Метаболічна трансформація – це хімічне перетворення речовини шляхом окиснення, відновлення або гідролізу.
Окиснення є одним із найпоширеніших шляхів інактивації препаратів. Окиснення препаратів відбувається у печінці з участю мікросомальних ферментів оксидаз (основний представник цитохром Р-450). Суть окиснення полягає у відщепленні іонів водню від бокових ланцюгів молекул препаратів. В реакції беруть участь НАДФ та кисень.
Відновлення є більш рідкісним шляхом метаболізму ліків. Реакції відновлення каталізують такі ферментні системи, як нітро- та азоредуктази і ін. Метаболізм шляхом відновлення характерний для стероїдних гормонів та їх аналогів.
Гідроліз – це шлях інактивації складних ефірів та амідів. У процесі гідролізу руйнується ефірний або амідний зв`язок. Реакція відбувається за участю води. Ферменти, які каталізують гідроліз (естерази), проявляють субстратну специфічність.
Кон`югація – це реакція приєднання до молекули лікарського засобу певного гідрофільного ендогенного метаболіту. Ці метаболіти попередньо активуються, утворюючи макроергічний зв`язок за рахунок АТФ. Типовими реакціями кон`югації є приєднання до молекул препаратів залишків оцтової або глюкуронової кислот, глутатіону, сульфатів, гліцину, метильного залишку та ін. Кон`югація може бути єдиним шляхом перетворення лікарських речовин у організмі, або ж вона відбувається після попередньої метаболічної трансформації. У процесі метаболічної трансформації і кон`югації препарати, як правило, втрачають біологічну активність. Процеси знешкодження ліків суттєво уповільнюються у хворих з патологією печінки (цироз, гострі та хронічні гепатити та ін.). Це призводить до зростання тривалості дії препаратів, розвитку явищ передозування.
Деякі препарати можуть пригнічувати мікросомальні ферменти печінки (левоміцетин, бутадіон та ін.) або немікросомальні ферменти (антихолінестеразні засоби, інгібітори МАО та ін.). У таких випадках дія ліків, метаболізм яких відбувається за участю відповідних ферментів, подовжується. В той самий час існують сполуки (фенобарбітал та ін.), які підвищують (індукують) швидкість синтезу мікросомальних ферментів.
Шляхи виведення (екскреції) ліків із організму
Лікарські засоби і їх метаболіти виводяться із організму різними шляхами: із сечею, калом, жовчю, секретом потових, сальних і бронхіальних залоз, молоком матері, повітрям, яке видихається.
Вирішальну роль у екскреції ліків відіграють нирки. На екскрецію ліків впливають фільтрація, канальцева реабсорбція та секреція. Фільтрації у клубочках нефрону зазнають вода, глюкоза, амінокислоти, білки з молекулярною масою до 60000 та деякі інші сполуки. Не фільтруються фракції препаратів, які зв`язані з білками плазми. Швидкість фільтрації залежить від інтенсивності кровообігу в нирках. У випадках, коли нирковий кровотік порушений (шок, гломерулонефрит та ін.), фільтрація суттєво зменшується.
Активна секреція лікарських засобів відбувається у проксимальних відділах нефрону. Секреція із крові через канальцевий епітелій у первинну сечу відбувається із затратою енергії за участю спеціальних транспортних систем. Секретуватися можуть як вільні, так і зв`язані з білками лікарські засоби. Реабсорбція ліків відбувається у дистальних відділах канальців. Оскільки пасивна реабсорбція відбувається через ліпідні мембрани канальцевого епітелію, то стає очевидним, що краще реабсорбуються недисоційовані ліпофільні молекули слабких кислот і лугів, а також нейтральні сполуки. Ступінь реабсорбції залежить від рН сечі. Так, при кислих рН сечі слабкі кислоти (барбітурати, бензодіазепіни, сульфаніламіди) мало дисоційовані і легко реабсорбуються у кров. Навпаки, у кислому середовищі молекули слабких основ (морфін, атропін, хінін та ін.) перебувають у високодисоційованому стані і погано реабсорбуються у кров, що сприяє їх виведенню із організму. Регуляція рН сечі може бути використана при передозуваннях і отруєннях. Так, штучно олужнюючи сечу за допомогою гідрокарбонату натрію, можна підвищити швидкість виведення ліків – слабких кислот. При отруєннях алкалоїдами, які за природою слабкі основи, сечу необхідно підкислити. Виведення ліків і різних метаболітів значно уповільнюється у пацієнтів з нирковою недостатністю. Таким пацієнтам бажано призначати препарати, які максимально метаболізуються у печінці без утворення активних метаболітів.
