Вступ
Малеїмідні та бісмалеймідні сполуки відіграють центральну роль у багатьох областях сучасної органічної хімії, включаючи такі різноманітні галузі, як хімія полімерів,
біохімія та медицина. У біологічному застосуванні вони використовуються
як хімічні зонди структури білка, як імунокон'югати для терапії раку, як тверді ферменти для синтетичного застосування, як гаптени для виробництва антитіл або як нові гербіциди та пестициди Заміщені арилом та гетероарилом сечовини описані як інгібітори ефективної терапії при захворюваннях, опосередкованих цитокінами, включаючи запальні та аутоімунні захворювання скелет та їх полімери. Бісмалеймідний полімер представляє особливий інтерес через їх високу довговічність та температурні можливості та відносно низьку вартість. [1]
Молекулярна вага 111,1 г / моль
Кількість донорів водневих зв’язків 1
Кількість акцепотрів водневих зв’язків 2
Топологічна площа полярної поверхні 46,2
Кількість важких атомів 8
Спектри находятясь у доданку( табл.1 і талб. 2)
Біологічне
Подібно іншим старим жовтим ферментам, він дуже активний щодо малеїмідів, з дещо меншою швидкістю, але вищою специфічністю для субстрату, заміщеного фенілом. Ці показники були напрочуд вищими, незважаючи на реакції, проведені на 44 ° С нижче оптимальної температури росту для вихідного організму (69 ° С). Інші відмінності включають відносно низький рівень кетоізофорону в стаціонарних умовах; це контрастує з іншими старовинними жовтими ферментами, такими як, які мають високу активність щодо цього субстрату, а також має відносно високу швидкість каталізу вуглецю. Походження цих відмінностей, ймовірно, багатофакторне, наприклад, зміна форми та складу залишків, що вистилають активний центр, у поєднанні з різницею у відносній гнучкості термофільних та мезофільних білків.[2]???????????
А-заміщений малеімід досліджували для збільшення відхіліності до субстрату оксофітодієноат-редуктази на похідних карбонової кислоти. Знову ж таки, за допомогою обох ферментів були отримані відмінні швидкості реакцій та стереоселективність. В результаті електронної подібності карбоксильної та нітрогрупи нітроалкени також можуть бути відновлені еноатними редуктазами для отримання відповідних нітроалканів. З двох можливих хіральних центрів, що створюються, лише віддалений є конфігураційно стабільним, тоді як атом вуглецю, який несе нітрогрупу, зазнає спонтанної епімеризації.[3]
З цитраконіміду можливе створення путресцинового алкалоїду
Починається з приготування цитраконіміду (2) з використанням цитраконового ангідриду (1) та його нагрівання зі зворотним холодильником у присутності NI% tOAc / AcOH. Реакція протікає через проміжний продукт 2-метилуалієвої кислоти, отримуючи значні кількості смолистих побічних продуктів. На наступному етапі гідрували в присутності 10% Pd / C в EtOH. Кілька відсотків іміду , що відкрилися, легко видалити хроматографією. Відновлення на цій стадії було дуже важливим, оскільки було виявлено, що полімеризація відбувається при безпосередній спробі алкілування. Алкілування здійснювали потім додаванням 4-бромбутиронітрилу до сухої натрієвої солі в абсолютному ДМФ. Після нагрівання із зворотним холодильником ДМФ випарювали і залишок, оброблений
після подальшої очистки з кількісним виходом. Перетворення нітрильної групи у відповідний первинний амін шляхом каталітичного гідрування розглядали як найкращий метод відновлення. Далі карбоксамід можна було отримати з виходом 92%, коли еквімолярні кількості первинного аміну та метоксициннамової кислоти обробляли 1,2 молярними кількостями реагенту Муктіюму (1-метил-2-хлорпіридиній йодид) у присутності 2,4 молярних кількості Et3N Для зняття захисту було спробувано використання NaCN / DMSO та йодтриметилсилану, але обидва методи провалились. Деметилювання проводили за допомогою BBr3, який доставляв продукт із кількісним виходом 46%.Перший крок, підготовка імлде, залишається проблематичним через його невловимість до простого виробництва високого врожаю.[4]Область застосування субстрату похідних фенілу та дієнофілів.
