Патогенез
Цей синдром обумовлюється гіперпродукцією андрогенних і естрогенних гормонів, а також їхніх біохімічних метаболітів. Останні мають різну гормональну активність. Кількість виділених стероїдних гормонів безпосередньо залежить від виду патологоанатомічних змін у корі надниркових залоз - гіперплазії або пухлини - і від секреторної активності. Найчастіше він спричинюється природженою дифузною гіперплазією сітчастої зони кори надниркових залоз, рідше - доброякісною або злоякісною пухлиною кори. Синдром може передаватися спадково як рецесивна ознака, при якій носії мають порушений стероїдосинтез. Для природженої форми цього захворювання характерно те, що ознаки його з’являються одразу після народження. Зазвичай переважає секреція андрогенних гормонів, що обумовлює розвиток вірилізму. Внаслідок цього у жінок андрогенна активність розвивається в напрямку гетеросексуалізму, а у чоловіків - ізосексуалізму. Набагато рідше буває переважання підвищеної продукції естрогенів, які обумовлюють розвиток гомосексуальних явищ у жінок, і гетеросексуальних явищ у чоловіків, що виявляються фемінізацією. Відомо, що надниркові залози починають функціонувати ще в період внутрішньоутробного розвитку плода. Через це при адреногенітальному синдромі вироблення надлишку андрогенних і естрогенних гормонів впливає на вже сформований у статевому відношенні плід. Зміни статевої системи, первинних і вторинних статевих ознак тим виразніші, чим раніше під час розвитку плода розвинулася підвищена функція кори надниркових залоз.
При обстеженні таких хворих визначають збільшене виділення з сечею 17-кортикостероїдів.
Лікування
Призначають препарати глюкокортикоїдних гормонів. Призначення глюкокортикоїдів знижує продукцію АКТГ гіпофізом і пригнічує секрецію андрогенів наднирниками, що супроводжується регресією симптомів вірилізації: формуються вторинні жіночі статеві ознаки, з'являються менструації, розвиваються молочні залози та інші ознаки жіночого фенотипу.
Лікування природжених форм адреногенітального синдрому може включати і виконання пластичних операцій з формування зовнішніх статевих органів - резекція клітора, розкриття урогенітального синуса, формування малих статевих губ. Хірургічна корекція, що фемінізує, проводиться не раніше, ніж через рік після початку лікування глюкокортикостероїдами. Під час операції дозу гормонів збільшують.
Встановлення наявності пухлини в наднирковій залозі з клінічними ознаками кортикоестроми служить абсолютним показанням до хірургічного лікування. Об’єм операції залежить від розмірів і характеру росту пухлини. Можна застосувати видалення пухлини або ж епінефректомію.
Клініка, генетика та діагностика синдрому Елерса-Данлоса.
Синдром Э́лерса — Данло́са (синдром Э́лерса — Данло́[1], син. Э-Д; англ. Ehlers-DanlosSyndrome, «гиперэластичность кожи» («Cutis hyperelastica»[2]), несовершенный десмогенез, несовершенный десмогенез Русакова, синдром Черногубова — Элерса — Данлоса) — это группа наследственных системных заболеваний соединительной ткани, вызванных дефектом в синтезе коллагена. В зависимости от отдельной мутации, серьёзность синдрома может измениться от умеренного до опасного для жизни. Лечения нет, но существует терапия (уход), смягчающая последствия
Симптомы сильно варьируются в зависимости от типа болезни. Тем не менее, в каждом случае они вызваны повреждением или недостатком коллагена типа III. Болезнь как правило поражает суставы, кожу и кровеносные сосуды, с симптомами такими как свободные (плохо прикреплённые), сильно гнущиеся суставы; гладкая или эластичная, легко повреждающаяся кожа; неправильное заживление ран и формирование шрамов; маленькие и хрупкие кровеносные сосуды. Все формы затрагивают суставы, вызываягиперподвижность, они выходят за пределы нормального диапазона движений.[4] В результате люди с «син. Э-Д» более подвержены различным травмам таким как: вывихи, подвывихи, растяжения связок, деформация и иногда разрыв мягких тканей. Так как синдром часто не диагностируется, некоторые случаи принимаются за жестокое обращение с детьми.[5]
Классификация[править | править вики-текст]
В прошлом было более десяти общепризнанных типов «син. Э-Д». В 1997 исследователи предложили более простую классификацию, которая сократила число главных типов до шести и дала им описательные имена.[6] Другие типы условно могут существовать, но о них сообщается только в отдельных семьях или они плохо характеризованы. За исключением типа гиперподвижности, были идентифицированы и отождествлены отдельные мутации — они могут быть точно определены генетическим анализом. Это особенно важно из-за значительной вариативности признаков в индивидуальном рассмотрении, из-за чего может быть перепутана классификация только на симптоматической основе.