З калом виводяться із організму препарати, які погано всмоктуються у шлунково-кишковому тракті. Такі препарати використовують переважно для впливу на мікрофлору кишечника або як проносні засоби.
Деякі препарати (тетрацикліни, пеніциліни та ін.) виділяються з жовчю у тонкий кишечник, звідки вони можуть виводитися з калом або повторно всмоктуватися, а потім знову виділятися у кишечник (так звана циркуляція по ентеропечінковому колу).
Через легені виводяться із організму леткі сполуки. Даний процес відбувається за рахунок пасивної дифузії і залежить від частоти та глибини дихання.
Деякі препарати виводяться із секретом залоз (потових, слинних, шлункових та ін.).
Деякі алкалоїди та основи можуть виділятися у порожнину шлунка, звідки потім всмоктуються повторно. При отруєнні такими засобами проводять багаторазове промивання шлунка, що дозволяє видалити із організму певну кількість препарату.
Виведення із секретом молочних залоз (антикоагулянтів, транквілізаторів, цитостатиків та ін.) створює небезпеку несприятливого впливу лікарських засобів на організм дитини.
Процес очищення організму від лікарської речовини шляхом її інактивації називається «елімінацією». Для оцінки елімінації використовують величину, яка має назву «період напівелімінації» (Т1/2). Період елімінації – це час, за який концентрація препарату у крові зменшується вдвічі порівняно із фазою рівновісного розподілення.
Необхідно пам`ятати, що зі збільшенням дози препарату виведення його із організму знижується і відповідно зростає період напівелімінації.
Крім того, для кількісної характеристики швидкості виведення речовини із організму використовують термін «кліренс» (очищення). Він відображає швидкість очищення плазми крові від речовини (наприклад, 10 мл/хв). Розрізняють загальний, нирковий і печінковий кліренси.
Фармакодинаміка лікарських препаратів.
Види дії лікарських засобів
Ліки можуть діяти безпосередньо на місці їх застосування. Такий вид дії називають місцевим. Місцево діють мазі, примочки та ін. Однак слід мати на увазі, що виключно місцева дія трапляється рідко, оскільки певна кількість речовини завжди всмоктується через шкіру і слизові оболонки у кров.
Дія речовини, яка розвивається після її надходження у кров, називається резорбтивною.
У випадках як місцевої, так і резорбтивної дії препарат може впливати безпосередньо на субстрат (пряма дія) або опосередковано через інший орган або систему (опосередкована або непряма дія).
Одним із видів опосередкованої дії є рефлекторна. При рефлекторній дії препарату на рецептори відбувається зміна активності нервових центрів або різних органів. Так, при застосуванні гірчичників, які подразнюють рецептори нервових закінчень шкіри, відбувається розширення судин і покращується трофіка певних тканин.
Рецепторами називають ліпопротеїдні комплекси, які специфічно взаємодіють з хімічними посередниками передавання імпульсів. Існує велика кількість різних рецепторів: холінергічні, адренергічні, дофамінергічні, серотонінергічні рецептори та ін.
Спорідненість засобу до рецептора, яка і зумовлює утворення комплексу «речовина-рецептор», називається афінітетом.
Засоби, взаємодія яких з рецепторами супроводжується розвитком змін, які відповідають певному біологічному ефекту, називають агоністами. Найчастіше це стимулювальні ефекти. Якщо при взаємодії агоніста з рецептором розвивається максимальний ефект, такий агоніст називають «повним». У випадку, коли розвивається лише частковий ефект, агоніст називають «частковим».
Засоби, взаємодія яких із рецепторами не супроводжується змінами, типовими для їх стимуляції, називають антагоністами.
У випадку, коли речовина діє на один підтип рецептора як агоніст, а на інший підтип цього самого рецептора як антагоніст, речовину називають агоніст-антагоніст. Як приклад можна згадати препарат налорфін, який є агонітом - і -опіоїдних рецепторів, але антагоністом -опіоїдних рецепторів.
Дія лікарських препаратів може бути неспецифічною (загальною) і специфічною (вибірковою). У випадку загальної дії препарат впливає на функції багатьох органів і тканин. Так діють загальнозміцнюючі засоби. Препарати з вибірковою дією впливають на функціонування певного органа або тканини. Як приклад вибіркової дії можна згадати застосування аерозолю салбутамолу для лікування бронхіальної астми. Оскільки абсолютної вибірковості практично не існує, термін «вибіркова» дія часто замінюють терміном «переважна» дія.