нафталініл- та фурилозаміщені субстрати добре переносяця забезпечуючи відповідний продукт із задовільним виходом. Заміщений н-октилом субстрат також піддавався реакції дегідрогенативний Diels-Alder, і лише одиничний ізомер був отриманий з виходом 51%, хоча існує більше одного місця реакції , що утворює дієн. Для подальшого розширення обсягу цієї реакції DHDA в оптимізованих умовах досліджували більше дієнофілів. При обробці фенілбензолу малеїмідом тетрагідроізоіндолінон отримували з виходом 67%. Більше того, малеіміди з N-арильною групою, що містить замінники H, CH3, також піддавалися реакції DHDA, утворюючи з очевидно меншими виходами ймовірно, внаслідок зменшення дієнофільність. Задовільно, хороший результат був також отриманий для N-алкілмалейміду. Крім того, малеїміди із замісниками в олефінове положення також переносились. Замещені метилом маленіміди забезпечували відповідні тетрагідроізоіндолінони з хорошими виходами з чудовою регіоселективністю. Бромозаміщений малеїмід (2 год) також випробовували, тоді як дигідроізоіндолінон отримували з чудовим виходом (в результаті усунення HBr після реакції DHDA. Крім того, дихлорзаміщений малеімід також був сумісним і давав бажаний вихід продукту.[5]
Отримання функціоналізованих малеїмідів.
Заміщений малеїновий ангідрид та функціоналізований ароматичний амін кип'ятять із зворотним холодильником у толуолі протягом 3 днів. Отримане таким чином похідне малеамінової кислоти потім циклізували нагріванням з оцтовим ангідридом та ацетатом натрію, отримуючи необхідні малеіміди , хоча і з низьким виходом. Потім малеіміди піддавали зменшенню (Напівпровідниковий фоторедукційний каталіз )SCPC в оптимізованих умовах, описаних вище, і всі вони отримували відповідні функціоналізовані сукциніміди. Найнижчі вихідні малеїміди з одиничними заступниками в малеімідних кільцях. Попередник 3,4-диметилу давав кращий, але все ще дуже скромний вихід. Були отримані задовільні виходи для 3,4-диметил-субстратів з електронодонорними замісниками OMe в ароматичних кільцях, але попередник з електроноакцепторним 4-хлорзаступником також давав поганий вихід продукту. У більшості випадків конверсії були високими, і ймовірно, що сталася значна погіршення продукту. Відновлення N-фенілфталіміду також досліджували, використовуючи ті самі умови, але, як не дивно, відновлення ароматичного кільця не відбулося.
Гідрування заміщених малеїмідів напівпровідниковим фоторедукційним каталізом титану (SCPC)
2-метилсукцинімід
До розчину цитраконіміду (26) (4,50 г, 40,5 ммоль) в етанолі (50 мл) додавали 10% паладієвого вугілля (2,00 г). Суспензію гідрували під атмосферним тиском протягом 4 год. Після завершення реакції (підтвердженої за допомогою ТШХ) суміш фільтрували через прокладку з ціліту, шар ціліту промивали етанолом (2 _ 20 мл) і фільтрат випаровували при зниженому тиску, отримуючи вказане в заголовку з'єднання 27 у вигляді біла кристалічна тверда речовина (4,55 г, 99%),
Єксперемнти різними замісниками:
3-Метил-1-феніл-1Н-пірол-2,5-діон. Анілін (2,45 мл, 26,76 ммоль) та метилмалеїновий ангідрид (1,5 г, 13,38 ммоль) у толуолі (30 мл) обробляли за загальною процедурою. На другому етапі ацетат натрію (6,51 г, 79,4 ммоль) та проміжне з'єднання розчиняли в оцтовому ангідриді (35 мл). Після перекристалізації в циклогексані отримували твердо-білу тверду речовину (1,3 г, 52%).
3,4-диметил-1-феніл-1Н-пірол-2,5-діон. З аніліну (0,92 мл, 9,93 ммоль) та ангідриду диметилмалеїнової кислоти (0,5 г, 3,97 ммоль). Після перекристалізації в циклогексані отримували твердо-білу тверду речовину (0,15 г, 19%).
1,3-дифеніл-1Н-пірол-2,5-діон. З аніліну (1,05 мл, 11,48 ммоль) та N-фенілмалеїнового ангідриду (1,0 г, 5,74 ммоль). Після колонкової хроматографії на силікагелі (елюенти: 20% –40% EtOAc у нафті 40/60)отримували у вигляді білуватого твердого речовини (0,2 г, 14%).
