1   ...   9   10   11   12   13   14   15   16   ...   20
Ім'я файлу: альфа.doc
Розширення: doc
Розмір: 1228кб.
Дата: 06.05.2022
скачати

6.2. Ензимопатії обміну білків


  1. Фенілпіровиноградна олігофренія, або феніл-кетонурія (дефіцит фенілаланін-4-монооксигенази). Унаслідок блока перетворення фенілаланіну на тирозин в організмі накопичується фенілаланін, фенілпіруват. Надлишок фенілкетонів порушує нормальний розвиток мозку дитини і є причиною розумової відсталості, судом. Концентрація фенілаланіну може бути виміряна в пробі капілярної крові, взятої з п’ятки дитини на 6–10-й день після народження. Ця методика придатна для масових скринінгових обстежень. Фенілпіровиноградна кислота сечі реагує з хлорним залізом, однак таке тестування може дати позитивний результат тільки приблизно через 6 тижнів після народження, коли вже можуть розвинутися незворотні ураження головного мозку. У багатьох дітей із фенілкетонурією світле волосся і голубі очі, що пов’язано з недостатністю синтезу меланіну, оскільки тирозин, утворення якого заблоковане, є попередником меланіну. Лікування полягає в обмеженні споживання фенілаланіну з використанням дієти, що базується на спеціальних білках і чистих амінокислотах. Фенілаланін – незамінна амінокислота, тому невелика її кількість усе ж повинна бути присутньою у дієті. У той же час необхідно вводити з їжею адекватну кількість тирозину, оскільки тирозин стає незамінною амінокислотою у хворих на фенілкетонурію. За дотримання вказаної дієти діти, яким діагноз фенілкетонурія було поставлено одразу після народження, ростимуть і розвиватимуться нормально.

  2. Алкаптонурія (дефіцит гомогентизатоксидази) Унаслідок порушення катаболізму фенілаланіну спостерігається підвищення вмісту гомогентизинової кислоти в тканинах, крові та сечі. За наявності кисню утворюється чорний пігмент – алкаптон. Останній може утворюватися в біологічних рідинах, накопичуватися в тканинах, шкірі, сухожилках, хрящах носа, вух і суглобів. У разі значного відкладання пігменту в суглобах спостерігається порушення їх рухливості.

  3. Тирозиноз (дефіцит п-гідроксифенілпіруват-оксидази). Порушується утворення гомогентизинової кислоти, внаслідок чого в крові та сечі підвищується кількість тирозину і п-гідроксифенілпірувату. У дітей спостерігається відставання у розвитку.

  4. Альбінізм (дефіцит тирозинази). Порушується перетворення тирозину на діоксифенілаланін (ДОФА) і ДОФА-хінон, далі на меланін. Клінічними ознаками захворювання є слабка пігментація шкіри, світле волосся, червонуватий колір райдужки ока (капіляри, які просвічуються). Відзначається прискорене розщеплення родопсину, наслідком чого є поганий зір вдень і фотофобія. Малі дози сонячного світла можуть призвести до розвитку фотодерматозу.

5. Гіпергістидинемія (дефіцит гістидинази). Унаслідок порушення окисного дезамінування гістидину спостерігається підвищення вмісту гістидину в крові, а в сечі підвищений вміст гістидину та його побічного метаболіту імідазолпіровиноградної кислоти. Подібно до фенілпіровиноградної кислоти, що екскретується при фенілкетонурії, імідазолпіровиноградна кислота реагує з хлорним залізом, утворюючи синьо-зелений пігмент за наявності хлорного заліза. У хворих відзначають зниження інтелекту, порушується функція ЦНС (судоми, невпевнена хода).