Виділяють головну (основну) і другорядну дії препаратів. Основна дія препарату – це дія, яка забезпечує лікувальний ефект. Наприклад, кардіотонічна дія серцевих глікозидів на серце при хронічній та гострій серцевій недостатності. Одночасно при застосуванні препаратів цієї групи зростає кровотік у нирках. Це приклад другорядної дії препаратів.
Залежно від міцності зв`язку між препаратом і рецептором розрізняють зворотну і незворотну дії. У випадку зворотної дії функція органа (тканини, ферменту та ін.) відновлюється через певний проміжок часу. Так діють антихолінестеразні засоби зворотної дії (прозерин та ін.). Препарати незворотної дії виявляють стійкий ефект, і у випадку їх застосування функція субстрату не відновлюється протягом тривалого часу, а іноді – ніколи. Незворотну дію виявляють фосфорорганічні сполуки, які блокують ацетилхолінестеразу в холінергічних синапсах.
Принципи дозування лікарських препаратів
Дія препаратів залежить від дози. Доза – це кількість препарату, яку приймає пацієнт. Кількість препарату на одне приймання називають разовою дозою. Кількість препарату, яку пацієнт приймає протягом доби, називають добовою дозою. Курсовою дозою називають кількість препарату, яка необхідна на весь курс лікування.
Найменша кількість препарату, яка спричиняє розвиток мінімального терапевтичного ефекту у пацієнта, називається мінімальною терапевтичною дозою. Однак у медичній практиці рідко використовують мінімальні терапевтичні дози. Як правило, лікарі орієнтуються на середні терапевтичні дози. Середня терапевтична доза – це кількість препарату, яка спричиняє розвиток оптимального за силою лікувального ефекту у більшості хворих. У деяких випадках призначають вищу терапевтичну дозу. Вища терапевтична доза – це найбільша кількість препарату, після приймання якої у пацієнта ще не розвиваються токсичні ефекти. Після діапазону терапевтичних доз знаходиться діапазон токсичних доз, а потім – діапазон смертельних доз. У кожному з діапазонів виділяють відповідно мінімальні, середні та вищі дози.
Вищі терапевтичні дози (добові та разові) отруйних і сильнодіючих препаратів наведені у Державній фармакопеї України. Рекомендовані середні терапевтичні дози для дорослих і дітей – це орієнтир у роботі лікаря. Залежно від тяжкості стану, динаміки зміни симптомів і чутливості хворих до препаратів лікар коригує дози у процесі лікування.
У випадках, коли необхідно створити високу концентрацію лікарської речовини в організмі, призначають першу дозу в кількості, яка перевищує наступні. Ця кількість має назву ударної дози. Наступні дози препарату, якими продовжують лікування, називають підтримуючими.
Крім лікувальних, у медичній практиці широко користуються профілактичними дозами, які використовують у випадках призначення ліків для попередження певних захворювань.
З поняттям дози пов`язано поняття «широта терапевтичної дії» препарату. Це діапазон між мінімальною терапевтичною і максимальною терапевтичною дозами включно. Чим більша широта терапевтичної дії препарату, тим він безпечніший у використанні, що забезпечує лікарю більшу можливість для підбору оптимальної дози певному пацієнту. Лікар завжди повинен пам`ятати чудове правило, що було сформульоване ще в 1997 році Арндтом і Шульцем: «Малі дози збуджують функції живих елементів, середні – посилюють їх, великі – пригнічують, а надмірні – паралізують».
Повторне застосування лікарських засобів
При повторному застосуванні ліків їх дія може як посилюватися, так і послаблюватися. Зростання ефекту зумовлене здатністю препаратів кумулювати (накопичуватися) в організмі. Розрізняють матеріальну та функціональну кумуляцію. Матеріальна кумуляція – це накопичення в організмі лікарського препарату. Це може бути зумовлено затримкою інактивації і повільним виведенням препарату. Ймовірність кумуляції зростає, коли препарат повільно інактивується, міцно з`єднується із субстратами. Кумуляція може бути причиною інтоксикації організму. Висока здатність до кумуляції характерна для серцевих глікозидів, антикоагулянтів непрямої дії, снодійних засобів. При функціональній кумуляції відбувається накопичення ефекту препарату, а не самого препарату. Класичним прикладом функціональної кумуляції є явище алкоголізму, коли психічні зміни, які супроводжують регулярне вживання етилового алкоголю, зростають аж до розвитку гострого алкогольного психозу («біла гарячка»). Сам спирт етиловий не накопичується в організмі у результаті повторних вживань, оскільки швидко окиснюється і виводиться із організму. Для попередження будь-якого виду кумуляції необхідно ретельно контролювати динаміку функціональних змін в організмі і коригувати дози та режим приймання препарату.
