Білоруський державний медичний університет
РЕФЕРАТ На тему: «Мієлопроліферативні і лімфопроліферативних захворювань: ЕПІДІМІОЛОГІЯ, КЛІНІКА, ЛІКУВАННЯ» МІНСЬК, 2008
Мієлопроліферативні захворювання (хронічний мієлолейкоз, істинна поліцитемія) Хронічний мієлолейкоз (ХМЛ) - це пухлина, яка виникає з ранніх клітин-попередниць мієлопоезу, дифференцирующихся до зрілих форм.
Клітинний субстрат ХМЛ:
• переважно гранулоцити, в основному
нейтрофіли.
ЕПІДЕМІОЛОГІЯ • ХМЛ - поширений вид лейкозу (20%);
• за частотою поширення займає 3-е місце після гострих
лейкозів і ХЛЛ;
• захворюваність - 1-1,5 на 100 тис. населення впродовж останніх 50 років;
• особи чоловічої статі становлять 55-60% хворих;
• початок захворювання - у віці 30-50 років;
• у дітей - рідко (1-2%).
Серед зовнішніх впливів, що сприяють розвитку ХМЛ, зазначають:
• ІІ (наприклад, постраждалі від бомбардування Хіросіми і Нагасакі; хворі спондилоартрити, отримували рентгенотерапію);
• хімічні агенти (доведена роль бензолу).
ПАТОГЕНЕЗ • відбувається перенесення більшої частини довгого плеча
хромосоми 22 на довге плече хромосоми 9, а мала термінальна частина довгого плеча 9 хромосоми переноситься на хромосому 22 [t (9; 22) (q34; q11)];
• хромосома з 22 пари з укороченим довгим плечем позначається як Ph-хромосома («філадельфійська»);
• на довгому плечі хромосоми 9 (q34) розташований протоонкогена ABL (нормальний ген ABL кодує утворення білка з молекулярною масою 145 кДа, що відноситься до сімейства тірозінпротеінкіназ, які беруть участь в
процесі фосфорилювання амінокислот у клітинному циклі);
• при транслокації (9; 22) частину гена ABL переноситься з хромосоми 9 на довге плече хромосоми 22 у ту ділянку, де стався розрив і знаходиться ген BCR (продукт нормального гена BCR - білок з молекулярною масою 160 кДа, при відсутності гена BCR з'являються дефекти функцій
нейтрофілів);
• результатом цього злиття є утворення на хромосомі 22 химерного гена BCR-ABL, який кодує химерний білок з молекулярною масою 210 кДа, який має більш виражену тірозінкіназной активність, ніж його нормальний прототип р145abl;
• активація різних ділянок химерного гена обумовлює ланцюг подій, що ведуть до збільшення клітинної проліферації.
КЛІНІКА По стадіях:
• початкова стадія: ХМЛ практично не виявляється (тільки випадковий дослідження ОАК може виявити зміни:
лейкоцитоз, базофільно-еозинофільна асоціація), клініка відсутня;
• стадія акселерації (розгорнутих проявів): швидка стомлюваність, пітливість, субфебрилітет, втрата маси тіла, тяжкість і
біль у лівому підребер'ї при збільшенні селезінки (вона може бути навіть в малому тазі), бувають її інфаркти з гострими болями, печінка може бути трохи збільшена , л / у практично не збільшені, геморагічний синдром зазвичай відсутня, в легенях -
пневмонії, пов'язані з лейкемической інфільтрацією і вторинною
інфекцією,
серце: може бути поява аритмій; діагностика в цю стадію:
характерні зміни ОАК: нормохромная
анемія середнього ступеня тяжкості (ЦП = 0,9), лейкоцитоз, збільшення базофілів та еозинофілів, зниження лімфоцитів і трохи - моноцитів, прискорення ШОЕ, тромбоцити знижені, але без геморагічного синдрому; нейтрофіли: присутні всі форми (мієлобласти, проміелоціти, юні, палички, сегменти, немає лейкемічного провалу);
пунктат КМ: збільшення числа мегакаріоцитів, збільшено відсоток незрілих гранулоцитів з підвищенням мієлоїдної-еритроїдного співвідношення до 20-25: 1 (у нормі - 3-4: 1);
зниження ЩФ нейтрофілів менше 25 од;
виявлення Ph-хромосоми в кровотворних клітина мієлоїдного ряду;
біохімія: збільшення вітаміну В
12 в 10-15 разів, збільшення сечової кислоти (гиперурикемической синдром), може бути значне підвищення ЛДГ.