6. Гіперамоніємія (дефіцит будь-якого з п’яти ферментів синтезу сечовини: карбамоїлфосфатсинтетази, орнітинкарбамоїлтрансферази, аргініносукцинатсинтетази, аргініносукцинатліази, аргінази). Активність дефектних ферментів може бути знижена різною мірою, аж до повної їх відсутності. Порушення реакцій знешкодження аміаку може викликати гіперамоніємію, що виявляє токсичну дію на організм. Найбільш вираженою є гіперамоніємія при дефекті 1-го і 2-го ферментів орнітинового циклу. У деяких випадках настає смерть упродовж перших місяців життя. Гіперамоніємія супроводжується появою нудоти, блювання, запаморочення, судом, втратою свідомості, набряком мозку (у тяжких випадках), відставанням розумового розвитку. Для діагностики різних типів гіперамоніємії визначають уміст аміаку в крові, метаболітів орнітинового циклу в крові та сечі, активність ферментів у біоптатах печінки.

До спадкових ензимопатій орнітинового циклу належать:

  • гіперамоніємія І типунедостатність карбамоїлфосфатсинтетази І (нечисленні випадки, тяжка гіперамоніємія);

  • гіперамоніємія ІІ типунедостатність орнітинкарбамоїлтрансферази (численні випадки). У крові, спинномозковій рідині й сечі підвищується концентрація аміаку та глутаміну. Підвищення концентрації аміаку призводить до підвищення активності глутамінсинтази;

  • цитрулінемія – дефект аргініносукцинатсинтетази (рідкісне захворювання). Із сечею екскретується велика кількість цитруліну, підвищується концентрація цитруліну в плазмі й спинномозковій рідині;

  • аргініносукцинатна ацидурія дефект аргініносукцинатліази (рідкісне захворювання). Підвищується концентрація аргініносукцинату в крові, спинномозковій рідині та сечі. Хвороба, як правило, розвивається рано й приводить до смерті в ранньому віці. Для діагностики цього захворювання використовують визначення наявності аргініносукцинату в сечі та еритроцитах. Пренатальну діагностику проводять шляхом амніоцентезу;

  • аргінінемія –дефект аргінази. Спостерігається підвищення концентрації аргініну в крові та спинномозковій рідині (в еритроцитах низька активність аргінази). Якщо хворого перевести на малобілкову дієту, то концентрація аміаку в крові знижується.

7. Цистиноз (дефіцит цистеїндіоксигенази). Унаслідок порушення реабсорбції майже всіх амінокислот у ниркових канальцях (за винятком циклічних) зростає екскреція всіх амінокислот у 5–10 разів, із них цистину й цистеїну – у 20–30 разів. Відбувається вибіркове відкладання цистину в ретикулярних клітинах кісткового мозку, селезінці, печінці й клітинах рогівки ока. Відомо три форми захворювання:

  • інфантильна (нефротична), що характеризується розвитком ниркової недостатності в перші 10 років життя;

  • ювенільна (проміжна), за якої ушкодження нирок виявляється впродовж подальших 10 років життя;

  • доросла (доброякісна), що супроводжується відкладанням цистину в рогівці, але не в нирках.

8. Лейциноз, або хвороба кленового сиропу (дефіцит ферментів окисного декарбоксилювання валіну, лейцину, ізолейцину). Відбувається підвищення в крові вмісту розгалужених амінокислот та їх кетопохідних, а також виділення їх із сечею, яка має специфічний запах кленового сиропу. При цьому захворюванні особливо патогенним є накопичення лейцину – істинно кетогенної амінокислоти. Кетонові тіла відіграють велику роль у енергозабезпеченні мозку, особливо при гіпоглікемії. Порушення обміну лейцину призводить до розвитку розумової відсталості, судом, блювання, м’язової ригідності, летаргії. Основним методом лікування дитини є спеціальна дієта.

9. Гомоцистинурія (дефіцит цистатіонінсинтетази). Унаслідок порушення перетворення гомоцистеїну на цистатіонін відбувається накопичення гомоцистеїну в тканинах, крові та сечі. Клінічними ознаками є затримка розумового розвитку в дітей, періодичні судоми, остеопороз, сколіоз, патологічні переломи, ектопія кришталика, тромбоз судин, атеросклероз.

10. Гіперпролінемія (дефіцит проліноксидази). Характеризується порушенням обміну проліну, що супроводжується розумовою відсталістю та порушенням функцій нирок.