По распространенности среди населения:
| Имя | Номер | Описание | OMIM | Ген(ы) |
| Гиперподвижность (Hypermobility) | тип 3 | Поражает 1 человека на 10 000 - 15 000, вызван аутосомным доминирующим механизмом. Возникает в результате мутации любого из двух генов, которые вызывают Сосудистый тип и син. Э-Д с дефицитом тенасцина-X, соответственно. Проявляется в гиперподвижности суставов; поражение кожи выражено меньше. Характерны хронические мышечно-скелетные боли. | 130020 | COL3A1,TNXB |
| Классический (Classical) | тип 1 и 2 | Поражает приблизительно от 2 до 5 человек на 100 000. Затрагивает коллаген типа V, также коллаген типа I. | 130000,130010 | COL5A1,COL5A2,COL1A1 |
| Сосудистый (Vascular) | тип 4 | Поражает приблизительно 1 человека на 100 000. Вызван аутосомно-доминантным дефектом в синтезе коллагена типа III | 130050 | COL3A1 |
| Кифосколиоз (Kyphoscoliosis) | тип 6 | Аутосомно-доминантный дефект, вызывающий недостаток фермента, называемого ЛизинГидролаза[1]. Очень редок; описано немногим более 60 случаев. | 225400,229200 | PLOD1 |
| Артрохалазия (Arthrochalasis) | типы 7A и B | Поражает коллаген типа I. Крайне редок, описано всего около 30 случаев. | 130060 | COL1A1,COL1A2 |
| Дерматоспараксис (Dermatosparaxis) | тип 7C | Также крайне редок, описано около 10 случаев. | 225410 | ADAMTS2 |
Тип Гиперподвижность[править|править вики-текст]
Прежний тип 3, встречается у 1 человека на 10 000 — 15 000, что делает его самым распространённым вариантом болезни. Признаки и симптомы могут быть не диагностированы (не признаны) врачами или, как правило, ошибочно диагностированы как фибромиалгия и обычно больным не ставят диагноз, пока не проявятся серьёзные осложнения. Диагностика осуществляется, в основном, на клинических наблюдениях. Основные признаки и симптомы включают в себя:
Свободные, нестабильные суставы, подверженные: растяжениям, вывихам, подвывихам (частичный вывих), переразгибание суставов
Плоскостопие
Высокое и узкое нёбо
Лёгкие кровоподтёки
Легко повреждающаяся бархатно-гладкая кожа
Раннее начало остеопороза (обычно проявляется в середине 30 лет)
Поражение сердца: в некоторой степени en:Dysautonomia или приобретённый порок сердца (такой как пролапс митрального клапана, что создаёт повышенный риск инфекции (эндокардит) во время операций (также возможно развитие до крайне опасной для жизни степени при пролапсе митрального клапана).[7]
Другие симптомы и осложнения могут включать в себя:
Низкая плотность костей (остеопения) — предшественник остеопороза
Мышечная слабость, часто усугубляется холодной погодой
Деформации позвоночника, такие как: сколиоз (искривление позвоночника), кифоз (горб в грудном отделе), en:Tethered spinal cord syndrome, en:Basilar invagination (cranial settling), а также Мальформация Арнольда — Киари (поражение продолговатого мозга, мозжечка выраженные затылочными болями, нарушениями глотания, атаксией и другими симптомами)[8]
Функциональные расстройства кишечника (функциональный гастрит, синдром раздражённого кишечника)
Сдавление нервов (синдром запястного канала, парестезия, невралгия тройничного нерва)
Болезнь Рейно
Миалгия (боль в мышцах) и артралгия
Чрезмерная усталость
Преждевременный разрыв амниона (выкидыш) во время беременности en:Premature rupture of membranes
Младенцы с гипервподвижностью суставов имеют слабый мышечный тонус (мышечная гипотония), который может задержать развитие таких моторных навыков как самостоятельное присаживание, вставание и хождение.
Боль, сопутствующая этому состоянию, является серьёзным осложнением.