• термінальна стадія (владний криз): характеризується появою в клітинах кісткового мозку додаткових
хромосомних порушень; в період ремісії бластного кризу ці додаткові
хромосомні порушення зникають; погіршення самопочуття, стійке підвищення температури, виснаження хворого, збільшення селезінки і в меншій мірі - печінки, дистрофічні зміни внутрішніх органів, рефрактерність до проведеної терапії, може з'являтися геморагічний синдром, часті
інфекційні ускладнення, хвороба набуває рис гострого лейкозу.
Лейкемоїдна реакція - надмірний
відповідь на який-небудь стимул, виявляється гіперлейкоцитоз і появою в надлишку незрілих клітин у периферичній крові і зникає після усунення причини. Виникає при наступних станах:
•
туберкульоз;
• гнійно-септичний захворювання;
•
вірусний гепатит, цироз печінки;
•
злоякісні пухлини;
•
лікарська хвороба;
• уремія;
• важкі опіки;
•
отруєння ртуттю.
При Лейкемоїдна реакціях:
• не буває базофільно-еозинофільної асоціації;
• підвищена активність ЛФ нейтрофілів;
• ніколи не виявляється Ph-хромосома.
ЛІКУВАННЯ ХМЛ • TARGET-терапія (прицільна);
• першим в лікуванні ХМЛ застосовувався мієлосан (бусульфан, мілеран) з групи алкілуючих препаратів;
• в 1966 з'явилося повідомлення про гидроксимочевина (hydroxyurea, гідреа, літалір) - інгібітори рібонуклеотідази - ферменту, необхідного для синтезу ДНК;
• в 1980-х рр.. почалася нова ера в терапії ХМЛ з появою α-інтерферону; він дозволяє отримати гематологічну, цитогенетичну ремісію, знижує рівні ЛДГ та вітаміну В
12; • цітозар (Cytozar), Cytosine-arabinoside (Ara-C) - це піримідинових нуклеозид; його активний метаболіт пригнічує ДНК-полімеразу, що веде до порушення синтезу ДНК і пригнічення росту Ph-позитивних клітин;
• у фазу акселерації і термінальну фазу застосовується схема 3 +7 (рубоміцін-антрациклін + цітозар (ara-C)) кожні 1,5-2 місяці;
• нові препарати в терапії ХМЛ:
гомохаррінгтонін - синтетичний аналог китайського рослинного алкалоїду (+ ara-C при резистентності до α-інтерферону);
децитабін - інгібітор гиперметилюванням в клітинних циклах (даний
процес спостерігається при прогресуванні пухлин, в період бластного кризу);
повністю транс-ретиноєва кислота (ATRA - all-trans-retinoic acid) + IFNα;
топотекан - інгібітор ферменту топоізомерази I, необхідної для реплікації ДНК, + ara-C + циклофосфан (у стадії акселерації і бластного кризу);
ГМ-КСФ (GM-CSF) + IFNα;
інгібітор мутантної тирозинкінази: STI-571 (signal transduction inhibitor, інгібітор шляхів передачі
сигналів), препарат - Глівек (Іматініб мозілат), механізм його дії: з'єднуючись з активними центрами BCR-ABL-тирозинкінази (білка р210), він порушує
процеси взаємодії субстратів всередині клітини, що призводить до загибелі клітин, що містять білок р210, тобто Ph-позитивних; лікування Глівеком значно перевершує всі існуючі раніше підходи щодо можливості відновлення Ph-негативного гемопоезу;
• ТКМ - в період клініко-гематологічної ремісії.