При повторних прийманнях ліків також може розвинутися феномен звикання. Звикання (толерантність) – це поступове зменшення ефективності препарату при повторних прийманнях. Причинами звикання можуть бути зниження всмоктування препарату, зниження реактивності клітинних рецепторів, активація додаткових шляхів обміну замість блокованих препаратом, прискорення інактивації препарату (у випадках індукції мікросомальних ферментів печінки), зростання швидкості виведення препарату із організму, посилення гомеостатичних механізмів регуляції та ін. У випадку звикання необхідно підвищувати дозу препарату для досягнення початкового ефекту або заміняти один препарат на інший. Але при цьому можливе перехресне звикання, при якому толерантність розвивається не до одного препарату, а до ряду препаратів з подібними хімічною будовою та механізмом дії.
Існує особливий вид звикання – тахіфілаксія. Це дуже швидке звикання (іноді після першого введення), яке розвивається через 20-30 хвилин після введення препарату.
У разі раптової відміни препарату після тривалого його вживання може розвинутися феномен відміни. Відомі два різновиди феномену відміни. Перший різновид характерний для тривалого вживання гормональних засобів. Суть його полягає у пригніченні функцій відповідних ендокринних залоз організму. Особливо часто цей різновид спостерігається при вживанні глюкокортикоїдів (преднізолону, дексаметазону та ін.). При терапії цими препаратами відбувається (за принципом негативного зворотного зв`язку) зниження продукції власних глюкокортикоїдів і атрофія надниркових залоз. Після припинення вживання гормональних препаратів відновлення функції надниркових залоз відбувається дуже повільно – протягом декількох місяців, року і більше. Тому раптова відміна глюкокортикоїдних засобів супроводжується розвитком гострої надниркової недостатності з шокоподібними симптомами. Усунення цих проявів вимагає введення гормональних препаратів. Для попередження розвитку феномену відміни глюкокортикоїди треба відміняти, поступово знижуючи їх дозу і частоту приймань.
У другому варіанті феномену відміни раптове припинення приймання препарату супроводжується розвитком синдрому «віддачі» (синдром «рикошету»). Суть цього явища полягає у тому, що при відміні препарату відбувається «розгальмовування» регуляторного процесу, який був пригнічений препаратом. Відбувається гіперкомпенсація процесу з різким загостренням основного захворювання. Попередити це явище можна, поступово зменшуючи дозу препарату і частоту його вживання.
До деяких лікарських засобів при повторних вживаннях розвивається лікарська залежність. Розрізняють психічну і фізичну лікарську залежність. Психічну залежність спричиняють засоби із психоседативними властивостями, які створюють у людини відчуття психічного комфорту, заспокоєння, розслаблення, вдаване усунення життєвих конфліктів, швидке і легке засинання. Відмова від таких препаратів супроводжується дискомфортом, невпевненістю, психічною напругою, відчуттям страху та іншими симптомами. Бажання позбавитися цих почуттів змушує людину знову приймати цей препарат або шукати його замінник, причому з часом дозу доводиться збільшувати, оскільки розвивається толерантність.
Психічна залежність також розвивається до психотропних засобів збуджувальної дії (фенамін, сиднокарб, кофеїн та ін.). При прийманні цих засобів виникає відчуття припливу сил, активності, приємне збудження (ейфорія), завищена оцінка своїх можливостей, власної особистості. Бажання зберегти цей стан змушує людину приймати психостимулятори. Відміна цих засобів супроводжується пригніченням, зниженням настою і працездатності, депресією. Подібну залежність називають токсикоманією.
Фізична залежність є більш тяжким ступенем залежності. Вона розвивається при прийманні наркотичних аналгетиків (морфіну, промедолу, героїну), снодійних та деяких інших засобів. Відміна препарату у таких випадках спричиняє тяжкий стан з психічними і фізичними порушеннями функціонування багатьох органів і систем (судоми, втрата свідомості, пригнічення дихання та ін.) аж до загибелі пацієнта. Комплекс цих симптомів називають абстиненцією (синдром «позбавлення»). Всім добре відомі соціальні наслідки наркоманії: розвиток наркобізнесу, руйнування особистості, зростання злочинності, поширення СНІДу, гепатитів В, С, Д та ін.
Комбіноване застосування лікарських засобів
У медичній практиці для лікування того чи іншого захворювання часто призначають одночасно кілька препаратів з метою вплинути на різні ланки патологічного процесу, що дозволяє досягти кращих результатів. Але часто така комбінована терапія може призвести до розвитку у хворого ускладнень. Згідно із статистикою, кількість ускладнень фармакотерапії зростає пропорційно до кількості одночасно застосованих препаратів.