Классический тип[править|править вики-текст]
При старой системе классификации он был разделён на два типа: тип I (тяжёлый) и тип II (умеренный). Поражает приблизительно от 2 до 5 человек на 100 000, и является вторым по распространённости. Поражает коллаген V и I типа. Важные симптомы затрагивают кожу и суставы. Больные как правило проявляют:
гладкая, сильно эластичная, легко ранимая кожа
уродливые или необычайно обширные шрамы, особенно на лбу, коленях, локтях и подбородке
гиперподвижные суставы имеют тенденцию к вывихам, растяжению связок и подвывихам (обычно в коленной чашечке, в плече, в пястно-фаланговомсуставе en:Metacarpophalangeal joint, и в височно-челюстном суставе
Из-за сниженного мышечного тонуса, у младенцев может быть нарушено развитие моторных навыков
Дети могут иметь склонность к развитию грыжи или смешению любого внутреннего органа.
В настоящее время не существует определённого теста для диагностики этого типа синдрома. И ДНК анализ и биохимические исследования используются для выявления пораженных болезнью. В некоторых случаях биопсия кожи была признана полезной при постановке диагноза. К сожалению эти тесты не достаточно надёжны, чтобы выявить всех больных. Если в семье есть несколько больных членов, то можно провести внутриутробную ДНК диагностику.
Сосудистый тип
Поражает приблизительно 1 человека на 100 000, вызван аутосомным доминантным дефектом в синтезе коллагена типа III. В старой системе классификации имел номер IV, этот тип является самой опасной разновидностью синдрома. Проведенные исследования определяют ожидаемую продолжительность жизни примерно в 48 лет. Тем не менее, эта цифра вероятно искажена и основана на факте, что этот тип (как все остальные типы синдрома) значительно не выявлен, и высокая пропорция смертельных случаев вызвана посмертным диагностированием. Повышение осведомлённости среди врачей и населения может помочь сделать эту цифру более точной, и сократить число преждевременных смертей. Признаки и симптомы:
Гиперподвижность, наиболее очевидна на пальцах рук и ног
Хрупкие стенки сосудов оболочек органов и нежной кожи, имеют склонность к разрыву или образованию аневризмы
Больные как правило имеют тонкую, бледную и прозрачную кожу (можно видеть вены на груди)
Артериальная/кишечная/маточная хрупкость или трещины, разрывы
обширные кровоподтёки
Некоторые пациенты выражают характерные черты лица (большие глаза, маленький подбородок, тонкий нос и губы, мягкие уши) и имеют маленький рост
В результате возможности маточного разрыва, беременность может оказаться опасной для жизни. Доступно лабораторное тестирование. Кожная биопсия может служить доказательством аномальной структуры коллагена. Этот биомеханический анализ выявляет более 95 % случаев. Лабораторное тестирование рекомендуется лицам имеющим два или более значительных симптома. ДНК анализ может выявить изменения в пределах гена COL3A1. Эта информация может помочь при предродовой генетической консультации, когда один из родителей был диагностирован и известна его генетическая мутация или был продемонстрирован биомеханический дефект.
Тип кифосколиоз
В прежней классификации тип VI. Он очень редок, обнаружено немногим более 60 случаев, передаётся аутосомно-рецессивным механизмом. Основным симптом является общая нестабильность (непрочность) суставов. У младенцев наблюдается слабый мышечный тонус, задержка в развитии моторных навыков, прогрессирующее в течение жизни ненормальное искривление позвоночника сколиоз, при котором обычно больные не могут ходить к 20 годам. Легко ранимые глаза и кожа, также вероятна уязвимость кровеносных сосудов. Наблюдаются: спонтанная отслойка сетчатки, кровоизлияния встекловидное тело, разрывы глазного яблока и роговицы, склер. Также у костей может быть снижена плотность. Существует четыре основных медицинских критерия при диагностике этого типа. Это гиперподвижные суставы, слабый мышечный тонус у новорождённых, прогрессирующий с рождения сколиоз и хрупкие (уязвимые) глаза, что может придать голубоватый оттенок склерам или вызвать разрыв глаза. Вызван изменениями в хромосоме 1 гена PLOD, который кодирует фермент Лизин Гидролаза[2]. Возможен лабораторный тест, в нём измеряется содержание в моче hydroxylysyl pryridinoline’а. Он крайне чувствителен и специфичен для данного типа синдрома, рекомендуется младенцам с тремя и более основными симптомами. Внутриутробный анализ применяется, если известно о существующем риске: диагностированы больные члены семьи, имеющие положительные результаты тестирования. Вышеупомянутый амниоцентез может быть выполнен, если зародышевые клетки берутся из амниотической жидкости и измерена активность фермента
Клініка, генетика та діагностика онкогенетичних синдромів.