1- (4-метоксифеніл) -3,4-диметил-1Н-пірол-2,5-діон (5е). З 4-метоксианіліну (1,22 г, 9,93 ммоль) та ангідриду диметилмалеїнової кислоти (0,5 г, 3,97 ммоль). Після перекристалізації з циклогексану 4 отримували твердо-блідо-помаранчеву тверду речовину (0,23 г, 25%). 3,4-диметил-1- (3,4,5-триметоксифеніл) -1Н-пірол-2,5-діон (5f). З 3,4,5-триметоксианіліну (1,09 г, 5,95 ммоль) та ангідриду диметилмалеїнової кислоти (0,5 г, 3,97 ммоль). Після колонкової хроматографії на силікагелі (елюенти: 20% –40% EtOAc у нафті 40/60) 5f отримували у вигляді білуватого твердого речовини (0,17 г, 15%);
1- (4-хлорфеніл) -3,4-диметил-1Н-пірол-2,5-діон (5г). З 4-хлораніліну (2,0 г, 15,7 ммоль) і диметилмалеїнового ангідриду (0,5 г, 3,97 ммоль). Після колонкової хроматографії на силікагелі (елюенти: 20% –40% EtOAc у нафті 40/60) отримують 5 г у вигляді блідо-коричневого твердого речовини (0,03 г, 3%);[6]
Ятрофам - протипухлинний алкалоїд. Синтез ятрофаму включав перетворення лактону в лактам, окислення 2-фурилкабамату, та елімінацію селеноксиду тощо однак для приготування потрібно кілька етапів, і врожайність порівняно низька ці звіти. Більше того, про синтез гомохірального природного ятрофаму ще не повідомлялося. Зараз ми повідомляємо про перший синтез природного ятрофаму із цитраконового ангідриду у три етапи з яких регіоселективне відновлення цитраконіміду і кінетична роздільна здатність рацемічного ятрофама є ключовими етапами для успішного синтезу.
Цитраконімід готували з цитраконового ангідрид , який доступний і недорогий за процедурою. Раніше регіоселективне зменшення цитраконімід з використанням NaBH 4, де тільки oтримано 5-гідрокси-4-метил-3-піролін-2-он 4. Експеримент показав високу регіоселективність, спричинене атакою гідридного аніона на вуглець С2 з отриманням региоизомера з виходом 96%. З іншого боку, у присутності CeCl3 було отримано значну кількість ятрофаму. Крім того, відновлення за допомогою DIBAL дало лише ятрофам із 95% виходом ймовірно, громіздкий DIBAL наблизився до вуглецю С5, щоб уникнути стеричного впливу.[7]
Регіоселективне зниження цитраконіміду
Ще один спосіб -Ятрофам [5-гідрокси-3-метил-3-піролін-2-он]
До розчину цитраконіміду (26) (1,00 г, 9,00 ммоль) в ТГФ (50 мл) під азотом при -78 ° C розчин гідриду диізобутилалюмінію (10,7 мл, 16,0 ммоль, 25 мас.% У толуолі) за допомогою шприца. Суміш давали розігрітися до 0 ° C, і її перемішували при цій температурі ще 90 хв, потім гасили сумішшю метанолу (25 мл) і води (25 мл). Розчинники випаровували при зниженому тиску, потім неочищений продукт розтирали в етилацетаті. Суспензію фільтрували, фільтрат сушили (Na2SO4) і упарювали при зниженому тиску, отримуючи вказане в заголовку з'єднання у вигляді білого кристалічного твердого речовини (930 мг, 91%)[8]
До розчину цитраконового ангідриду (25) (12,0 г, 107 ммоль) в
Додавали ДМФ (100 мл) при 100 ° С гексаметилдисилазану (34,2 мл, 160 ммоль). Суміш перемішували при 100 ° С протягом 1 год, потім охолоджували до кімнатної температури. Розчинник випаровували при зниженому тиску. Неочищений продукт перекристаллизовивали із суміші гексану та етилацетату, отримуючи вказане в заголовку з'єднання 26 у вигляді білого кристалічного твердого речовини (8,33 г, 70%),[8]
5-метил-3Н-1,3-оксазин-2,6-діон
До суміші розчину NaOCl (4,99%, 10 мл) і NaOH (1,6 г, 40 ммоль), охолодженого при 0 ° C, по краплях додають попередньо охолоджений (0 ° C) розчин 3-метилпірол-2,5-діона (3,55 г , 32 ммоль) у H2O (14 мл). Потім реакційну суміш перемішували при тій же температурі протягом 4 год для отримання прозорого розчину. Після завершення реакції (моніторинг за допомогою ТШХ) додавали розведений H2SO4 до рН 3, утворюючи білий осад, який фільтрували і сушили з отриманням бажаного продукту у вигляді білого твердого речовини; вихід: 1,8 г (44%)[9]