Справжня поліцитемія (еритремія, хвороба Вакеза) - це хронічний лейкоз з поразкою на рівні клітини-попередниці мієлопоезу з
характерною для
пухлини необмеженої проліферацією цієї клітини із збереженням здатності диференціюватися за трьома паростками, переважно по червоному.
На певних етапах захворювання, іноді з самого початку, до проліферації в кістковому мозку приєднується мієлоїдна метаплазія в селезінці.
ЕПІДЕМІОЛОГІЯ • частота захворюваності - 0,6-1,6 на 100 тис. населення;
• 5-6 випадків на 1 млн. населення в рік.
КЛІНІКА У клінічній картині - 2 синдрому:
• плеторіческій (плетора - повнокров'я): збільшення в крові кількості еритроцитів,
лейкоцитів, тромбоцитів;
• мієлопроліферативних: обумовлений гіперплазією всіх трьох паростків кровотворення в КМ і екстрамедулярне.
Стадії хвороби: • I стадія - початкова (5 і більше років):
помірна плетора, селезінка не пальпується, помірний еритроцитоз, в КМ - панміелоз, АТ може бути збільшено, можуть бути
тромбози.
• IIА стадія - ерітреміческая (розгорнута) без мієлоїдної метаплазії селезінки:
простий варіант плетора без збільшення селезінки, триває 10-15 років і більше; стан порушений:
головний біль на кшталт болісних мігрені з порушенням зору, болі в серці за типом стенокардіальних, часто шкірний свербіж, ерітромелалгіі, (пекучі приступообразні болю в кінчиках пальців рук і ніг з почервонінням шкіри).
• IIВ стадія - ерітреміческій процес з мієлоїдної метаплазією селезінки:
спленомегалія, помірна гепатомегалія,
шкіра червоно-цианотичная, досить стабільно підвищений артеріальний тиск з вираженою церебральної симптоматикою, тромбози коронарних і церебральних судин, судин нижніх кінцівок з
відповідною клінікою, можуть з'явитися і кровотечі (хронічний ДВЗ-синдром з споживанням) з ясен, носа та ін ., з'являються (вперше)
виразки шлунка і 12-палої кишки з
відповідним больовим синдромом, порушення обміну сечової кислоти (клініка подагри), сечокам'яна хвороба; в крові: панцітоз, велика кількість клітин крові забиває мікроциркуляторне русло, починається виснаження хворого, шок, реакції в органах і
тканинах з втратою їх функції.
• III стадія - термінальна, анемічне переродження доброякісної пухлини в злоякісну:
з'являється типова клініка ХМЛ, який, у свою чергу, дає бластний криз (риси ОМЛ); якщо результат в мієлофіброз (тобто фіброз строми КМ) - зниження рівня еритроцитів (
анемія), тромбоцитів, лейкоцитів.
У ОАК: підвищення еритроцитів,
гемоглобіну, тромбоцитів, лейкоцитів, ШОЕ різко сповільнена (
1 мм або прочерк), гематокрит 0,7.
Трепанобиопсия клубової кістки проводиться з метою морфологічного підтвердження діагнозу.