При взаємодії один з одним препарати можуть змінювати як фармакокінетику, так і фармакодинаміку один одного. Взаємодію лікарських засобів класифікують так.
І Фармакологічна взаємодія:
1) фармакокінетична взаємодія;
2) фармакодинамічна взаємодія;
3) фізико-хімічна взаємодія в середовищах організму.
ІІ Фармацевтична взаємодія.
Фармакокінетична взаємодія розвивається при застосуванні двох і більше препаратів. Препарати можуть впливати один на одного на етапах всмоктування, біотрансформації, транспорту, депонування і виведення із організму. Так, приймання адсорбуючих (активоване вугілля) або обволікаючих (алмагель) засобів погіршує всмоктування інших препаратів. Якщо приймаються 2 препарати, кожний із яких взаємодіє з білками плазми, то один із них буде витісняти зі зв`язку інший, вільна фракція якого при цьому буде збільшуватися. Це може призвести до розвитку токсичних ефектів.
Лікарські засоби можуть взаємодіяти на етапі біотрансформації. Так, вживання препаратів, які підвищують активність мікросомальних ферментів печінки (фенобарбітал), може стати причиною зниження ефектів інших лікарських засобів у результаті посиленої їх біотрансформації.
При фармакодинамічному типі препарати взаємодіють на рівні рецепторів. Можлива односпрямована дія двох або більшої кількості препаратів – так званий синергізм. При цьому кінцевий ефект препаратів може дорівнювати сумі їх односпрямованих ефектів. Такий вид синергізму має назву «сумація» (адитивна дія, проводячи аналогію з арифметикою, – 2+4=6). Більш вигідним є інший варіант, коли кінцевий ефект кількох препаратів перевищує суму ефектів кожного з них. Такий вид синергізму називають «потенціювання» (супраадитивна дія: 2+4→10). Можливо також, що кінцевий варіант буде меншим, ніж сума ефектів окремих препаратів, але більший, ніж ефект кожного окремо взятого. Це так звана інфраадитивна дія (2+4→5).
Синергізм у дії препаратів широко використовується в медицині для досягнення необхідного ефекту завдяки можливості знизити дозу кожного із компонентів. На жаль, синергізм виявляється не лише відносно лікувальних ефектів, але і відносно токсичних.
Взаємодія препаратів може також супроводжуватися зменшенням їх ефективності. Таке явище називають антагонізмом. Антагонізм, як і синергізм, може бути прямим і непрямим. Якщо один препарат зменшує дію іншого і обидва вони діють на один і той самий субстрат, такий антагонізм називають прямим (наприклад, адреноміметики і адреноблокатори). Якщо ж один препарат пригнічує ефект іншого, але препарати діють на різний субстрат, то це непрямий антагонізм (наприклад, вплив адреноміметиків і холіноміметиків на серце).
Крім того, трапляється явище синергоантагонізму, коли одні ефекти одночасно застосованих препаратів посилюються, а інші послаблюються.
Можливі хімічна і фізико-хімічна взаємодії препаратів у організмі людини. Так, гепарин, молекули якого мають негативний заряд, взаємодіє з протаміну сульфатом, молекули якого заряджені позитивно.
Явище антагонізму широко застосовується в медицині для зменшення побічних явищ, лікування отруєнь лікарськими препаратами та отрутами. У таких випадках говорять про антидотну дію препаратів.
Комбіноване застосування препаратів дуже поширене в сучасній медицині. Але по можливості слід надавати перевагу монотерапії (лікування одним препаратом), при якій ефекти препарату легше прогнозувати і контролювати.
Фармацевтична взаємодія можлива в процесі виготовлення і зберігання препаратів або при змішуванні їх в одному шприці. Так, при змішуванні в одному шприці папаверину і дібазолу препарати послаблюють активність один одного. Фармацевтична несумісність ліків зумовлена їх хімічними та фізичними властивостями.
Основні види лікарської терапії
Етіотропна терапія є ідеальним видом фармакотерапії, оскільки передбачає вплив на причину хвороби. Прикладом може бути застосування антибактеріальних засобів для знищення збудників інфекційних захворювань. Однак препаратів, які впливають на причину захворювання, не так багато.
Основним напрямком сучасної фармакотерапії є використання засобів, які впливають на основні, по можливості початкові, механізми патогенезу захворювань. Така терапія називається патогенетичною. Як різновид патогенетичної терапії виділяють замісну терапію, при якій призначають препарати для компенсації дефіциту відповідних метаболітів, ферментів, гормонів, вітамінів у хворому організмі.