До суспензії діаміну (268 мг, 1,52 ммоль) у 15,4 мл сухого хлороформу додавали цитраконовий ангідрид (410 мкл, 4,56 ммоль). Суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 20 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували, а відновлене тверде речовина добре промивали з хлороформом. Після висихання його додавали до розчину ацетату натрію (47 мг, 0,56 ммоль) в оцтовому ангідриді (12 мл). Суміш нагрівали до 100 ° C протягом 90 хв, потім охолоджували до кімнатної температури і витримували протягом 24 годин. Отриманий осад потім фільтрували і промивали водою, отримуючи бажаний продукт із виходом 20% (147 мг, 0,3 ммоль).[10]
Для синтезу цитраконіміду 1 була використана процедура Тауні та його колег. Коли протягом 21 год 1 кип’ятять із зворотним холодильником 2с в ацетоні, можна виділити та охарактеризувати лише проміжний продукт ацетаміду 4. Проміжний продукт 3 та можливе ізомерне похідне ацетаміду 6 не виявлено. Те, що сполука 4 було єдиним продуктом, виділеним за цією процедурою, а не альтернативним ізомером 6, підтримували спектри ЯМР. Піки метилу для N1, C2 та C4 спостерігались як сингли при (3.09,2.45,1.3,) відповідно. Очікується, що сполука 6 виявлятиме схеми розщеплення для а-метильної групи в фрагменті кацетамідо, а також зв'язок на великій відстані між С2-метилом та С4-воднем. Ці останні схеми розщеплення не спостерігались, і, отже, було зроблено висновок, що ізомерне з'єднання 6, хоча і можливо, не було виділено в цій процедурі. Обробка 4 третбутоксидом калію призвела до очікуваного циклізованого продукту 5. Виділення та характеристика 5, разом із спектральними даними, ще більше підтверджує структурні призначення та запропонований шлях реакції.[11]
Цитраконімід (1). Закупорена колба, що містить 54 г
крижану оцтову кислоту, 12 г (0,2 моль) сечовини та 22,4 г (0,2 моль) цитраконового ангідриду нагрівали при 75 ° С протягом 1 години та при 50 ° С протягом 12 годин. суміш охолоджували до осадження білої маси. Це збирали на фільтрі, промивали 10 мл крижаної оцтової кислоти і сушили при зниженому тиску. Неочищений продукт (38%), що складається з 2-метил-N- карбамілмалеамової кислоти та 3-метил-N карбамілмалеамової кислоти, розплавленої при 113-120 ° С і використовуваної для циклізації без подальшого очищення. 100 "С. Тверде речовина розчинялося за 5 хв і виникав блідо-жовтий розчин. Температуру підтримували на рівні 85-95 ° С протягом 0,5 год. Після витримки протягом ночі розчин концентрували у вакуумі, обложене тверде речовина збирали і сушили. Перекристалізація з оцтового ангідриду давала бажаний продукт, N-карбамілцитраконімід з виходом 42% у вигляді світло-жовтих пластинок: 250-мл колбу, оснащену мішалкою і термометром, завантажують 53 мл диметилформаміду і нагрівають до 90-95 ° С на масляній бані. N-карбамілцитраконімід (28 г, 0,18 моль Потім нагрівання припиняли ненадовго, щоб температура реакції не перевищувала 100 ° С. В кінці екзотермічного періоду нагрівання відновили для підтримки температури на рівні 95-100 ° С протягом 1 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури та охолоджували для досягнення осадження ціанурової кислоти. Це відфільтровували і диметилформамід видаляли з фільтрату під вакуумом. Потім продукт швидко переганяли при зниженому тиску, отримуючи 5 г (25%) цитраконіміду (1)[11]
(3-Карбетокси-1,2, 4-триметил-5-оксо-2-піролін-4-іл) гідрат ацетаміду (4). Суміш 1,11 г (0,01 моль) цитраконіміду (1) та 2,86 г (0,02 моль) етил 3- (метиламіно) -кротонату (2А) у 10 мл ацетону нагрівали при 110-115 ° С протягом 21 год. . Розчинник упарюють у вакуумі, а залишок промивають петролейним ефіром. Після очищення шляхом пропускання через колонку з силікагелем продукт отримували у вигляді блідо-жовтого сиропу: 0,6 г (22%)
2,3,7a-триметил1,4,6триоксо2,4,5,6,7,7агексагідролапірроло [3,4c] піридин (5).
