Р Е Ф Е Р А Т
на тему
Ревматическая лихорадка и ревматическая
болезнь сердца: генетика и патогенез
2020
Введение
Ревматическая лихорадка (РЛ) представляет собой отсроченное продолжение инфекции горла Streptococcus pyogenes и поражает восприимчивых нелеченных детей. Основываясь на главных критериях, установленных Джонсом и пересмотренных Американской кардиологической ассоциацией, заболевание проявляется в виде полиартрита, кардита, хореи, маргинальной эритемы и/или подкожных узелков. Почти у 75% детей, страдающих этим заболеванием, наблюдается артрит, а у 30–45% развивается кардит, который вызывает повреждение сердца с поражением перикарда, миокарда и эндокарда, за которым следуют прогрессирующие и постоянные поражения клапанов, приводящие к ревматическому пороку сердца. Хорея Сиденхама характеризуется непроизвольными движениями, особенно лица и конечностей, мышечной слабостью и нарушениями речи, походки и произвольных движений. У детей обычно наблюдается сопутствующая психологическая дисфункция, особенно обсессивно-компульсивное расстройство, повышенная эмоциональная лабильность, гиперактивность, раздражительность и возрастное поведение. Это обычно отсроченное и, часто единственное проявление острой ревматической лихорадки.
Заболеваемость в мире составляет по меньшей мере 15,6 миллиона случаев.
Патогенез ревматической лихорадки и ревматической болезни сердца является сложным, и экологические и генетические факторы способствуют его этиологии. Проявление заболевания только в небольшой подгруппе детей, не получавших лечение от фарингита, а также тот факт, что только одна треть затронутых детей прогрессирует в развитии ревматической болезни сердца, предполагает участие генетических факторов хозяина. Кроме того, семейная кластеризация и высокая степень согласованности РЛ/РБС среди монозиготных близнецов предоставляют убедительные доказательства наличия генетических детерминант чувствительности к этому заболеванию. Тем не менее, наличие различных клинических проявлений может также отражать обширную генетическую гетерогенность.
Семейные исследования
Несколько исследований предложили простую рецессивную модель распределения случаев среди детей в ревматических семьях, в то время как другие исследования показали, что нет четкого способа наследования. Несмотря на противоречия в способе наследования, эти исследования предоставляют доказательства того, что РЛ/РБС встречается у генетически предрасположенных людей. Двойное исследование выявило более высокую степень согласованности (18,7%) у монозиготных, чем у дизиготных (2,5%) близнецов, что указывает на очень низкую проницаемость. Кроме того, сходство клинических проявлений у братьев и сестер было выше, чем можно было ожидать случайно.
Генетическое влияние основного комплекса гистосовместимости
В попытке определить ген(ы), ответственный за развитие РЛ, многие исследования были основаны на наличии или отсутствии выбранных групп крови (ABO) и секреторного статуса (ABH) пациентов с ревматической лихорадкой (РЛ). Несколько исследований искали связь РЛ/РБС либо с человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA) -А, либо -B локусы главного комплекса гистосовместимости. Спорные результаты были получены с некоторыми находящими пограничную связь. Основная роль антигенов HLA класса I заключается в представлении внутриклеточных антигенов (антигенов собственных и внутриклеточных патогенов) рецептору Т-клеток. РЛ/РБС как упоминалось ранее, является следствием нелеченной инфекции, вызванной S. pyogenes, Внеклеточные антигены в основном используют антигены МНС класса II для активации адаптивного иммунного ответа. Это может быть одним из объяснений отсутствия связи HLA класса I с РЛ/РБС. Интересно отметить, что в 1975 году HLA класса II не было известно, но была обнаружена связь с HLA-B5 и повышенный ответ in vitro на стрептококковые антигены. Также был обнаружен значительно более выраженный иммунный ответ у пациентов с РЛ/РБС, измеренный циркулирующими иммунными комплексами. В обоих случаях реактивность, вероятно, была связана с ассоциацией с HLA класса II.
Генетическое влияние.
Связывающий маннозу лектин (MBL) является острым воспалительным белком и функционирует как рецептор распознавания растворимого патогена. MBL связывается с широким спектром сахаров на поверхности патогенов и играет важную роль в врожденном иммунитете благодаря своей способности опсонизировать патогены, усиливая их фагоцитоз и активируя каскад комплемента по пути лектина. MBL кодируется геном MBL2, расположенным в области хромосомы 10q11.1-q21. Мутации в экзоне 1 гена MBL2 коррелируют с дефицитом MBL в плазме и, как было показано, связаны с рецидивирующими инфекциями у детей и некоторыми инфекционными заболеваниями. NАцетилглюкозамин, присутствующий в клеточной стенке стрептококка, является сильным лигандом для MBL. Недавно одно исследование сообщило, что генотипы, связанные с высоким MBL, были связаны с РБС.