Застосування препаратів, які усувають певні окремі симптоми хвороби (наприклад, біль), називається симптоматичною терапією. Застосування таких препаратів не приводить до одужання, але часто корисне і важливе. Наприклад, застосування знеболювальних засобів при травмах.
Без сумніву, важливе значення відіграє профілактична терапія, яка має на меті попередження тих чи інших захворювань. Для цього застосовують антисептики, дезінфікуючі та інші засоби. Профілактичній медицині належить майбутнє.
Умови, які впливають на дію лікарських засобів
Значення віку. Середні та вищі терапевтичні дози для дорослих призначаються для пацієнтів віком від 18 до 60 років. Розміри людини, її вага та інші особливості при цьому не враховуються. Для людей низького зросту, виснажених хворих і т.п. дози, як правило, зменшують. Дозування ліків іноді проводять на 1 кг маси тіла хворого або на одиницю поверхні тіла.
Вивченням особливостей дії лікарських засобів на організм дитини займається педіатрична фармакологія. Загальним правилом вважається, що чим менша дитина, тим менш досконалі у нього механізми нервової і гуморальної регуляції, системи знешкодження ліків, імунітет і тим вище вразливість психіки і ендокринної системи. Це не може не відображатися на стані здоров`я, на рості і розвиткові дитини. Із педіатричної фармакології виділили як самостійний напрям перинатальну фармакологію, яка вивчає дію ліків на плід від 24 тижнів до пологів і на новонародженого до 4 тижнів. Плід і новонароджені особливо чутливі до дії ліків. У них або відсутні, або недостатньо розвинуті ферментні системи, знижена екскретуюча функція нирок, підвищена проникність гематоенцефалічного бар`єру, недорозвинена центральна нервова система. Система мікросомальних ферментів печінки та інші ферментні системи формуються у новонароджених до кінця другого тижня, але повного розвитку досягають лише до закінчення статевого дозрівання. Наприклад, антибіотик левоміцетин дуже токсичний для новонароджених і може стати причиною смерті дитини. У печінці новонароджених відсутні необхідні для його інактивації ферменти.
У державній фармакопеї містяться вищі разові і добові дози отруйних і сильнодіючих препаратів для дітей різного віку. Розрахунок доз препаратів, які відсутні у фармакопеї, проводять за правилом, згідно з яким на кожен рік віку дитини призначають 1/20 частину дози дорослого. Слід зауважити, що такі розрахунки дуже приблизні, оскільки за вагою, зростом і розвитком деякі діти можуть перебувати на 1-2 вікові сходинки нижче їхнього віку.
Вивченням особливостей реагування хворих похилого та літнього віку займається геріатрична фармакологія. У таких хворих наявні не лише вікові зміни, але, як правило, кілька хронічних захворювань. У результаті погіршеного кровопостачання шлунково-кишкового тракту і нирок уповільнене всмоктування і виведення ліків. Значно знижені у таких пацієнтів також процеси біотрансформації препаратів у печінці, а в крові знижений вміст білків. З віком зменшується кількість води в організмі, часто підвищується об`єм жирової тканини. В похилому віці різко знижені адаптаційні резерви організму, порушується засвоєння вуглеводів, збільшується схильність до тромбоутворення, гіпоксії, ацидозу. Вікові зміни судинної стінки є причиною погіршення кровотку в організмі, особливо зниження мозкового і коронарного кровопостачання. Через все це людям після 60 років дози більшості препаратів зменшують на 1/3-1/2 від середньої терапевтичної дози для дорослого. Навіть з урахуванням цих поправок кількість поправок у людей похилого віку значно вища, ніж у пацієнтів середнього віку. Через це пацієнтам похилого віку по можливості краще призначати фітопрепарати і т.п.
Стан хворого. Різні захворювання суттєво впливають на чутливість до препаратів та їх ефективність. Так, при захворюваннях нирок і печінки лікарські засоби можуть затримуватися в активній формі в організмі людини і підвищується ризик побічних ефектів. Щоб їм запобігти, необхідно знати основні шляхи знешкодження і виведення препаратів, які призначаються. Так, при недостатності нирок перевагу надають препаратам, які знешкоджуються у печінці, а при захворюваннях печінки – препаратам, які виводяться через нирки переважно в незміненому стані. Частота небажаних реакцій і інтоксикацій вища у ослаблених, виснажених і дегідратованих хворих. У деяких випадках чутливість до препаратів змінюється у результаті патології. Так, при надлишковій продукції гормонів щитовидної залози (гіпертиреоз) підвищується чутливість міокарда до катехоламінів і т.д. Змінюється чутливість організму до препаратів під час вагітності, в період менопаузи і т.п.
