних товстих мієлінових афферентах скелетної м'яза кішки [8]. Був встановлений принциповий факт: "надмірне роздратування" Аb-афферентов шкіри, що викликає розряд імпульсів з максимальною для цих волокон частотою, не стимулює виникнення захисного рефлексу. Так на прикладі товстих мієлінових волокон була доведена неспроможність теорії інтенсивності. Що стосується тонких С-волокон, то, як виявилося, вони відіграють особливу роль у передачі болю сигналів. Едріан і Цоттерман з'ясували, що імпульси в групі С-афферентов шкіри збуджуються при травмуючих механічних, хімічних і температурних впливах [9, 10]. Д. Кларк, Дж.Хьюз і Г. Гассер встановили, що при силі електричного стимулу, достатньої для порушення С-афферентов, виникав захисний рефлекс, причому він розвивався і при блокаді товстих мієлінових Аb-афферентов [11].
Таким чином, у першій половині ХХ ст. фізіологи з'ясували, що ноцицептивних сигнали передаються по найбільш тонким аферентні волокнах групи С. Дещо пізніше виявилося, що цей висновок справедливий і для самих тонких з мієлінових волокон (групи Аd). Чи означало це, що тонкі афференти (волокна груп С і Аd) ті ж спеціалізовані провідники ноцицептивних сигналів, існування яких передбачає теорія специфічності? У 1957р. У. Дуглас і Дж.Рітчі розробили метод зустрічних імпульсів, за допомогою якого виявили виражене порушення групи С-афферентов не тільки ноцицептивних, але і слабкими механічними стимулами [12]. У зв'язку з цим уявлення про те, що тонкі афференти передають інформацію тільки про ноцицептивних стимулах, виявилося помилковим. У результаті протиборство двох класичних теорій збереглося, однак область їх протистояння звузилася і стала ставитися тепер тільки до тонких афферентам.
Наступний крок у суперечці двох теорій міг бути зроблений тільки на основі дослідів з реєстрацією сигналів індивідуальних С-афферентов. Складність подібних дослідів пов'язана з виключно малим діаметром цих нервових волокон (близько 1 мкм) і їх слабкими електричними сигналами. Методичні проблеми були вирішені в 30-50-х роках завдяки розвитку мікрохірургії нервів, а також вдосконалення техніки реєстрації електричних сигналів від мікропучков нервових волокон. Значний внесок у вирішення цих проблем внесли європейські (Едріан і Цоттерман), японські (Дж.Като та І. Тасаков) і індійські (школа А. Пайнтала) нейрофізіологи. У 1955р. британський фізіолог А. Ігго отримав стійкі запису сигналів індивідуальних С-афферентов, застосувавши для ізоляції мікропучков нервів рідкий діелектрик (вазелінове масло) замість повітря [13].
| Усереднені гістограми відповідей шкірних С-ноцицепторов, викликаних неноціцептівнимі стимулами: зупинкою кровотоку в підшкірній артерії (ішемія), відновленням кровотоку (реперфузія), а також внутрішньо артеріальне введення калію (в малій концентрації) і мехоліна. |
У 1969р. американські фізіологи П. Бессу і Е. Перл зареєстрували сигнали таких індивідуальних шкірних С-афферентов кішки, чутливі закінчення яких порушувалися різними, але виключно ноцицептивних (механічними, термічними та хімічними) стимулами [14]. Полімодальність цих сенсорів і їхня виборча чутливість до ноцицептивних стимулам ідеально відповідали передбачуваним властивостями ноцицепторах. Відкриття ноцицепторов підвело підсумок тривалого етапу у розвитку ноціологіі, і теорія специфічності отримала переконливу перемогу.
З'ясування характеристик ноцицептивних сигналів має виключно важливе значення для медицини, оскільки саме ці сигнали повинні придушуватися при знеболюванні. Здавалося б, нейрограмми допомагають відповісти на це питання, проте різні види шкодять стимулів викликають в ноцицептивних афферентах різні патерни розрядів. Так, розряди в ноцицепторах, викликані тиском на шкіру, тривають всього 1-3с, в той час як теплові або хімічні стимули (наприклад, ацетилхолін або гістамін) викликають розряди, що тривають близько хвилини.