11. Гіпервалінемія (дефіцит валінамінотрансферази). Супроводжується різким підвищенням концентрації валіну в плазмі крові та сечі. Захворювання виявляється в перші місяці життя. Клінічними проявами гіпервалінемії є блювання, дегідратація і кома, а пізніше – виражена дистрофія. Рано виявляється неврологічна симптоматика – загальна м’язова гіпотонія, гіперкінези, ністагм. Із віком все більш виразно виявляються ознаки відставання в психічному розвитку. Діагноз ґрунтується на даних хроматографічного аналізу крові і сечі та результатах кількісного визначення валіну.
6.3. Ензимопатії обміну нуклеїнових кислот
1. Гіперурикемія при синдромі Леша-Найхана (дефіцит в еритроцитах гіпоксантингуанінфосфорибозил-трансферази). Унаслідок порушення реакції повторного використання пуринів для синтезу нуклеотидів відбувається аномальне накопичення гіпоксантину та гуаніну, які перетворюються на сечову кислоту й спричинюють розвиток гіперурикемії. Для дітей із таким генетичним дефектом характерні подагричні симптоми, розумова відсталість, агресивність, часто спрямована на самого себе (спроби ушкоджувати свої губи, язик, пальці).

2. Ксантинурія (дефіцит ксантиноксидази). Захворювання характеризується порушенням пуринового обміну, виявляється гематурією і болями в попереку, підвищенням умісту ксантину в плазмі крові та сечі.

3. Оротатацидурія (дефіцит оротидин-5-фосфат-декарбоксилази і оротидин-5-фосфатфосфорилази). Хвороба пов’язана із недостатністю ферментів, які каталізують утворення і декарбоксилювання оротової кислоти при синтезі УМФ. У результаті спостерігається дефіцит піримідинових нуклеотидів, у крові підвищується концентрація оротової кислоти, яка виводиться з сечею. У дитячому віці спостерігаються затримка фізичного та психічного розвитку, мегалобластна анемія, лейкопенія, імунодефіцит. Ці порушення є наслідком «піримідинового голоду», а не токсичної дії оротової кислоти. Для лікування застосовують уридин дозами 0,5–1 г на добу. Така терапія усуває «піримідиновий голод» і триває без перерви впродовж усього життя.
6.4. Ензимопатії гемумісних ферментів
1. Спадкова метгемоглобінемія (дефіцит НАДН2-метгемоглобінредуктази в еритроцитах). За даного захворювання від 25 до 40 % усього гемоглобіну може перебувати у вигляді метгемоглобіну, що супроводжується ціанозом.

2. Акаталазія (дефіцит каталази). Таке захворювання часто супроводжується інфекціями та гінгівітами, випаданням зубів, виразковим тонзилітом, атрофією альвеолярних перегородок.
6.5. Ензимопатії обміну ліпідів
1. Сфінголіпідози – «лізосомальні захворювання», що викликані генетичними дефектами у синтезі гідролітичних ферментів катаболізму сфінголіпідів.

Глюкоцереброзидоз, або хвороба Гоше (дефіцит β-глюкозидази). Спостерігають накопичення гліколіпідів у клітинах ретикулоендотеліальної системи, збільшення печінки і селезінки, розумову відсталість у дітей, ерозію трубчастих кісток.

Лейкодистрофії - галактоцереброзидоз, сульфацидоз тощо (дефіцит галактоцереброзидази, сульфатази, β-галактозидази). Характерна розумова відсталість, практично повна відсутність мієліну.

Гангліозидози, або хвороба Тея-Сакса (дефіцит β,N-ацетилгексозамінідази). Характерне накопичення гангліозидів в аномальних кількостях у клітинах головного мозку. Хвороба проявляється затримкою розумового розвитку, сліпотою, неврологічними розладами, макроцефалією; смерть хворих дітей звичайно настає у віці 3–4 років. Цей сфінголіпідоз найбільш поширений серед етнічних євреїв – вихідців із Центральної та Східної Європи, де частота захворювання, зокрема в популяції єврейського населення США, досягає 1 випадку на 3600 новонароджених.