Онкогенетичні синдроми (ОГС) - такі моногенні чи хромосомні хвороби, при яких пухлина розвивається в результаті двох послідовних мутацій - термінальної і соматичної. ОГС є генетично гетерогенною групою хвороб, при яких ризик розвитку пухлин у 100-1000 разів вищий, ніж у популяції. Вони трапляються у 7-10% хворих з пухлинним ураженням. Описано та виділено більше 300 онкогенетичних синдромів (Гречаніна О.Я., 1998).
У результаті множинних мутацій проходять зміни в генах, що призводять до виникнення раку (вперше на це звернена увага Френсіса Рауса в 1909 році, Нобелівська премія в 1966 році). Для ракових клітин характерними є: іммортилізація – коли клітини продовжують нескінченно ділитися (в нормі близько 50 разів і гинуть), трансформація - у ракових клітин немає нормальних меж росту та поділу, метастазування, здатність рухатися з місця утворення та входити в інші тканини. Пухлина вважається доброякісною доти, поки не набуває здатності створювати метастази.
Існуюча класифікація раку, що ґрунтується на етіологічному принципі, поділяє рак на чотири групи:
1 - спадкові форми, викликані мутацією (зміною спадкового апарату);
2 - мультифакторіальні форми, в основі яких лежить взаємодія спадкової схильності і впливу навколишнього середовища;
3 - пухлини, що виникають унаслідок спонтанних мутацій у соматичних клітинах;
4 - пухлини, що виникають під впливом мутагенів і канцерогенів (фізичних, біологічних, хімічних).
Перший вказав на «змінену спадковість» при раку В.В.Вrос (1869), простеживши за родоводом своєї дружини, у якому 10 з 24 жінок померли від раку молочної залози. Минуло майже 70 років, поки дослідники повернулися до вивчення генетики раку. Але їх спіткала невдача: закономірності його успадковування не підпорядковувалися законам Менделя. Після чого утвердилася думка, що рак виникає внаслідок впливу факторів навколишнього середовища. Боротьба двох уявлень про етіологію раку - мутаційної і вірусної теорій виникнення злоякісних пухлин - була драматичною. Накопичувалося дедалі більше відомостей про те, що існують сім’ї зі схильністю їх членів до розвитку раку. У таких сім’ях ризик захворіти на рак у десятки разів більший, ніж у популяції.
A.J. Knudson та L.С. Strong (1972) обрали для вивчення етіології, патогенезу і генетики раку вдалу модель – дитячі ембріональні пухлини. Серед них найбільш показовою виявилася ретинобластома, яка є злоякісною пухлиною сітківки ока нейро - ектодермального походження. Трапляється переважно в дітей (у дорослих - лише у поодиноких випадках) з частотою 1 на 15000 - 20000. Успадковується за автосомно-домінантним типом. У третині випадків ретинобластома є спадковою. Про спадкову форму можна говорити, якщо уражені обидва ока, а в сім'ї, крім одного пробанда, є ще й інші хворі. Підтвердженням спадкового характеру пухлини є її розвиток у період до одного року життя дитини. Виявлено, що у деяких дітей з ретинобластомою спостерігається втрата (делеція) довгого плеча 13-ї хромосоми (13ql4), близько до цього локусу розміщуються локуси, відповідальні за синтез естерази D і лактатдегідрогенази. Основними клінічними проявами ретинобластоми є світіння зіниць (біло-жовтий рефлекс із очного дна - «котяче око»), косоокість, в’яла реакція зіниці на світло, зниження зору аж до сліпоти. У третині випадків ураження двобічне, спочатку вражається одне око, а через кілька місяців (а іноді й років) - друге. Характерним для ретинобластоми є відкладення у ній кальцію. Нерідко кальцифікація спостерігається і за межами пухлини. Ускладненнями ретинобластоми є відшарування сітківки, вторинна глаукома, туберкульоз ока. Можливі метастази у багато інших органів. Однак у разі раннього виявлення пухлини можливе клінічне одужання.
Ретинобластома стала тією хворобою, глибоке вивчення якої дало змогу зробити основні відкриття з генетики спадкових форм раку. Так, у людини на прикладі ретинобластоми була виявлена генна конверсія - модифікація одного з двох алелей іншим, в результаті чого гетерозигота Аа не стає гомозиготою АА. Вінклер назвав це явище фізіологічною взаємодією алелей. При ретинобластомі простежений також ефект геномного імпринтингу, однобатьківської дисомії, за яких експресія генів залежить від їх належності в одних випадках батькові, в інших – матері.
