Хвороба Альцгеймера

[ виправити ] текст може містити помилки, будь ласка перевіряйте перш ніж використовувати.


Нажми чтобы узнать.
скачати

МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ РФ
ФГТУ ВПО "Алтайський державний університет"
Біологічний факультет
Кафедра фізіології людини і тварин
ХВОРОБА АЛЬЦГЕЙМЕРА
(Реферат)
Барнаул - 2006

Зміст


Введення. 3
1. Етіологія хвороби. 4
1.1 Патогенез. Механізми генетичної схильності. 4
1.2 Біохімія і морфологія розвитку хвороби. 8
2. Клінічні прояви. 13
Висновок. 15
Список літератури .. 16

Введення

До теперішнього часу описано ряд нейродегенеративних захворювань, для яких характерне поступово розвивається руйнування різних структур мозку, викликане масовою загибеллю нейрональних і / або гліальних клітин, що супроводжується істотним порушенням всіх сторін діяльності ЦНС. Серед таких захворювань великої уваги заслуговує хвороба Альцгеймера (БА).
Захворювання описано ще в 1906 р. гістологом Алоїсом Альцгеймером і пізніше названо його ім'ям. За даними американських дослідників, у США БА зустрічається у 2,0-2,5% населення у віці до 70 років, у більш старших вікових групах частота захворювання збільшується приблизно вдвічі на кожні п'ять років. У нашій країні також відзначається БА у великого числа людей похилого віку. Так, за даними Центру психічного здоров'я РАМН до 4,5-5,0% населення м. Москви у віці 60-65 років страждають деменцією альйгеймеровского типу. Хвороба вражає осіб усіх рас та етнічних груп, серед хворих трохи більше жінок, ніж чоловіків, хоча це може бути пов'язано з більшою тривалістю життя жінок [1].

1. Етіологія хвороби

Більшість випадків БА мають мультифакторіальних природу і є спорадичними. У той же час численні популяційні дослідження показали, що 25-40% випадків БА можуть бути сімейними, тобто в сім'ї пробанда є, як мінімум, ще один хворий з цим захворюванням. Важлива роль генетичних факторів у розвитку БА підтверджується високою конкордантність по хвороби серед монозиготних близнюків. Аналіз великого числа сімей з БА дозволив встановити бімодальне розподіл значень віку дебюту симптомів, причому умовною межею між ранніми і пізніми сімейними випадками хвороби прийнято вважати вік 58 років.
У ранніх випадках сімейної БА захворювання зазвичай успадковується як аутосомно-домінантний ознака, пов'язані з пошкодженням одного основного гена. Пізні ж сімейні випадки БА є гетерогенними; найчастіше в цих випадках є полигенно обумовлена ​​схильність до БА, при якій накопичення повторних випадків хвороби серед родичів пов'язане з дією комплексу генетичних і середовищних факторів, загальних для членів даної сім'ї. За деякими оцінками, спадкові моногенні форми складають в цілому близько 5-10% випадків БА [2].