Сфінгомієліноз, або хвороба Німана-Піка (дефіцит сфінгомієлінази). Супроводжується накопиченням у головному мозку, селезінці та печінці хворих сфіногомієліну. Хвороба призводить до затримки психічного розвитку та смерті в ранньому дитячому віці.

Церамідоліпогексозидоз, або хвороба Фабрі (дефіцит α-галактозидази). Спостерігаються ушкодження нирок (протеїнурія, уремія, артеріальна гіпертензія ниркового походження), висипання на шкірі.

2. Порушення обміну жирних кислот:

Хвороба накопичення фітанової кислоти, або хвороба Рефсума (дефіцит α-оксидази фітанової кислоти). Захворювання виявляється периферійною нейропатією, нічною сліпотою, глухотою, підвищеним умістом білка в спинномозковій рідині.

Ізовалеріанова ацидурія (дефіцит дегідрогенази ізовалеріанової кислоти). Симптомами захворювання є запах сиру у видихуваному повітрі та рідинах організму (сеча, піт), блювання, ацидоз і навіть кома; остання може виникнути при надмірному споживанні білка або як наслідок супутнього інфекційного захворювання. У трьох відомих випадках спостерігалася помірна затримка розумового розвитку. Вміст амінокислот у плазмі крові та сечі нормальний, проте при спеціальних хроматографічних дослідженнях виявляється високий уміст ізовалеріанової кислоти.

3. Порушення обміну стеролів:

Хвороба накопичення ефірів холестеролу та триацилгліцеролів, або хвороба Вольмана (дефіцит триацилгліцеролліпази, холестеролестерази). Характерне накопичення холестеролу та триацилгліцеролів у клітинах внутрішніх органів та шкірі. Спостерігають гепатоспленомегалію, ксантоматоз.

Сімейний дефіцит ефірів холестеролу в плазмі крові (дефіцит лецитинхолестеролацилтрансферази). Проявами захворювання є дифузне помутніння рогівки, гемолітична анемія, протеїнурія і гіпертриацилгліцеролемія. У плазмі крові відбувається накопичення вільного холестеролу та лецитину та зменшується кількість лізолецитину в усіх фракціях ліпопротеїнів. Відмічені також відхилення в структурі ліпопротеїнів. Одна з фракцій ЛПВЩ містить дискоїдальні структури, розташовані у вигляді “монетних стовпчиків”, які являють собою новоутворені ЛПВЩ, не здатні включати до свого складу холестерол через відсутність лецитинхолестеролацилтрансферази. Є також субфракція ЛПНЩ (ліпопротеїн-X), яка в інших випадках виявляється тільки у пацієнтів із холестазом. Окрім того, в цьому випадку ЛПДНЩ відрізняються від звичайних - при електрофорезі вони рухаються як β-ліпопротеїни.
6.6. Ензимопатії обміну порфіринів
1. Еритропоетичні порфірії:

Природжена еритропоетична порфірія, або хвороба Гюнтера (дефіцит уропорфіриноген-ІІІ-косинтази). Клінічні прояви захворювання: різко підвищена чутливість до сонячного опромінення (у новонароджених), глибокі ураження шкірних покривів, контрактури, склеродермія, можлива сліпота, гемолітична анемія (внутрішньо-клітинний гемоліз). Перебіг хвороби тяжкий, із невеликими ремісіями. Сеча червоного кольору, вміст уропорфіриногену І і копропорфіриногену І у сечі збільшений. Спостерігають укорочення тривалості життя еритроцитів та зниження їх осмотичної резистентності, ретикулоцитоз, різко збільшений вміст уропорфіриногену І і копропорфіриногену І в еритроцитах, а також їх поява в плазмі крові.

Еритропоетична протопорфірія (дефіцит ферохелатази). Виявляється після 30 років. Підвищена чутливість шкіри до довгохвильової частини УФ-зони спектра. Перебіг доброякісний. Характерна гіпохромна анемія з високим умістом заліза в сироватці крові. В еритроцитах уміст протопорфірину ІХ значно збільшений.