Однією з проблем сучасної генетики є пояснення ознак і станів, що не успадковуються за менделівським типом. Перше пояснення було одержане завдяки поширенню знань про геномний імпринтинг (ГІ). Цей феномен пояснив значні розходження, одержані під час спостереження за станами, генетична передача й експресія яких не узгоджуються з концепцією моногенного успадковування. Стосовно хромосом цей термін використаний для опису вибіркової елімінації хромосом батька. Пізніше термін ГІ використовувався для позначення різної експресії генетичного матеріалу як на хромосомному рівні, так і на рівні алельних генів, коли ця експресія залежала від того, хто був джерелом генетичного матеріалу - батько чи мати.
Для онкогенетичних синдромів характерне поєднання хромосомної нестабільності, імунної дефектності й високої схильності до розвитку раку.
На підставі вивчення онкогенетичних синдромів побудовано модель раку: у ДНК нормальних клітин є нуклеотидні послідовності, які кодують білки, що беруть участь у рості, розвитку і диференціації клітин. Якщо у ці ділянки ДНК вбудовується вірус, він трансформує зазначені нуклеотидні послідовності ДНК господаря і починає виробляти вірусспецифічні білки. Нормальний компонент клітини, який відає її розвитком - протоонкоген - перетворюється на онкоген. Копії вірусного онкогена, у свою чергу, вбудовуються у різні ділянки геному і викликають ракову трансформацію клітин. Нерідко в РНК - матриці онкогена чи його дезоксирибонуклеїновій копії - виникають точкові мутації. Вони також можуть спричинити синтез аномального білка і перетворення клітини на малігнізовану. Однак вказаного вірусного чи мутагенного впливу на геном людини недостатньо для початку розвитку злоякісної пухлини. Природа передбачила захист протоонкогена або блокаду онкогена у разі впливу негативних факторів навколишнього середовища. Ця блокада представлена особливими нуклеотидними послідовностями ДНК, які називаються антионкогенами, або нормогенами. Доти, поки геном стабільний і ніщо не порушує послідовності чергування нуклеотидів у ділянці нормогена, організм захищений від малігнізації.
До онкогенетичних синдромів відносять:
- хромосомні хвороби, у тому числі синдроми Шерешевського -Тернера і Клайнфельтера, хромосомні синдроми, пов’язані зі структурними (синдроми Беквіта - Відемана, Лангера - Гедеона) та мікроструктурними аномаліями, факоматози (гарматози) - туберозний склероз, нейрофіброматоз, синдроми Луї - Бар, Кліппеля - Треноне - Вебера, хвороби Штурге - Вебера, Рандю - Ослера і Гіппеля - Ліндау;
- спадкові захворювання шкіри (пігментна ксеродерма, епітеліома Брока, бульозний епідермоліз, природжений дискератоз);
- спадково зумовлені ураження шлунково-кишкового тракту (кератоз долонь і підошов та рак стравоходу; сімейний поліпоз кишечника; синдром Гарднера; синдром Тюрко; генералізований юнацький поліпоз; поліпоз товстої кишки з множинними пухлинами сальних залоз; фіброматоз ясен);
- спадкові ураження опорно-рухового апарату (множинна деформуюча суглобна хондродисплазія; хвороба Педжета; чарубізм - прогресуюче збільшення нижньої частини обличчя);
- спадкові захворювання ендокринної системи (дисгенезія гонад, тестикулярна фемінізація, множинний ендокринний аденоматоз);
- спадкові порушення обміну (тирозинемія, альбінізм, глікогеноз, фруктоземія, целіакія, синдром Жильбера).
Геномний імпринтинг. Визначення поняття.
Геномний імпринтинг — це явище, що полягає у відмінності експресії деяких генів в залежності від того, яке вони мають походження — материнське, чи батьківське. Тобто для частини генів активною є тільки копія успадкована від матері (наприклад H19 та CDKN1C), для інших — тільки від батька (наприкладІФР-2). Геномний імпринтинг — це одна із форм неменделівського успадкування, воно пов'язане ізепігенетичними явищами, тобто забезпечується метлюванням ДНК або модифікацією білків гістонів і не супроводжується зміню послідовності нуклеотидів.[1]
Найбільше прикладів імпринтованих генів було виявлено в організмів, що мають так званий«плацентарний характер» ембріонального розвитку: у плацентраних ссавців та квіткових рослин. Проте окремі випадки знайдені також і в комах (сціарид та плодової мушки), нематод
1 2 3 4 5 6 7