Значення статі. Залежність фармакологічних ефектів від статі досліджена недостатньо. В експериментах доведено, що жіночий організм більш чутливий, ніж чоловічий, до ряду препаратів (нікотин, алкоголь, стрихнін та ін.). Жінки сильніше реагують на психотропні і гормональні препарати, але слабше – на серцево-судинні засоби. Для усунення післяопераційного болю чоловікам необхідні вищі дози, ніж жінкам. Часто у жінок фармакотерапія переривається в період менструацій і кількох наступних днів.
Значення генетичних факторів. Вивченням впливу спадковості на реактивність організму до лікарських засобів і інших ксенобіотиків займається фармакогенетика. Відомо, що деякі токсичні ефекти препаратів зумовлені блокуванням або відсутністю певних генів, які відповідають за синтез тих чи інших ферментів, що біотрансформують ксенобіотики. Так, у результаті генетичного дефекту несправжньої холінестерази плазми тривалість міорелаксуючого ефекту дитиліну різко зростає (до 6-8 годин замість звичних 5-7 хвилин). У регіонах світу, де жителі протягом багатьох століть хворіли на малярію, досить поширений дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази в еритроцитах, що є причиною гемолізу еритроцитів після приймання деяких препаратів (ацетилсаліцилової кислоти, амідопірину, парацетамолу, сульфаніламідів, нітрофуранів, левоміцетину та ін.). Відомі приклади атипових генетично зумовлених реакцій на препарати, які мають назву ідіосинкразія. Такі атипові реакції розвиваються при першому прийманні навіть невеликих доз препаратів. Як правило, ідіосинкразія розвивається гостро і бурхливо. Виявити ферментопатії можна шляхом збирання сімейного анамнезу та опитування хворого про те, як він переносив ліки в минулому. При призначенні нових препаратів необхідно (особливо в дитячому віці) контролювати реакцію на перше приймання.
Значення добових ритмів для фізіологічного стану організму безсумнівне. У стані бадьорості активність нервової і ендокринної систем значно вище, ніж під час сну. Це відображається на чутливості організму до різних препаратів. Дослідженням залежності фармакологічних ефектів від добового ритму займається хронофармакологія, яка поділяється на хронофармакокінетику і хронофармакодинаміку.
Доведено, що в основному найбільш виражений ефект препаратів спостерігається в період максимальної активності людей, тобто вдень. Так, знеболювальний ефект морфіну максимально виражений на початку другої половини дня, а вранці і вночі активність препарату значно нижча. Ефективність нітрогліцерину при нападах стенокардії вища вранці, ніж у другій половині дня. Токсичність препаратів також змінюється залежно від часу доби. Всмоктування, біотрансформація та інші фармакокінетичні особливості препаратів можуть змінюватися протягом дня. Встановлено, що протигрибковий препарат гризеофульвін краще всього всмоктується десь опівдні. А всмоктування літію карбонату, який застосовується при маніакальних станах, набагато вище вдень, ніж вночі. Слід пам`ятати, що в нічний час фармакодинамічні ефекти препаратів в різний час доби можуть змінюватися при різних патологічних станах. Крім добових, відомі також сезонні зміни фізіологічних функцій органів, що також впливає на дію препаратів.
Основна та побічна дія препаратів
Дія лікарського препарату, що забезпечує розвиток необхідного фармакологічного ефекту (зниження артеріального тиску, усунення болю, зниження високої температури), називається основною. Однак, крім основних ефектів, всі препарати проявляють побічні дії, які можуть бути несприятливими для організму. Побічні ефекти розвиваються в діапазоні терапевтичних доз препаратів. Так, снодійний препарат хлоралгідрат в терапевтичних дозах проявляє виражену подразнювальну дію на слизові оболонки. Побічна дія може бути первинною і вторинною. Первинна дія виникає як прямий наслідок впливу даного препарату на певний субстрат (наприклад, нудота і блювання при інгаляції ефіру в результаті подразнювальної дії останнього на слизову оболонку шлунка). Вторинна дія виникає опосередковано (наприклад, в результаті аспірації блювотних мас в органи дихання при ефірному наркозі можлива тяжка деструктивна пневмонія). Побічні ефекти можуть бути різного ступеня тяжкості і несприятливо впливати на функціонування органів і систем.
Одними із несприятливих побічних ефектів є алергічні реакції. Лікарські засоби можуть виступати в ролі алергенів (антигенів). За клінічними ознаками виділяють алергічні реакції негайного та уповільненого типів. Обидва типи пов`язані із сенсибілізацією організму і змінами клітинного і гуморального імунітетів.
Ідіосинкразія також є одним із проявів побічних ефектів препаратів.