Еритроцитоз
Основні форми
| Клінічні форми
|
I. Абсолютні
| |
• первинні
| • еритремія
|
• вторинні:
| |
викликані гіпоксією
| • «висотна хвороба», обструктивні захворювання легень, вроджені «сині» вади, синдром Піквіка, карбоксігемоглобінемія, гемоглобінопатії з підвищеним спорідненістю до кисню
|
пов'язані з підвищеною продукцією еритропоетину
| • гіпернефроідний рак нирок, гемангіобластома мозочка, рак печінки, міома матки, пухлини коркового і мозкового шару надниркових залоз
|
II. Відносні
| • втрата рідини організмом (інфекції, панкреатит та ін), емоційні стремено, алкоголізм, системна гіпертензія
|
Лікувальні заходи при еритремі
Основні напрями
| Лікувальні засоби
|
• ліквідація плетора
| • кровопускання (по 300-500 мл за раз через день до Hb 150, після - реополіглюкін та дезагреганти (трентал) в / в), дезагреганти, еритроцитаферезу (1-2 процедури через 5-7 днів, забирається 1 - 1,5 л крові, повертається плазма)
|
• боротьба з мієлоїдної проліферацією
| • цитостатична терапія (гидроксимочевина, інтерферон-α, анагрелід (стримує гіперпродукцію тромбоцитів))
|
• лікування результатів хвороби:
| |
мієлофіброз
| • гемотрансфузії (ерітроцітная, тромбоцитную маса), спленектомія, анаболіки
|
гострий лейкоз
| • поліхіміотерапія
|
ХМЛ
| • цитостатична терапія
|
• лікування ускладнень:
| |
судинні тромбози
| • антикоагулянти, дезагреганти
|
гіперспленізм
| • видалення селезінки
|
гіперурикемія
| • алопуринол 300-1000 мг / добу
|
Лімфопроліферативних захворювань (Хронічний лімфолейкоз, плазмоцитома, ЛІМФОГРУЛЕМАТОЗ) Всі лімфопроліферативні захворювання мають спільне походження з клітин лімфатичної системи (тобто імунної). До них відносяться:
• хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ);
• плазмоцитома;
•
лімфогранулематоз (ЛГМ).
Хронічний лімфолейкоз ЕПІДЕМІОЛОГІЯ • складає 30% від всіх лейкозів;
• захворюваність: 3-35 на 100000;
• 20/100000 у віці старше 60 років;
• М: Ж = 2: 1;
• По-клітинний імунофенотип виявляється в 96%, Т-клітинний - в 2,5%.
У
100% випадків виявляються
хромосомні аберації, в т.ч.: делеція довгого плеча 13-й хромосомі (55%), 11-й (18%). При Т-клітинному лейкозі - трисомія 7 пари хромосом.
Стадія ХЛЛ
| Клінічні прояви
| Тривалість життя
|
0
| Т-лімфоцитоз
| > 150 міс.
|
1
| Лімфоцитоз і лап
| 100 міс.
|
2
| Сплен-або гепатомегалія
| 71 міс.
|
3
| Анемія, Hb <110 г / л, Ht <33%
| 19 міс.
|
4
| Тромбоцитопенія
| 19 міс.
|
Лімфовузли розмірами з волоський горіх, м'які, тестоватой консистенції, не спаяні між собою, шия згладжена.
ОАК: лейкоцитоз, лімфоцитоз, є пролімфоціти, прискорена ШОЕ, тіні Гумпрехта, зниження рівня еритроцитів і гемоглобіну, нейтрофіли - лише 1-2%.
Тіні Гумпрехта: •
характерний лабораторний ознака ХЛЛ;
• представляють собою зруйновані ядра лімфоцитів;
• їх кількість не є показником тяжкості
процесу (тобто артефакт);
• в рідкій крові їх немає, але є на склі (з'являються при провадженні за цим склу іншим склом, в результаті чого лімфоцити руйнуються);
• мають діагностичне значення на ранніх етапах.
Диференціальна діагностика: • проводиться з іншими захворювань лімфопроліферативних групи, такими як ЛГМ, макроглобулінемія Вальденстрема (макроглобулін - це пентамер IgM), плазмоцитома;
• вирішити: це лімфома з лейкемізацією або лейкоз з відсівом.