Суміш 1,27 г (0,005 моль) 15 та 0,6 г (0,005 моль) трет-бутоксиду калію у 80-100 мл трет-бутилового спирту кип'ятять із зворотним холодильником протягом 12 год. Після охолодження до кімнатної температури розчин фільтрували для видалення нерозчинного матеріалу і упарювали насухо у вакуумі. Жовтий залишок розчиняли у воді і розчин підкислювали
(рН 5-6). Обложений продукт перемішували і перекристаллизовивали з етанолу, отримуючи 0,5 г (48%)[11] 
3- (2-амінобензиламіно) -3-метилпіролідин-2,5-діон
Розчин продукту зі стадії 1 (1,94 г, 17,5 ммоль) та 2-амінобензиламіну (1,49 г, 12,2 ммоль) у етилацетаті (44 мл) перемішували при 50 ° С протягом 48 год, а потім концентрували у вакуумі. Залишок (3,8 г) фракціонували за допомогою флеш-хроматографії з хлороформом / метанолом (9: 1). Вихід: 1,07 г (37%)[11]
Відомо, що алкільні та діалкілзаміщені малеїнові ангідриди зазнають високорегіоселективних NaBH 4 -редукцій при утрудненій відносно більш утрудненій карбонільній групі, щоб безпосередньо утворювати відповідні бутиролактони. Подібна регіоселективність спостерігалась також під час NaBH 4 редукцій алкільних та діалкільних заміщених малеїмідів, але ці реакції припиняються з утворенням відповідних 5-гідрокси-лактамів 4. Такого типу жорсткого регіоконтролю під час зменшення NaBH 4 не спостерігалося при застосуванні відповідних алкільних та віцинальних діалкілзаміщених сукцинімідів. Перевага такого типу регіоселективного відновлення малеїмідів для ефективного синтезу 6. Цитраконімід (1) зазнав високорегіоселективного NaBH 4 -редукції, щоб отримати виключно відповідний гідроксилактам 2 із приблизно 100% виходом. Каталізоване гідрогенізація паладію на деревному вугіллі 2 забезпечило суміш двох стереоізомерів 3 із приблизно 100% виходом у співвідношенні 1: 2. Відомо, що такий тип гідроксилактамів при обробці п-толуолсульфоновою кислотою (p-TSA) зазнає реакцій полімеризації. Систематично вивчене зневоднення 3 в кислих умовах p-TSA в киплячому бензолі дало бажаний продукт 6 лише з виходом 25–30%. Лактам 3 при нагріванні в льодовиковому HOAc при 80 ºC протягом години забезпечив 6 з виходом 50–55%. Нарешті, ми могли б здійснити ефективне перетворення 3 у 2 за допомогою сильнокислої смоли Amberlyst. Каталізована смолою дегідратація 3 при кипінні зі зворотним холодильником CH 3 CN дала бажаний 4-метил-3-піролін-2-он (6) із виходом 92%. Ми припускаємо, що вищезазначений процес дегідратації від 3 до 6 відбувається через проміжний продукт 5 і дуже легкий in situ прототопний зсув. Перетворення 5 в 6 могло бути через кон'югацію подвійного зв'язку вуглеводневого вуглецю з карбонільною групою. Лактам 6 при реакції з BOC-ангідридом у CH 3 CN при кімнатній температурі дав BOC-захищений лактам 7 із виходом 85%. Лактам 7 за Li та співавт. умови 6 виключно забезпечують біоактивний природний продукт (Z) -пульхеллалактам із виходом 82%. Аналітичні та спектральні дані, отримані для 1, повністю узгоджуються з поданими даними. Починаючи з цитраконіміду (1), пульхелалактам отримували в п’ять стадій із загальним виходом 64%.[12]
5-Гідрокси-4-метил-3-піролін-2-он (2)
NaBH 4 (1,60 г, 40 ммоль) додавали при –30 ºC до розчину цитраконіміду (5; 4,44 г, 40 ммоль) в абсолютному EtOH (60 мл). Після перемішування реакційної суміші при –30 ° C до –40 ºC протягом 50 хв. Надлишок NaBH 4 гасять при –40 ºC, додаючи по краплях 10% -ний водний HOAc до рН 7. Розчинник упарюють при зниженому тиску при rt і залишок екстрагували ацетоном (50 мл). Фільтрування та випаровування екстракту у вакуумі дають 2; вихід: 4,52 г (приблизно 100%)[12]