Чи означає така різноманітність відповідей, що будь-який розряд в ноцицептивних афферентах - больовий сигнал? Якщо так, місцеве знеболювання може бути досягнуто тільки при повній блокаді сигналів практично у всьому нервовому стовбурі, оскільки існуючі місцеві анестетики "не відрізняють" С-волокна ноцицепторов від волокон інших сенсорних одиниць. Такий вид місцевого знеболювання дійсно застосовується при хірургічних операціях. Однак повна блокада вимагає дуже високих концентрацій анестетика, що неприпустимо, наприклад, при тривалому знеболюванні. Чи можна здійснити місцеве знеболення без тотального блокування нервових провідників? Якщо допустити, що будь-який розряд імпульсів в ноцицептивних афферентах - больовий сигнал, тоді для знеболювання потрібні були б анестетики, здатні вибірково і повністю блокувати ноцицепторах, що поки що практично нездійсненно. Навпаки, якщо в ноцицептивних афферентах можлива імпульсна активність, яка не веде до болю, то знеболення можна було б досягти частковим пригніченням ноцицептивних нейронів (відповідно застосовуючи анестетик в менших концентраціях). При цьому провідність сигналів в інших сенсорних одиницях була б також частково пригнічена - однак не подавлена повністю, що дуже важливо. Справа в тому, що в багатьох випадках збереження зв'язку ураженого органу з центральною нервовою системою має принципове значення для лікування.
Порівняно недавно нам вдалося, поки що в експерименті, вирішити цю проблему. Принципову можливість порушення ноцицепторов завідомо неноціцептівнимі впливами не можна з'ясувати за допомогою теплових або механічних стимулів, оскільки вони збуджують ноцицепторах лише при такій силі, коли їх важко відрізнити від болю. Виходячи з цього, ми вибрали хімічні впливи, про які було заздалегідь відомо, що вони неноціцептівние: наприклад, внутрішньо артеріальне введення калію в малій концентрації і мехоліна-агоніста M-холінорецепторів. Відповідно до теорії специфічності, подібні речовини не повинні порушувати ноцицепторах. Однак у результаті експерименту з'ясувалося, що не тільки ці, але і деякі інші неболевих подразники, наприклад зупинка кровотоку в підшкірній артерії (ішемія) та його поновлення (реперфузія), здатні порушити шкірні С-ноцицепторах кішки. Цікаво, що ноцицептивних хімічні стимули (наприклад, високі концентрації ацетилхоліну - агоніста N-холінорецепторів) викликали в тих же сенсорних одиницях більш інтенсивні розряди, ніж неболевих агенти (наприклад, мехолін в будь-яких концентраціях).
| Відповіді шкірних С-ноцицепторов, викликані больовим (в даному випадку: "больовими" концентраціями ацетилхоліну, ліворуч) і неболевих (мехоліном навіть при збільшенні його концентрації до 500 мкМ) хімічними стимулами. Ноціцептівние стимули завжди викликають високочастотні розряди (вище 2 Гц). |
Таким чином, стала зрозуміла природа ноцицептивного сигналу: їм виявилося високочастотне збудження (аж до 20 Гц) ноцицепторах. Орієнтовна частотна межа, яка відокремлює ноцицептивних розряди від субноціцептівних, становить 2 Гц.
Отже, теорія специфічності отримала лише проміжну перемогу, і історична суперечка двох теорій призупинено лише на час. Якщо буде встановлена фізіологічна роль низькочастотних (неболевих) розрядів ноцицепторов і, можливо, визначено відчуття, яке викликається цими розрядами, то в цьому випадку доведеться повернутися до теорії інтенсивності, тепер вже тільки для багатофункціональних сенсорних одиниць. У якості кандидатів на роль специфічних (неболевих) стимулів для полімодальних афферентов можуть виступати тканинні метаболіти (у відповідності з теорією тканинних інтероцепторов знаменитого російського фізіолога В. М. Чернігівського [16]). Відчуття, що викликаються субноціцептівнимі розрядами тканинних інтероцепторов, могли виявитися сверблячкою або м'язової втомою. "Надмірне" (високочастотне) порушення тканинних інтероцепторов було б ноцицептивних сигналом. Подібний розвиток ноціологіі стало б тріумфом теорії інтенсивності. У той же час можливий і менш захоплюючий сценарій подальшого розвитку теорії болю: субноціцептівние розряди ноцицепторов можуть виявитися всього лише низькочастотним інформаційним шумом, не грає ніякої сенсорної ролі. У цьому випадку знову "переможе" теорія специфічності.