Ускладнення: • підвищення сприйнятливості до інфекцій: дефект імунної відповіді - порушення взаємодії Т-і В-лімфоцитів;
• при гіперплазії лімфатичних фолікулів бронхіального дерева та інфільтрації пухлинними клітинами самої легеневої
тканини - ателектази, порушення вентиляції, а при приєднанні анаеробної флори - гангрена;
• часті флегмони (в т.ч. від ін'єкцій), приєднання внутрішньолікарняних інфекцій;
• плеврит (парапневмонічний, туберкульозний);
• туберкульоз (внаслідок імунодефіциту);
• лімфатична інфільтрація плеври; при розриві лімфатичного протоку - хілоторакс;
• генералізований
герпес (аж до летального результату);
• в термінальній стадії - саркомний зростання (гіпертермія, віддиференціювати від ТБ і ін);
• при інфільтрації паренхіми нирок - хронічної ниркової недостатності;
• синдром цитолізу: гемоліз і анемія, ретикулоцити в крові, тромбоцитопенія аж до геморагічного синдрому.
ЛІКУВАННЯ ХЛЛ •
первісна цитостатична терапія:
при
лейкоцитозі і помірною лап: лейкеран (хлорбутин) 4-10 мг 1 раз на день;
контроль лейкоцитозу, розмірів л / в; терапія підтримки: 4-8 мг через день -
індукція клінічної компенсації;
при помірному лейкоцитозі і вираженої лап: циклофосфан (ендоксан) 200-400 мг всередину 1 раз на добу; переривчаста терапія 200-300-400 мг 1 раз на день 10 днів всередину (5
прийомів), після двотижневої перерви - повторити курс.
• програми ПХТ ХЛЛ:
СНОР - циклофосфамід, вінкристин, адріаміцін, преднізолон;
СОР - циклофосфамід, вінкристин, преднізолон;
САР - циклофосфамід, адріаміцін, преднізолон;
М
2 - циклофосфамід, кармустин, вінкристин, мелфалан, преднізолон.
• флударабіну (FAMP);
• нові препарати:
гемцитабін;
Кладрибін (2-chlorodesoxyadenosine);
Мабтера (ритуксимаб - химерні антитіла проти поверхневого В-клітинного CD20);
антитіла Campath-1H (анти-CD52).
Парапротеїнемічні
лейкози - це пухлини, секретирующие моноклональні Ig або їх фрагменти, добре виявляються при електрофорезі.
Клінічні особливості: • синдром білкової патології:
нефропатія (вторинний амілоїдоз);
полінейропатія;
гіпервіскозность крові до коми;
порушення гемостазу;
порушення гуморального імунітету;
гиперурикемической синдром (типу вторинної подагри).
Імуноглобулін-секретирующие лімфоми: •
множинна мієлома;
• солітарна плазмоцитома;
• макроглобулінемія Вальденстрема;
• лімфоми з моноклональною секрецією Ig;
• хвороби важких Ig;
• трудноклассіфіціруемие Ig-секретирующие пухлини.
Плазмоцитома ЕПІДЕМІОЛОГІЯ • найпоширеніша з вищеперелічених - множинна мієлома (плазмоцитома, хвороба Рустицького-Калера) (10-15%);
• летальність = 18%;
• М: Ж = 1: 1.
Сприяють:
• генетична схильність;
• дефекти Т-клітинної супресії;
• вплив хронічної
антигенної стимуляції;
• пошкодження генома: радіація,
хімія (у т.ч. ЛЗ), віруси.
КЛІНІКА Клінічна характеристика плазмоцитома:
• 1) Моноклональні Ig:
в 70% випадків - це IgG;
в 20% випадків - IgA;
у 5% - L-ланцюги.
• 2) Пошкодження кісток і гіперкальціємія:
остеопороз і літичні пошкодження кістки через посилення резорбції;
часті
патологічні переломи, особливо хребта;
при рівні кальцію 2,6-3,5 ммоль - легка форма, більше 3,5 ммоль - токсична форма (необхідний прийом внутрішньо більше
3 л мінеральної води + NaCl + форсований діурез).