1.1 Патогенез. Механізми генетичної схильності

На сьогоднішній день вдалося встановити, що БА викликається мутаціями в 4-х генах, розташованих в хромосомах 1, 14,19 і 21 (табл.1) [1]. Ідентифіковано 3 гена, мутації, яких приводять до розвитку спадкових (аутосомно-домінанти) форм БА з раннім початком симптомів. Один з них - ген білка-попередника β-амілоїду, локалізований на хромосомі 21q 21 і позначається абревіатурою АРР (від англ. Amyloid Precursor Protein). Ген складається з 19 екзонів, причому амінокислотна послідовність β-амілоїду кодується частиною екзонів 16 і 17; дана амінокислотна послідовність розташована в карбоксильної частини білка АРР. У нормі білок АРР піддається протеолізу під впливом α-, β - і γ-секретаз; два останні протеолітичних шляхи приводять до вивільнення інтактних молекул β-амілоїду, що саме по собі не супроводжується розвитком хвороби.
Усі вісім відомих патогенних точкових мутацій АРР розташовані в 16 і 17 екзона гена і ведуть до порушення β - і γ-секретазного процесингу білкового продукту АРР, результатом чого є гіперсекреція пептиду β-амілоїду або переважна секреція більш довгих, схильних до швидкої фибриллярной агрегації форм β -амілоїду. В обох випадках вивільнюється пептид набуває амілоідогенние властивості - процес, що лежить в основі формування сенільних бляшок в паренхімі мозку. У цілому, мутації в гені АРР становлять велику рідкість: у всьому світі вони виявлені лише в 20 сім'ях і, за приблизними оцінками, зумовлюють не більше 5% всіх випадків сімейної БА з раннім початком симптомів.
Два інших гена, що обумовлюють основну частину випадків ранньо-сімейної БА і розташовані на хромосомах 14q24.3. і 1q31-42, були клоновані в 1995 році. Ці гени є високогомологічнимі і кодують родинні мембранні білки - пресеніліни (відповідно, пресенілін-1 (РS1) і пресенілін-2 (PS2)). У мозку пресеніліни експресуються переважно в нейронах і локалізовані в ЕПР тіл нейронів і їх дендритів. Передбачається, що одна з функцій пресенілінов може бути пов'язана з регулюванням внутрішньоклітинного транспорту мембранних білків, у т. ч. білка-попередника β-амілоїду. Мутації в генах пресенілінов супроводжуються гіперпродукцією амілоідогенних форм пептиду β-амілоїду, формують сенільні бляшки. Цей феномен обумовлений, найбільш ймовірно, активізацією γ-секретазного протеолізу АРР в умовах "затримки" даного білка в ЕПР.
Інший можливий механізм патогенної ефекту мутантних пресенілінов може полягати в індукуванні апоптозу внаслідок порушеною регуляції кальцієвого гомеостазу в ЕПР і активації вільнорадикальних реакцій. У цьому випадку виявляється порушення процесингу АРР у клітинах, які експресують мутантні пресеніліни, носить вторинний характер по відношенню до реалізованого "апоптичних каскаду". У цілому, трохи більше половини всіх сімейних випадків БА з раннім початком обумовлені мутаціями в генах пресенілінов; при цьому основна частина випадків пов'язана з пресеніліном-1, тоді як пошкодження гена пресеніліна-2 зустрічаються дуже рідко (лише 3 описаних мутації). Слід підкреслити, що 70% всіх відомих мутацій в генах пресенілінов є унікальними (тобто кожна з них була виявлена ​​лише в якійсь одній сім'ї).
Більшість мутацій в генах АРР і пресенілінов характеризуються повною пенетрантностью до кінця 6-го десятиліття життя і неминуче призводять до маніфестації хвороби за умови досягнення носієм мутації відповідного віку. Аналіз клініко-генетичних кореляцій показав відсутність яких-небудь істотних відмінностей між фенотипами окремих молекулярних форм БА, за винятком вікових рамок появи перших симптомів хвороби. При пошкодженні гена АРР захворювання маніфестує у віці 39-67 років, кілька більш пізній початок хвороби спостерігається у хворих з мутаціями в гені пресеніліна-2 (50-65 років), тоді як у разі мутацій в гені пресеніліна-1 носить найбільш агресивний і ранній характер (початок хвороби від 24 до 56 років). Деякі мутації в гені пресеніліна-1 можуть в поодиноких випадках викликати розвиток атипового фенотипу БА, характеризується поєднанням ранньої деменцією з нижнім спастичним парапарезом.
У значному числі сімей з ранньої БА мутації в генах АРР і пресенілінов були виключені, що свідчить про подальшу генетичної гетерогенності ранньої форми захворювання.
Класичним прикладом вираженої генетичної асоціації є значення аполіпопротеїну Е як найважливішого ендогенного фактора ризику у розвитку пізньої форми БА. Аполіпопротеїн Е (АПОЄ) являє собою білок з молекулярною масою 34 кДа, який кодується геном на хромосомі 19q13.2. АПОЄ грає ключову роль у метаболізмі ліпідів (особливо холестерину), сприяючи їх перерозподілу між клітинами різних органів. У 1993 році встановлено, що АПОЄ є одним із протеїнів, специфічно зв'язуються з β-амілоїд.
Ген АПОЄ має 3 основних алелі (ε2, ε3 і ε4), що відрізняються одиничними нуклеотидними замінами і визначають існування 3 ізоформ білка АПОЄ, причому в загальній популяції аллель ε3 найбільш поширений. У серії досліджень, проведених в 1993-1996 рр.., Було встановлено, що аллель ε4 гена АПОЄ зустрічається достовірно частіше у хворих з пізньою формою БА - як сімейної (50%), так і спорадичною (40%). Більш того, ризик розвитку протягом життя БА залежно від генотипу АПОЄ є доза-залежним: у гомозиготних носіїв алелі ε4 він є найвищим і складає близько 90%, в гетерозиготних носіїв ε4 він дорівнює 47%, тоді як лише 20% осіб, які не мають алелі ε4, захворюють БА в літньому віці. Доза "несприятливого" алелі ε4 безпосередньо корелює також з інтенсивністю формування амілоїдних бляшок у мозку хворих на бронхіальну астму [2].
Таблиця 1. Гени, пов'язані з хворобою Альцгеймера [1]
Гени
Прояв хвороби *, тип
Білок - продукт гена
Локалізація гена
AD 1
Раннє, успадковані
АРР
21q.21.2
AD2
Пізніше, успадковані \ спорадичний
АПОЄ
19q.13.2
AD3
Раннє, успадковані
Пресенілін-1
14q.24.3
AD4
Раннє, успадковані
Пресенілін-2
1q.24.3
* Раннє прояв хвороби - до 65, пізніше - після 65 років.