5-гідрокси-4-метил-2-піролідінон (3)
Суміш гідроксилактаму 6 (1,13 г, 10 ммоль) і каталізатора Pd / C (30 мг) в МеОН (15 мл) піддавали гідруванню при тиску в балоні водню протягом 2 год при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрували через цілить і фільтрат концентрували у вакуумі насиченого гідроксилактаму 3;
вихід: 1,15 г (приблизно 100%)[12]
4-метил-3-піролін-2-он (6)
До розчину гідроксилактаму 2 (575 мг, 5 ммоль) у безводному CH 3 CN додавали амберлістрезин (100 мг) і реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері Ar протягом 2 годин. Реакційній суміші давали досягти кімнатної температури. а потім фільтрували і концентрували при зниженому тиску, отримуючи залишок. Хроматографічна очистка залишку на колонці з силікагелем із застосуванням суміші EtOAc та MeOH (98: 2) дала чистий лактам 6; вихід: 446 мг (92%);[12]
N-трет-бутоксикарбоніл-4-метил-3-піролін-2-он (7)
Розчин DMAP (31 мг, 0,25 ммоль) у безводному CH 3 CN (3 мл) по краплях додавали до змішаного розчину лактаму 6 (243 мг, 2,5 ммоль) та ди-трет-бутилкарбонату (818 мг, 3,75 ммоль) в CH 3 CN (12 мл) при атмосфері N 2 і суміш перемішували протягом 3 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі при rt для отримання залишку. Хроматографічна очистка залишку на колонці з силікагелем із застосуванням петролейного ефіру та суміші EtOAc (7: 3) дала густе безбарвне масло 7; вихід: 420 мг (85%).[12]
5- (Z) -ізобутиліден-4-метил-1,5-дигідропірол-2-он (пульхелалактам) Розчин N-BOC лактаму 11 (197 мг, 1 ммоль) у безводному ТГФ (5 мл) обробляють 60% NaH (62 мг, 1,52 ммоль) при rt і перемішували протягом 5 хв. До суміші додавали ізобутиральдегід (0,28 мл, 3 ммоль) і перемішували ще 5 хв. Реакційну суміш концентрували у вакуумі при кімнатній температурі. для отримання залишку. Залишок розчиняли в CH 2 Cl 2 (30 мл), який потім промивали 5% HCl (10 мл), водним NaHCO 3 (10 мл) і розином (10 мл). Органічний шар сушили над Na 2 SO 4, фільтрували і концентрували у вакуумі. Хроматографічна очистка залишку на колонці з силікагелем із застосуванням петролейного ефіру та суміші EtOAc (7: 3) давала (Z)пульхеллалактам у вигляді густого безбарвного масла; вихід: 124 мг (82%).[12]
Для 2-циклогексенону (6a) та 3-алкіл-2-циклогексенону,
результати були досить складними та інтригуючими. Для 6а енантіоселективність була помірна при 40 ° С, але відмінна при 20 ° С, хоча і з поганою діастереоселективністю. При використанні 3-метил-2-циклогексенону (6b) та 3a в якості реакційних партнерів в результаті отримували суміш продуктів і продуктів (схема 2b). Незважаючи на те, що вихід продукту 7b був лише 25%, його виділяли з чудовою діастерео- (> 19: 1) та енантіоселективністю (99%). Мельхіорре та ін повідомили про додавання аналогічне Майкла до 3-алкіл-2-циклогексенону та пояснили, що атом вуглецю має більшу електронну щільність, ніж будь-які інші атоми вуглецю, як визначено в розрахунках DFT. Незважаючи на те, що нам вдалося отримати продукт із низьким виходом і з чудовою стереоселективністю, необхідні подальші зусилля для розвитку загальної селективної функціоналізації 3-алкіл-2-циклогексенону з високим виходом.[13]
З воднем при паладії з активним вуглем в метанолі протягом 72 годин.