Еритропоетична копропорфірія (дефіцит копропор-фіриногендекарбоксилази). Клінічні прояви такі самі, як і при еритропоетичній протопорфірії. В еритроцитах уміст копропорфіриногену ІІІ значно збільшений, прото-порфірину ІХ – незначно підвищений.

2. Печінкові порфірії:

Піролопорфірія, або гостра переміжна порфірія (дефіцит уропорфіриноген-І-синтази, підвищена активність синтетази δ-амінолевулінової кислоти). Виявляється в юнацькому віці. Провокується лікарськими препаратами (барбітурати, сульфаміди, анальгін, валокордин), вакцинацією, вагітністю, інсектицидами. Характерні ураження периферичної і ЦНС (судоми, парези, необоротні деформації кистей і стоп, марення, галюцинації), гострі болі в животі (симулюють виразку, панкреатит, кольки), порушення зору. Перебіг хронічний з ремісіями. З сечею виділяється значна кількість порфобіліногену, а також δ-амінолевулінової кислоти.

Спадкова копропорфірія (дефіцит копропорфіриноген-оксидази). У сечі й калі значно збільшується кількість копропорфірину. Захворювання характеризується неврологічною симптоматикою, як і при гострій переміжній порфірії. Одночасно спостерігається підвищена чутливість до сонячного опромінення.

Природжена пізня шкірна порфірія (дефіцит уропорфіриногендекарбоксилази). Захворювання виявляється після 40 років. Характерна підвищена чутливість до сонячного опромінення. Легкі механічні травми викликають садна, подряпини. Спостерігають гіпертрихоз, пігментацію, псевдосклеродермію. Порушена функція печінки (клініка гепатиту) , перебіг хронічний. Сеча червоного кольору, вміст у сечі уропорфіриногену ІІІ значно збільшений, а копропорфіриногену ІІІ – незначно підвищений.

Змішана природжена порфірія (дефіцит ферохелатази й уропорфіриногендекарбоксилази). Періодично відмічається підвищена чутливість до сонячного опромінення. Шкірна симптоматика (у чоловіків). У жінок проходить за типом гострої переміжної порфірії, але клінічні прояви слабші.
6.7. Ензимопатії обміну жовчних пігментів
1. Жовтяниця Жильбера (дефект захоплення білірубіну з крові гепатоцитами, частковий дефіцит активності УДФ-глюкуронілтрансферази). Характерні іктеричність склер, підвищена втомлюваність, психоемоційна лабільність. Успадковується за аутосомно-домінантним типом. Спостерігається у 2–5 % населення. Чоловіки хворіють у 2–4 рази частіше, ніж жінки. Перші ознаки порушення обміну білірубіну проявляються під час статевого розвитку, тривають упродовж усього життя. При цьому відсутні зміни інших показників функції печінки, немає клінічних ознак печінкової патології. Провокуючими факторами можуть бути посилене фізичне, емоційне навантаження, голодування, оперативні втручання, ряд лікарських засобів. Інтенсивність жовтяниці може бути різною: від помірної до вираженої. Завжди виявляється жовтяничність склер. Лабораторна діагностика відмічає підвищення рівня вільного білірубіну в 2–3 рази вище норми. Рівень загального білірубіну близько 30– 40 мкмоль/л (максимум до 140 мкмоль/л). Із діагностичних тестів використовується проба з бромсульфталеїном. У нормі через 45 хвилин у крові залишається 5–6 % фарби. При хворобі Жильбера в сироватці крові через зазначений проміжок часу після введення залишається 40–60 % бромсульфталеїну. Як проби, що здатні встановити порушення діяльності печінки, заслуговують на увагу проба з нікотиновою кислотою, яка є позитивною у 80–85 % хворих, і проба з обмеженням енергетичної цінності їжі, яка позитивна у 90 % хворих. Спеціального лікування не потрібно. Прогноз сприятливий. У період загострення хвороби Жильбера можливе лікування фенобарбіталом, зиксорином, у результаті якого підвищується синтез транспортного білка. Як правило, після 40–45 років у таких хворих гіпербілірубінемія зникає.