1.2 Біохімія і морфологія розвитку хвороби

При дослідженні мозку померлих пацієнтів виявляється атрофія, особливо виражена в асоціативних зонах неокортекса, гіппокаіпальних і парагіппокаіпальних структурах поряд з помітним розширенням латеральних шлуночків. Найбільш значущим, "маркерним" ознакою БА вважається наявність численних екстраклеточную амілоїдних відкладень (сенільні бляшки), розташованих поруч з дегенеруючі аксонами і дендрита. Найбільше сенільних бляшок зустрічається в корі та лімбічних структурах, крім того, амілоїдні відкладення спостерігаються в стінках кровоносних судин мозку - кортикальних і менінгіальні артеріях, артеріолах, капілярах і (меншою мірою) у венах. Амілоїдні відкладення переважно локалізуються на аблюмінальной мембрані цих судин. Число пошкоджених амілоїдних скупченнями судин може дуже сильно варіювати у різних випадках БА при однаковій "щільності" сенільних бляшок. Слід зазначити, що подібні амілоїдні відкладення в невеликій кількості та з обмеженою розподілом в лимбических структурах зустрічаються і в мозку людей похилого віку, які не страждають БА.
У мозку більшості пацієнтів, які померли від БА, крім сенільних бляшок виявлені інтранейрональние цитоплазматичні нитчасті структури - нейрофибриллярная сплетіння. Найчастіше вони присутні в тілах тих нейронів, дегенерировавшие аксони яких знаходяться в області сенільних бляшок.
Численні нейрофибриллярная сплетення зустрічаються в нейронах асоціативної і лімбічної областей кори, а також у нейронах субкортікальних ядер. У той же час, подібні сплетення дуже рідко зустрічаються в інших структурах мозку, які мінімально порушені при БА, наприклад, у мозочку [1].
Амілоїдні бляшки і нейрофибриллярная клубки - характерні, але не специфічні ознаки БА. Подібні зміни можуть бути виявлені у здорових людей у ​​процесі старіння і при різних інших нейродегенеративних хворобах [7].
Завдяки досягненням молекулярних біологів, генетиків, нейрохіміков за останнє десятиліття отримано ряд принципових даних про біохімічні механізми, пов'язаних з розвитком БА. Проведено детальний аналіз компонентів амілоїдних відкладень (сенільних бляшок), таких характерних для цього захворювання (табл.2).
Таблиця 2. Хімічний склад сенільних бляшок при хворобі Альцгеймера [1]
Групи сполук
Речовини, виявлені в сенільних бляшках
Білки
Β-амілоїдних білок (β-А)
Протеоглікани: гепарин-сульфат, кератин-сульфат, дерматан-сульфат. Аполіпопротеїн: АПОЄ, АпоJ
Ферменти
Кислі протеази (катепсини B, D)
Ферменти метаболізму глюкози: глюкозидази, гексоамідаза
Арилсульфатази
Кисла фосфотаза
Холінестераза
Комплемент: C1q, С4, С5
Інгібітори протеаз
Інгібітор цистеїнових протеаз
Інгібітори серинових протеаз: антіхімотріпсін, антитрипсин, антитромбін
Речовини, що містяться в малих кількостях
Продукти глікірірованія
Іони металів: Al2 +, Zn2 +
Основним компонентом, що входять до складу сенільних бляшок, є β-амілоїдних білок, на його частку припадає до 25% сухої ваги бляшок.
Присутність у сенільних бляшках протеогліканів і аполипопротеинов цікаве тим, що in vitro встановлено їх здатність істотно прискорювати фібрилогенезі синтетичного β-амілоїду.
Виявлення в сенільних бляшках іонів алюмінію послужило підставою для припущення про токсичну дію цього елемента як причини БА. Однак більш ретельні дослідження, виконані в останні роки, показали, що проникнення алюмінію в мозок і зв'язування його з нейронами - явище вторинне, викликане порушенням захисних функцій гематоенцефалічного бар'єру.
Картину патологічних змін, пов'язаних з різким зростанням внутрішньоклітинної концентрації іонів кальцію при БА, доповнюють порушення, викликані активацією іонами Са2 + калпаіна - протеази, основним субстратом якої служать нейрофибриллярная білки (тубулін, спектрин та ін) помітне підвищення активності калпаіна - характерна ознака БА; при цьому відбувається руйнування цитоскелету нейронів і формування нейрофібрилярних сплетінь і тяжів [1].
В даний час виявлено кілька можливих біохімічних механізмів розвитку даного захворювання, серед них: здатність агрегованого β-А посилювати вільнорадикальні процеси мозку, здатність його ініціювати процеси апоптозу, підвищення ексайтотоксічності збуджуючих амінокислот β-амілоїд, опосередковане накопиченням β-А різке порушення гомеостазу Са2 + в нейронах та ін (сформульовано автором, цитую. по [1]).
Багато фахівців вважають, що в патогенезі БА, як і ряду інших нейродегенеративних захворювань, беруть участь в тій чи іншій мірі всі описані біохімічні механізми. Відносна роль кожного з них визначається індивідуальними особливостями організму і стадією патологічного процесу.
Глибокі дегенеративні пошкодження багатьох структур мозку при БА супроводжуються порушенням функціонування майже всіх нейромедіаторних систем. При сенільний деменції набагато сильніше (в порівнянні з ін нейродегенеративними захворюваннями) виражене ураження холінергічної системи. Встановлено, що в мозку хворих БА суттєво уповільнений викид АХ з везикул в синаптичну щілину, а також процес зворотного захоплення холіну [1].
Послідовність молекулярних подій, що призводять до розвитку хвороби Альцгеймера:
Міссенс-мутації в генах АРР, PS1, PS2