Патогенные механизмы
Ревматическая лихорадка или ревматическая болезнь сердца являются наиболее убедительным примером молекулярной мимикрии патологического аутоиммунитета человека, учитывая перекрестные реакции между стрептококковыми антигенами и белками ткани человека, главным образом белками ткани сердца, которые следуют за инфекцией горла S. pyogenes у восприимчивых людей.
S. Пирролидонилпептидазы или стрептококки группы А клеточная стенка состоит из углеводов , такие как N - ацетил- β д –glucosamine. Стрептококки группы A содержат поверхностные белки M, T и R и липотейхоевую кислоту (LTA), которые участвуют в прикреплении бактерий к эпителиальным клеткам горла. Белок М, который простирается от клеточной стенки, состоит из двух полипептидных цепей с приблизительно 450 аминокислотными остатками в конфигурации спирально-спиральной α. Аминоконцевая (N-терминальная) часть представляет антигенные вариации, но очень гомологична, за исключением первых 11 аминокислотных остатков, которые определяют различные серотипы, из которых 200 были идентифицированы на сегодняшний день. Белок М является наиболее важной антигенной структурой бактерий и имеет общую структурную гомологию с человеческими белками, имеющими спиральную спиральную спираль, такими как сердечный миозин, тропомиозин, кератин, ламинин, виментин и несколько клапанных белков.
Во время острой фазы инфекции горла должны быть произведены белки острой фазы воспаления, такие как MBL, и цитокины IL-1, IL-6 и TNF- α , чтобы уничтожить бактерии. Все эти белки генетически контролируются, и у пациентов с РЛ изменения или мутации могут приводить к дифференциальной экспрессии и / или секреции, вызывая, следовательно, повреждение. MBL связывается с N - ацетил- β д -glucosamine в стрептококковой клеточной стенки, активирующие комплемент-лектин путь , который индуцирует клиренс бактерий. Некоторые мутации в гене, который кодирует продукцию MBL, присутствующую у пациентов с РЛ и РБС, вероятно, вмешиваются в клиренс S. Pyogenes (Р. Рамасавми, Г. Спина, К.С. Фае, А.С. Перейра, Р. Нисихара, И. Мессиас Разум, М. Гринберг, Ф. Тарасути, Дж. Калил, Л. Гильерме, неопубликованные наблюдения). Кроме того, у пациентов наблюдается повышенный уровень TNF - α в плазме. Сообщается также, что уровень IL-1 увеличивается при активном ревматическом кардите.
Молекулярная мимикрия и аутоиммунные реакции
Молекулярная мимикрия - это механизм, с помощью которого антигены хозяина и патогена, которые проявляют некоторую степень гомологии, распознаются через реактивность как Т-, так и В-лимфоцитами. Антитела, секретируемые В-клетками, распознают конформации белков и других молекул антигена. Т-клетки распознают пептидные фрагменты.
Патогенез РЛ/РБЛ по-видимому, является результатом явного иммунного ответа, включающего либо гуморальную, либо клеточную реакцию, либо и то, и другое, вызванное стрептококковой инфекцией группы А. Концепция вовлечения аутоиммунных реакций в патогенез РЛ была введена только в 1960-х годах Капланом, который продемонстрировал, что антитела против GAS реагируют с препаратами сердца человека. Последующие исследования, проведенные М.Забрискиподдержали гипотезу о том, что РЛ имеет аутоиммунное происхождение, описав наличие антител, которые перекрестно реагируют с антигенами мембран стрептококков. Гольдштейн и его коллеги показали, что антитела к NУ глевод ацетилглюкозамина перекрестно реагирует с гликопротеинами, присутствующими в клапанах сердца, которые содержат N-ацетилглюкозамин. Группа Каннингема показала, что человеческие моноклональные антитела также реагируют с N-ацетилглюкозамином, сердечным миозином и ламинином. Они также продемонстрировали in vitro цитотоксическую активность моноклональных антител человека и мыши. Было показано, что анти-М-белковые антитела реагируют с виментином и сердечным миозином, что позволяет предположить, что эти белки были мишенью для аутоантигенов, распознаваемых в сердце. Используя анти-миозиновые антитела, очищенные по аффинности из сывороток пациентов с РБС, та же самая группа идентифицировала перекрестно-реактивные эпитопы на миозине и белках М5/М6. Кроме того, они продемонстрировали потенциальную роль этих перекрестно-реактивных антител в развитии РБС показав, что они способны связываться с поверхностью эндотелия, что может привести к воспалению, клеточной инфильтрации и рубцеванию клапана . Повышенная регуляция адгезивной молекулы VCAM-1 после связывания перекрестно-реактивных антител с эндотелием клапана способствует клеточной инфильтрации
Основные события, вызывающие ревматические поражения клапанов при РБС. Кросс-реактивные антитела сердечной ткани связываются с поверхностью эндотелиальо клапана и способствуют главным образом инфильтрации CD4 + Т-клеток . Стрептококковые примированные Т-клетки запускают аутоиммунную реакцию и продуцируют воспалительные цитокины. Низкое количество регуляторных клеток IL4 + обнаруживается в клапанной ткани . Постоянное продолжающееся воспаление приводит к поражениям клапанов.