2. Фізіологічна жовтяниця новонароджених (швидкоперехідний дефіцит УДФ-глюкуроніл-трансферази). Причинами її є прискорений гемоліз еритроцитів та незрілий стан печінкової системи поглинання та кон’югації білірубіну. До 7–10-го дня життя дитини ця жовтяниця проходить. У зв’язку з тим що білірубін, який накопичується в крові, знаходиться у некон’югованому (вільному) стані, коли його концентрація в крові перевищує рівень насичення альбуміну (34,2–42,75 мкмоль/л), він здатний долати гематоенцефалічний бар’єр. Це може привести до гіпербілірубінемічної токсичної енцефалопатії. Для лікування такої жовтяниці ефективним є стимулювання системи кон’югації білірубіну фенобарбіталом. На сьогодні найдієвішим і перевіреним методом для зниження токсичності білірубіну при фізіологічній жовтяниці є фототерапія. Шкіру малюка освітлюють спеціальною установкою (у середньому 96 годин на курс). Під впливом УФ-світла білірубін перетворюється на нетоксичні похідні, основне з яких має назву «люмірубін». У нього інший шлях виведення, і через 12 годин він виходить із організму з калом і сечею.

3. Злоякісна ядерна жовтяниця Криглера-Найяра (виражений стійкий дефіцит УДФ-глюкуроніл-трансферази). Захворювання має дві генетично гетерогенні форми.

Хвороба Криглера-Найяра типу І – відсутність кон’югованого ферменту. Успадковується за аутосомно-рецесивним типом. При дослідженні сироватки крові виявляється високий рівень загального білірубіну за рахунок непрямого (вільного), який є токсичним для організму. Дефіцит УДФ-глюкуронілтрансферази приводить до того, що порушується перетворення в гепатоциті таких субстратів, як саліцилати, кортикостероїди та ін. Хвороба, як правило, закінчується летально впродовж декількох тижнів або місяців. Причиною смерті є ядерна жовтяниця.

Хвороба Криглера-Найяра типу IIуспадковується за аутосомно-домінантним типом і супроводжується більш слабкою жовтяницею. Це захворювання зумовлене частковою недостатністю кон’югованого ферменту. Характеризується більш доброякісним перебігом порівняно з типом І. Концентрація білірубіну в сироватці крові не перевищує 42,75 мкмоль/л, гіпербілірубінемія за рахунок непрямого білірубіну. Зменшення концентрації білірубіну сироватки досягається застосуванням фенобарбіталу та фототерапії. При ІІ типі синдрому хворі часто доживають до зрілого віку.

4. Хронічні ідіопатичні жовтяниці: хвороби Дабіна-Джонсона та Ротора (дефект екскреції білірубіну з накопиченням пігменту в гепатоцитах). Характеризуються підвищенням рівня кон’югованого білірубіну в крові. Належать до рідкісних аутосомно-рецесивних доброякісних пігментних гепатозів.

При хворобі Дабіна-Джонсона порушується секреція й інших кон’югованих речовин (естрогенів та індикаторних речовин). На цьому базується діагностика синдрому із застосуванням барвника бромсульфталеїну. Порушення секреції кон’югованого бромсульфталеїну призводить до того, що він знову повертається в плазму крові, в якій спостерігається вторинне підвищення його концентрації. Відзначають підвищення білірубіну, копропорфірину Іа та уробіліну в сечі; у калі підвищений стеркобілін. Функціональні проби печінки найчастіше в нормі. З невідомої причини синдром супроводжується характерним порушенням процесу виділення з сечею копропорфіринів із реверсією нормального співвідношення ізомерів І та ІІІ. Спостерігається накопичення коричневого ліпохромного пігменту в гепатоцитах, що зумовлює їх забарвлення в зеленувато-коричневий колір за рахунок меланіну або ліпофусцину. Прогноз сприятливий. Тривалість життя нормальна.

Клінічні прояви хвороби Ротора подібні до тих, що спостерігаються при синдромі Дабіна-Джонсона. Крім гіпербілірубінемії, ніяких інших ознак порушення функції печінки немає. Прогноз сприятливий.
1   ...   9   10   11   12   13   14   15   16   ...   20

скачати

© Усі права захищені
написати до нас