Змінений протеоліз АРР

Збільшене утворення β-А 42і \ або загального β-А

Прогресуюче накопичення нерозчинних агрегатів β-А 42 в міжклітинному просторі мозку

Відкладення агрегованого β-А 42 у вигляді дифузних бляшок
(У з'єднанні з протеогликанами та ін амілоїд-активізують субстратами)

Агрегація β-А 42 в дифузні бляшки β-А 42
Накопичення певних білків, асоційованих з бляшками

"Запальний відповідь":
• активація мікроглії і вивільнення цитокінів
• астроцітоз і викид білків

Прогресуюче руйнування нейритів
всередині амілоїдних бляшок і в нейропіле

Порушення метаболічного та іонного гомеостазу
в нейронах; окисні пошкодження

Змінена кіназная \ фосфотазная
активність → гіперфосфорілірованіе τ → освіта PHF

Поширювана нерональная \ нейрітная дисфункція і
загибель клітин гіпокампу та кори мозку з
прогресуючим дефіцитом нейротрансмітерів

деменція
Певні успіхи зроблені при пошуках речовин, що сповільнюють агрегацію секретуватися β-А на фибриллярную цитотоксичну форму. Пошуки подібних речовин дуже перспективні, т.к їх взаємодія з β-А-ансамблями в екстраклеточную просторі мозку допоможе уникнути втручання в метаболізм і функції розчинної фрагмента АРР [1].