Первые доказательства участия CD4 + Т-клеток были описаны Раизада. Немного позже была описана их роль в развитии поражений сердечной ткани при РБС. Удалось вырастить эти инфильтрирующие Т-клетки сердечной ткани, и с помощью молекулярного анализа продемонстрировали молекулярную мимикрию между β.Гемолитические стрептококки и белки ткани сердца. Генерируя клоны Т-клеток из поражений сердца четырех тяжелых пациентов с РБС, впервые продемонстрировали способность 7,5% этих клеток одновременно распознавать пептиды М-белка и белки, полученные из ткани сердца. Три области M5 (остатки 1–25, 81–103 и 163–177) были перекрестно-реактивными с несколькими фракциями белка сердца, главным образом, из ткани клапанов с молекулярными массами 95–150, 43–65 и 30–43 кДа. Частота аутореактивных Т-клеток была выше у пациентов с РБС в острой фазе заболевания (67%) по сравнению с пациентами в хронической фазе (около 25%). Пептиды, включенные в три иммунодоминантные области М5, описанные выше, и фракции белков сердечной ткани также распознавались периферическими Т-клетками пациентов с РЛ/РБС
Йошинага выделил Т-клетки из клапанов сердца и сравнил реактивность PHA-стимулированных линий Т-клеток, полученных из образцов клапанов сердца и лимфоцитов периферической крови у пациентов с РЛ, и показал, что, хотя эти клетки распознают клеточные стенки и мембранные стрептококковые антигены они не реагировали с белком М, миозином или другими белками цитоскелета млекопитающих. Отсутствие реактивности в отношении белка М и аутоантигенов, вероятно, было результатом низкой частоты специфических Т-клеток.
Так же было замечено, что IFN- γ , TNF- α (воспалительные цитокины) и IL-10 (регуляторный цитокин) положительные клетки были последовательно преобладающими как в миокарде, так и в клапанной ткани, тогда как IL-4 (регуляторный цитокин) был недостаточен в клапанах. Преобладание воспалительных цитокинов в поражениях сердца подтверждает, что РБС опосредуется воспалительными иммунными реакциями. Кроме того, значительно более низкая экспрессия IL-4 в клапанной ткани может способствовать прогрессированию РБС, приводя к необратимому повреждению клапанов .
Заключительные замечания
Все полученные за последние 50 лет данные об иммунном ответе, приводящем к ревматической лихорадке и ревматической болезни сердца, привели к значительному пониманию патогенеза. Связь аллелей HLA класса II, рассматриваемых как генетические маркеры РЛ/РБС, фактически указала на молекулы HLA, которые преимущественно представляют стрептококки и аутоантигены. Ген TNFA, расположенный на той же самой хромосоме, что и гены HLA, несущий мутацию в области промотора , ведущий к увеличению производства TNF - альфа, воспалительный цитокин, связан с болезнью. Другие гены, связанные с иммунной регуляцией, в настоящее время исследуются и, несомненно, будут способствовать определению новых генетических маркеров и пониманию того, как эти гены действуют в сложной сети аутоиммунных реакций, которые происходят при ревматической лихорадке и ревматической болезни сердца.
Использованные источники:
Dajani A.S., Ayoub E., Bierman F.Z. et al. Guidelines for the diagnosis of Rheumatic Fever: Jones criteria, 1992 uptade. JAMA 1992; 268: 2069– 73.
Carapetis J.R., Steer A.C., Mulholland E.K., Weber M. The global burden of group A streptococcal diseases. Lancet Infect Dis 2005; 5: 685– 94.
Ayoub E.M., Barrett D.J., Maclaren N.K., Krischer J.P. Association of class II human histocompatibility leukocyte antigens with rheumatic fever. J Clin Invest 1986; 77: 2019– 26.
Berdeli, Tabel Y., Келик H.A., Ozyurek R., Dogrusoz B., Айдын Н.Н. Отсутствие связи между полиморфизмом гена TNF-альфа в положении 308 и риском развития острой ревматической лихорадки у турецких пациентов . Scand J Rheumatol 2006 ; 35 : 44 - 7.
Каннингем М.В. Патогенез группы стрептококковой инфекций . Clin Microbiol Rev 2000 ; 13 : 470 - 511.
Zabriskie J.B. Миметические связи между стрептококками группы А и тканями млекопитающих . Adv Immunol, 1967 ; 7 : 147 - 88.