Для практичної медицини наші висновки не менш важливі. Існування низькочастотних (неболевих) розрядів в ноцицепторах дозволяє добитися ідеального місцевого знеболювання без повного пригнічення імпульсної активності в нерві [17]. І от як можна реалізувати цю можливість. У наших дослідах лікарський препарат N-пропілаймалін, введений підшкірно, "зрізав" високочастотну складову у відповіді шкірного С-ноцицепторах на больовий нагрів. Ця своєрідна низькочастотна фільтрація сигналів ноцицепторов може бути прообразом такого способу місцевого знеболювання, при якому пригнічується біль, але зберігається зв'язок ураженого органу з центральною нервовою системою, що виключно важливо для лікування.
| Виборче блокування N-пропілаймаліном (0.01%) високочастотних розрядів шкірного С-ноцицепторах при тепловому роздратований. Вгорі (а) показані гістограми розрядів до (1) і після (2) підшкірного введення препарату. Нижче - температура рецепторного поля (б) і відповідні криві середньої частоти розрядів (в). |
Ми розповіли лише про деякі проблеми сучасної ноціологіі. Тільки нові досягнення в техніці допоможуть, як і сто років тому, відповісти на чергові питання, поставлені відкриттям ноцицепторов і виявленням їх збудливості неболевих стимулами. Головні успіхи ноціологіі попереду: вони будуть засновані на можливості одночасної реєстрації індивідуального імпульсної активності практично всіх волокон досить великого нерва у безсонної людини. Сьогодні це лише фантазія - але не більша, ніж міркування про природу "тваринної електрики" за часів Луїджі Гальвані.
Література
1. Шеррингтон Ч. Інтегративна діяльність нервової системи. Л., 1969.
2. Blix M. / / Z. Biol. 1884. Bd.20. S.141-156.
3. Frey M. / / Berichte Verhandl. Gesellsch. Wissensch. 1894. Bd.46. S.185-196.
4. Гольдшайдер А. Про болю з фізіологічної та клінічної точки зору. М., 1895.
5. Weddell G. / / Ann. Rev. Psychol. 1955. V.6. P.119-136.
6. Nafe JP / / Am. J. Psychol. 1927. V.39. P.367-389.
7. Gasser HS, Newcomer HS / / Am. J. Physiol. 1921. V.57. P.1-26.
8. Adrian ED, Zotterman Y. / / J. Physiol. 1926. V.61. P.151-171.
9. Adrian ED / / Proc. Roy. Soc. Lond. 1931. V.109. P.1-18.
10. Zotterman Y. / / J. Physiol. 1939. V.95. P.1-28.
11. Clark D., Hughes J., Gasser HS / / Am. J. Physiol. 1935. V.114. P.69-76.
12. Douglas WW, Ritchie JM / / J. Physiol. 1957. V.139. P.385-399.
13. Iggo A. / / J. Physiol. 1955. V.128. P.593-607.
14. Bessou P., Perl ER / / J. Neurophysiol. 1969. V.32. P.1025-1043.
15. Ревенко С.В., Байдакова Л.В., Ермішкін В.В., Мангушева Н.А., Селектор Л.Я. / / Нейрофізіологія. 1992. Т.24. № 5. С.517-529.
16. Чернігівський В.М. Інтероцепція. Л., 1985.
17. Боровикова Л.В., Боровиков Д.В., Ермішкін В.В., Ревенко С.В. / / Сенс. системи. 1997. Т.11. № 2. С.107-117.