• 3) Ниркові порушення:
мієломної білок (легкі ланцюги) накопичується в ниркових канальцях і реабсорбується клітинами ниркових канальців, викликаючи їх пошкодження;
гіперкальціємія може викликати пошкодження нирок;
при плазмоцитома може бути присутнім амілоїд, що викликає пошкодження клубочків.
• 4) Інфекція:
пацієнти з мієлому погано продукують антитіла при стимуляції
антигеном, що веде до підвищення ризику розвитку інфекцій, особливо інкапсульованим бактеріями;
заповнення КМ мієломні клітинами може призводити до нейтропенії;
хіміотерапія, яка використовується для лікування мієломи може викликати нейтропенію.
• 5) Вторинна подагра.
• 6) Полінейропатія.
Фази:
• безсимптомна (уповільнена);
• симптоматична:
активна,
ремісії (1-3 роки),
рецидиви;
• рефрактерний рецидив.
Лабораторні показники при плазмоцитома: • загальний білок: збільшено за рахунок γ-глобулінової фракції (не настільки збільшений за протеїнурії);
• М-градієнт у фракції γ-глобулінів (мієломна моноклональний білок);
• дуже висока ШОЕ;
• гіперкальціємія, підвищення сечовини та креатиніну.
ЛІКУВАННЯ • основний метод - хіміотерапія:
алкілуючі препарати: алкеран, мелфалан, сарколізін, циклофосфан, препарати нітрозосечовини + їх поєднання з преднізолоном;
мелфалан + преднізолон (режим М + Р) -
стандарт терапії першої лінії, 6-12 курсів → ремісія → підтримуюча терапія
інтерфероном-α у дозі 3 млн. ОД / м
2 3 рази на тиждень, але рецидиви неминучі; можна використовувати мелфалан у високих дозах;
• симптоматичне лікування:
переломи - лікування у травматолога;
НПЗЗ;
бісфосфонати при остеопорозі;
гідратація при гіперкальціємії;
лікування хронічної ниркової недостатності;
плазмаферез (зниження гіпервязкості та запобігання парапротеїнемічні коми);
лікування
анемії (еритроцитарна маса, якщо причина анемії - ХНН, то еритропоетин);
антибактеріальна терапія;
алопуринол (терапія гиперурикемической синдрому).
Лімфогранулематоз Субстрат пухлини: клітини Штернберга-Рід (CD23) (ретракція цитоплазми, дрібні ядра).
ЕТІОЛОГІЯ Фактори:
• іонізуюче випромінювання;
• хімічні речовини: бензол, ТНТ, інсектициди та ін;
•
лікарські препарати: цитостатики, сульфаніламіди, амідопірин, мерказоліл, левоміцетин та ін;
• аутоімунні фактори;
• віруси.
КЛІНІКА • циркуляторно-гіпоксичний синдром (задишка, тахікардія, слабкість, систолічний шум над серцем, блідість шкірних покривів);
• інфекційно-токсичний синдром (
лихоманка, ангіни, пневмонії, інфекції сечових шляхів, аж до розвитку септичного стану);
• геморагічний синдром (петехії, екхімози, гематоми, носові і маткові кровотечі);
• дослідження КМ: гноблення всіх паростків кровотворення.
ЛІКУВАННЯ • етіотропна терапія: припинення контакту з етіологічними факторами;
• патогенетичне і симптоматичне лікування: гемотрансфузії, ТКМ, ГКС, анаболічні гормони, спленектомія, антибіотики.
ЛІТЕРАТУРА Райдужний Н.Л. Внутрішні хвороби Мн: ВШ, 2007, 365с
Пирогов К.Т Внутрішні хвороби, М: ЕКСМО, 2005
Сирітка В.Л, Все про внутрішні хвороби: навчальної посібник для аспірантів, Мн: ВШ,
2008 р .