Несприятливі ефекти, які проявляються в діапазоні токсичних доз, називають токсичними ефектами. Основною причиною токсичних ефектів є передозування препарату.
Лікарські препарати можуть виявляти несприятливу дію на плід. Ембріотоксичний ефект виникає в перші 12 тижнів після запліднення і, як правило, призводить до загибелі плода. Такий ефект характерний для нікотину, фторовмісних препаратів, гормональних засобів (естрогени, гестогени, дезоксикортикостерону ацетат, соматотропний гормон та ін.), барбітурати, антиметаболіти та ін. Тератогенна дія – це дія препарату на плід від кінця 4-го і до кінця 10-го тижня. Проявляється вона порушеннями диференціювання тканин, що супроводжується розвитком аномалій (каліцтв) у новонародженого. Наприклад, приймання талідоміду (снодійний засіб) вагітними жінками призвело до народження десятків дітей у Європі із вродженими аномаліями (відсутність кінцівок, аномалії шлунково-кишкового тракту та ін.). Фетотоксичний ефект – це результат небажаного впливу ліків у більш пізні терміни вагітності. При цьому якість реакції плода практично не відрізняється від реакції дорослої людини і може бути причиною тяжкої патології або загибелі плода чи новонародженого. Необхідно пам`ятати, що ліки можуть згубно впливати на плід ще на етапі прогенезу, діючи на розмноження і трофіку чоловічих і жіночих статевих клітин, викликаючи хромосомні аберації або мутації генів. Така здатність препаратів спричиняти стійкі пошкодження клітини і її генетичного апарату, що супроводжується змінами генотипу дитини, називається мутагенною. Через це при плануванні вагітності необхідно не менше ніж за півроку припинити приймання всіх лікарських засобів.
Канцерогенність – це здатність будь-якої речовини спричиняти розвиток злоякісних пухлин. Канцерогенність препаратів може спостерігатися у людей будь-якого віку.
Крім зазначених ускладнень, можливі також так звані нефізіологічні відхилення від норми під дією препаратів (наприклад, підвищення рівня білірубіну, сечової кислоти, метаболічний ацидоз і т.д.). Цей фон створює умови для розвитку певних захворювань.
Список літератури
Фармакологія / І.С. Чекман, Н.О. Горчакова, В.А. Туманов та ін. / За ред. І.С. Чекмана. - К.: Вища школа, 2001. - 598 с.
Харкевич Д.А. Фармакология. - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000. -
664 с.
Фармакология / Под ред. В.М. Виноградова. - Л., 1985. - 515 с.
Фармакология с общей рецептурой / В.В. Бабак, В.В. Бондур,
И.А. Борзенко и др. / Под ред. И.С. Чекмана. - К., 1999. - 456 с.
Виноградов В.М., Каткова Е.Б., Мухин Е.А. Фармакология с рецептурой. - Санкт-Петербург: Спецлит, 2000. - 831 с.
Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. - Харьков: Торсинг, 1997. - Т. 1. - 560 с.
Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. - Харьков: Торсинг, 1997. - Т. 2. - 592 с.
Компендіум 1999/2000 - лікарські препарати / За ред. В.М. Коваленка, О.П. Вікторова. - К.: МОРІОН, 1999. - 1200 с.
Лекарственные препараты в России: Справочник. - М.: OVPEE - Астрафармсервис, 2000.- 1408 с.
Лекарственные средства: Справочник / Под ред. М.А. Клюева. - Москва: АО «Книжный Дом Локус», 1996. - 568 с.
Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология: В 2 т.
/ Пер. с англ. - М.; СПб.: Бином-Невский Диалект, 1998. - Т. 1. -
612 с.
ЗМІСТ | |
| с. | |
| Шляхи проникнення лікарських засобів через біологічні мембрани.... | 3 |
| Шляхи виведення лікарських засобів..................................................... | 5 |
| Розподілення ліків у організмі................................................................ | 9 |
| Перетворення (біотрансформація) ліків у організмі............................. | 10 |
| Шляхи виведення (екскреції) ліків із організму.................................... | 12 |
| Фармакодинаміка лікарських препаратів. Види дії лікарських засобів........................................................................................................ | 13 |
| Принципи дозування лікарських препаратів......................................... | 15 |
| Повторне застосування лікарських засобів............................................ | 16 |
| Комбіноване застосування лікарських засобів...................................... | 19 |
| Основні види лікарської терапії.............................................................. | 21 |
| Умови, які впливають на дію лікарських засобів.................................. | 21 |
| Основна та побічна дія препаратів.......................................................... | 24 |
| Список літератури.................................................................................... | 27 |
1 2