2. Клінічні прояви

Захворювання характеризується прогресуючим ослабоумлівающім процесом, центральне місце, у розвитку якого займають порушення пам'яті, що є найбільш раннім і типовим проявом хвороби. Через кілька років від початку хвороби закономірно приєднуються розлади праксису, мови, рахунки, листи, орієнтування і впізнавання, у хворих можуть відзначатися гострі психотичні епізоди, епілептичні припадки, різноманітні екстрапірамідні симптоми. У кінцевому рахунку, розвивається глибока тотальна деменція з розпадом особистості, тотальна афазія, загальне фізичне виснаження. Середня тривалість захворювання складає близько 10 років [2,3].
Спостерігається ослаблення, перш за все короткостроковій пам'яті, аж до втрати здатності орієнтуватися в найпростіших побутових ситуаціях; розлади емоційної сфери, когнітивних і рухових функцій. БА, поступово прогресуючи, перетворює ще достатньо міцних фізично літніх людей у ​​безпомічних інвалідів, нездатних обслуговувати себе і потребують постійної опіки оточуючих [1].
Сучасний стан проблеми:
Клоновано і секвенований новий ген людини, названий хьюмаіном (humain, HN). Цей ген кодує білок, що попереджає загибель нейронів при мутаціях в генах, що викликають сімейну БА - генах пресенілінов 1 і 2, гені АРР. Крім того, хьюмаін впливає на загибель нейронів, що спричинюється експресією пептиду амілоїду β-А [9].
У патогенезі БА можуть грати роль прозапальні цитокіни і один з генів схильності до розвитку цього захворювання картірован на хромосомі 6 в області локалізації гена одного з таких цитокінів, фактора некрозу пухлин - TNF ... [8].
У родичів пацієнтів з БА спостерігалися ознаки дисфункції глибоких структур мозку. Зміни більше виражені у родичів пацієнтів з сімейною формою БА [10].
Одним з факторів ризику є низький освітній ценз (в 1.8. Рази збільшується). При щоденному випивання 3 склянок вина ризик виникнення БА в 2 рази менше. До факторів ризику відносяться: висока концентрація холестерину і ліпопротеїнів високої щільності, підвищена агрегаційна здатність тромбоцитів, незбалансований режим харчування. Профілактична дія вина пояснюється наявністю в ньому антиоксидантних поліфенолів. На ймовірність розвитку БА впливає ступінь розумової та фізичної активності [6].
Встановлено, що в мозку людей похилого віку і хворих на бронхіальну астму у високій концентрації міститься вірус простого герпесу 1-го типу (ВПГ-1). Відзначено, що ВПГ-1 представляє великий ризик розвитку БА у осіб з носійством алелі гена аполіпопротеїну Е. З допомогою ПЛР перевіряли вміст в мозку пацієнтів з БА інших вірусів сімейства герпеса: вірусу герпесу 6-го типу, ВПГ-2 і ЦМВ. Відзначено. Що в мозку пацієнтів з БА у великих кількостях міститься також вірус герпесу 6-го типу [11].
Діагностика ранніх стадій БА залишається складною клінічної завданням, але розвиток радіоізотопних методів дослідження головного мозку, особливо ПЕКТ, дозволяє сподіватися на швидке вирішення цього завдання. Проведені дослідження показали зниження церебрального кровотоку та метаболізму глюкози у скронево-тім'яних областях у хворих з ранніми стадіями БА. Показано, що ПЕКТ виявляє БА з точністю> 90% на 2.5г. раніше, ніж це дозволяють клінічні діагностичні методи, такі як ЕЕГ та ін [4].
Обговорюються перспективи експериментального пошуку шляхів боротьби з БА і з пов'язаними з нею нейродегенеративними розладами. Підкреслено роль генетичних, клітинно-біологічних генно-інженерних досліджень. Розглядається і потенціал антіамілоідних вакцин, інгібіторів гамма-секретази, блокаторів агрегації β-А, медевиводящіх хелатів [5].

Висновок

У клінічній медицині хвороба Альцгеймера є першим прикладом поширеного захворювання, для якого встановлено провідний генетичний фактор схильності. У зв'язку з цим хвороба Альцгеймера може розглядатися як своєрідна модель для розробки методологічних аспектів ДНК-тестування при мультифакторіальних хворобах людини.
Пряма ДНК-діагностика хвороби Альцгеймера являє собою непросту задачу, що пов'язано з генетичною гетерогенністю, порівняно великими розмірами досліджуваних генів і відсутністю в них мажорних мутацій. Досвід такої діагностики у світі є лише в порівняно невеликому числі добре обладнаних лабораторій, що спеціалізуються на молекулярно-генетичному аналізі даного захворювання [2].
Незважаючи на досить добре вивчені генетичні та біохімічні механізми розвитку хвороби, до цих пір не знайдені ефективні заходи боротьби і запобігання виникнення даної патології, які реально можна було б застосувати на практиці. Я думаю, це питання недалекого майбутнього, судячи з інтенсивності, з якої йдуть пошуки в даному напрямку.