На 20 годин при 140 градусів[14]
3,5-Ді- (3-метилмалеймідо) бензойна кислота
До розчину 3,5-діамінобензойної кислоти (1,0 г, 6,58 ммоль) в ацетоні (40 мл) додавали цитраконовий ангідрид (1,8 мл, 19,74 ммоль) і отриману суміш перемішували при 25 ° С протягом 2 годин, після чого розчинники випаровували при зниженому тиску. Сиру тверду речовину розтирали в Et2O, фільтрували при зниженому тиску і використовували на наступній стадії без подальшого очищення. Дималеамову кислоту (500 мг, 1,33 ммоль) розчиняли в ДМФА (5 мл), потім додавали толуол (40 мл), потім ZnCl2 (544 мг, 3,99 ммоль) і HMDS (1,13 мл, 5,98 ммоль). Отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 5 годин, після чого розчинники випаровували. Заголовне з'єднання 12 отримували у вигляді білувато-твердої речовини після осадження 0,1 М HCl (417 мг, 1,22 ммоль, 92%).[6]
Стадія l: ангідрид цитраконової кислоти; 4-метокси-анілін У хлороформі протягом 1 год;
Стадія №2: з ацетатом натрію; оцтовий ангідрид протягом 2 год; Рефлюкс;
3,5-Ді- (3-метилмалеймідо) бензойна кислота
До розчину 3,5-діамінобензойної кислоти (1,0 г, 6,58 ммоль) в ацетоні (40 мл) додавали цитраконовий ангідрид (1,8 мл, 19,74 ммоль) і отриману суміш перемішували при 25 ° С протягом 2 годин, після чого розчинники випаровували при зниженому тиску. Сиру тверду речовину розтирали в Et2O, фільтрували при зниженому тиску і використовували на наступній стадії без подальшого очищення. Дималеамову кислоту (500 мг, 1,33 ммоль) розчиняли в ДМФА (5 мл), потім додавали толуол (40 мл), потім ZnCl2 (544 мг, 3,99 ммоль) і HMDS (1,13 мл, 5,98 ммоль). Отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 5 годин, після чого розчинники випаровували. Заголовне з'єднання 12 отримували у вигляді білувато-твердої речовини після осадження 0,1 М HCl (417 мг, 1,22 ммоль, 92%).[6]
Синтез N-4- гідрокси-3-метилмалеїміду
0,6 ммоль цитраконового ангідриду зважували у тригорлу круглодонну колбу, розчиняли 10 мл ацетону, повільно додавали по краплях тригорлую колбу при магнітному перемішуванні 0,5 мл амінофенолу, розчиненого у воронці з постійним тиском, при кімнатній температурі протягом 1 години реакції 10 мл ацетону після того як ацетоновий розчинник видаляли роторним випаровуванням, натомість 15 мл толуолу як розчинника додавали 0,02 г безводного ацетату натрію до реакційної системи, 0,2 мл триетиламіну, 0,05 г гідрохінону, 115 град.] C повільно нагрівали до кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2,5 год під час реакції шляхом тонкошарової хроматографії на пластині з силікагелем. Після охолодження реакції до кімнатної температури розчинник видаляють роторним випаровуванням, от1римуючи концентрат, концентрат піддають колонковою хроматографією на силікагелі (елюенти: VPефірний ефір: VEthyl acetate = 12: 1), і збираючи цільову рідину, обертаючи розчинник у вакуумі, отримують бажаний продукт. Вихід 58,5%. [14]
До розчину 1,96 г (20,0 ммоль) ангідриду малеїнової кислоти в етиловому ефірі (40 мл) при 0 С, 20,0 ммоль додавали відповідний амін і реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Біла тверда речовина отримана. Фільтрували і промивали етиловим ефіром (3/10 мл). Потім проміжний продукт реагував з свіжодистильованим оцтовоим ангідридом (10 мл) і безводного ацетату натрію (1,64 г, 20,0 ммоль) при 80 С протягом 10 год. Реакційну суміш виливали у суміш вода / лід (100 мл), а потім
екстрагували дихлорметаном (2-100 мл). Відповідні сполуки очищали
колонкова хроматографія на діоксиді кремнію. [15]
Суміш заміщеного ангідриду (5,0 ммоль), відповідного аніліну (5,5 ммоль) та оцтової кислоти (15 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом ночі, поки ТШХ не покаже повного перетворення заміщеного ангідриду.
Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і отриманий залишок відокремлюють колонковою хроматографією, отримуючи продукт.[15]
Експеримент
Перед запуском в реакцію я переганяв анілін за допомогою вакуумної перегонки з
. Після ангідрид(0.0055моль) і анілін(0.0051моль) я поставив мішатися з оцтовим ангідридом(15мл.) з холодильником на 6 год. Після я зняв попередню пробу і зробив ТШХ(елюент гексан 1:1 етилацетат) бо виходить речовина менш полярна, rf-0.8 це забагато тому я залишив реакцію ще на 4 години. Після цього я дістаю речовину здаю на спектр, і бачу що реакція пройшла повністю, але я бачу що речовини не дуже чиста, тому я екстрагую з етилацетатом, мені це не допомогло і я вирішив зробити колоночну хромотографию з елюентом гексан1:4етилацетат.Другий спосіб. До розчину 1,96 г (20,0 ммоль) ангідриду малеїнової кислоти в етиловому ефірі (40 мл) при 0 С, 20,0 ммоль додавали відповідний амін і реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Біла тверда речовина отримана. Фільтрували і промивали етиловим ефіром (3/10 мл).
Роблю порівняльну хроматографію з моєю речовиною. Роблю висновок що реакція цитраконіміда не дійшла, славлю її ще кип’ятитись в ангідриді.
Доданок
Таблиця 1
13C NMR (125 MHz, Common NMR Solvents) δ -13.0, -6.5, 11.1, 13.1, 26.8, 28.7, 33.8, 52.2, 59.9, 69.0, 71.7, 75.6, 91.2, 112.0, 122.5, 128.3, 130.1, 138.1, 138.1, 143.2, 163.5, 165.3, 166.3, 169.4, 169.4, 192.6, 196.7, 200.6, 200.6, 205.7, 208.4, 210.4, 213.6.
13C NMR (125 MHz, Common NMR Solvents) δ 166.31, 165.32, 130.13, 111.98, 13.08.
Таблтця 2
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 2.1, 3.2, 6.1, 9.2.
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 9.16 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 2.15 (s, 3H).
[1] C. Gaina, V. Gaina, Des. Monomers Polym. 2008, 11, 319.
[2] B. V. Adalbjörnsson, H. S. Toogood, A. Fryszkowska, C. R. Pudney, T. A. Jowitt, D. Leys, N. S. Scrutton, ChemBioChem 2010, 11, 197.
[3] M. Hall, C. Stueckler, W. Kroutil, P. Macheroux, K. Faber, Angew. Chemie - Int. Ed. 2007, 46, 3934.
[4] P. Kuehne, M. Hesse, Tetrahedron 1993, 49, 4575.
[5] W. L. Xu, L. Tang, C. Y. Ge, J. Chen, L. Zhou, Adv. Synth. Catal. 2019, 361, 2268.
[6] D. W. Manley, L. Buzzetti, A. MacKessack-Leitch, J. C. Walton, Molecules 2014, 19, 15324.
[7] N. Mase, T. Nishi, Y. Takamori, H. Yoda, K. Takabe, Tetrahedron Asymmetry 1999, 10, 4469.
[8] S. Nagy, Á. Szigetvári, V. Ilkei, B. Krámos, Z. Béni, C. Szántay, L. Hazai, Tetrahedron 2021, 81, DOI 10.1016/j.tet.2020.131827.
[9] A. Shirsale, Y. Patil, G. K. Rawal, J. Pabba, G. Berthon, R. P. Sonawane, V. Sikervar, Synth. 2018, 50, 2087.
[10] S. Girouard, M. Houle, A. Grandbois, Si n.d., 1.
[11] K. R. Shah, C. D. W. Blanton, J. Org. Chem. 1982, 47, 502.
[12] S. Mangaleswaran, N. P. Argade, Synthesis (Stuttg). 2004, 1560.
[13] C. Zou, C. Zeng, Z. Liu, M. Lu, X. Sun, J. Ye, Angew. Chemie - Int. Ed. 2016, 55, 14257.
[14] D. Barker, M. A. Brimble, M. D. McLeod, Tetrahedron 2004, 60, 5953.
[15] A. Peyrache, Aldenderfer, Mark S., Craig, Nathan M., Speak. Robert Jeff, Popelka-Filcoff, Rachel S. 1997, 2, 1.
1