Список літератури

1. Єщенко Н.Д. Біохімія психічних і нервових хвороб. - СПб.: Вид-во С-Петерб. Ун-ту, 2004 - 200 с.
2. Ілларіошкін С.М., Іванова-Смоленська І.А., Маркова Є.Д. ДНК-діагностика та медико-генетичне консультування в неврології. - М.: Мед. інф. аг-во, 2002 - 591 с.
3. Спадкові хвороби нервової системи: рук-во для лікарів / За ред. Ю.Є. Вельтіщева, П.А. Теміна - М.: Медицина, 1998 - 496 с.
4. Радіоізотопне зображення головного мозку та діагностика хвороби Альцгеймера / Li Jian-Nan, Shang Yu-Kun / / Di-er junyi daxue xuebao = Acad. J. Second Mil. Med. Univ. - 2003 - 24, № 4 - c.447-450 (РЖ, Біологія, Фізіологія людини і тварин, Нейрофізіологія, 2003 - № 3).
5. Alzheimers disease and related dementias: The road to intervention / / Exp. Gerontol - 2000 - 35, № 4, с.433-437 (РЖ, Біологія, Генетика і цитологія, Генетика неврологічних захворювань, 2003, № 7).
6. Alzheimer: L'etude Paquid / Letenneur L. / / Biofutur. 2001. - Дод. Oct. - С.16 (РЖ, Біологія, Фізіологія людини і тварин, Загальні і теоретичні проблеми нормальної і патологічної фізіології, 2002, № 12).
7. А. rescue factor abolishing neuronal cell death bya wide spectrum of familial Alzheimers disease genes and Aβ / Hashimoto Yuichi, Niikura Takako ... / / Proc. Nat. Acad. Sci. USA - 2001 - 98, № 11 - c.6336-6341 / (РЖ, Біологія, Генетика і цитологія, Генетика неврологічних захворювань, 2003, № 12).
8. Association of a. haplotipe for tumor necrosis factor in siblings with late-onset Alzheimer disease. The NIMH Alzheimer disease genetics initiative / Collins Julianne S., Perry Rodney T. ua / / Amer. J. Med. Genet. - 2000 - 96, № 6 - с.823-830 (РЖ, Біологія, Фізіологія людини і тварин, Загальні і теоретичні проблеми нормальної і патологічної фізіології, 2002, № 12).
9. Atiologie und Pathogenese der Alzheimer - Demenz / Kratsch T., Peters J., Frцlich L. / / Wien. med. Wochenschr - 2002 - 152, № 3-4, с.72-76. (РЖ, Біологія, Фізіологія людини і тварин, Нейрофізіологія, 2004 - № 4).
10. EEG alteration in the relatives of patients with Alzheimers disease: Abstr.8 th world Congress on PsychiatriCongress on Psychiatric Genetics, Versailles / Ponomareva N., Fokin V. - 2000 - 96, № 4 - с.521 (РЖ, Біологія, Генетика і цитологія, Генетика неврологічних захворювань, 2003, № 12).
11. Herpesviruses in brainand Alzheimers disease / Lin Woan-Ru, Wozhiak Matthew A., Cooper Robert J., Wilcock Gordon K. / / J. Pthol. -2002 - 197, № 3 - с.395-402 (РЖ, Біологія, Фізіологія людини і тварин, Нейрофізіологія, 2003 - № 3).
Додати в блог або на сайт

Цей текст може містити помилки.

Медицина | Реферат
52.6кб. | скачати


Схожі роботи:
Хвороба Альцгеймера 2
Хвороба Альцгеймера симптоматологія і терапія
Фармакотерапія хвороби Альцгеймера
Ішемічна хвороба серця стенокардія напруги стабільна III ступеня Гіпертонічна хвороба
Виразкова хвороба шлунка у фазі загострення Гастро езофагальний рефлюксна хвороба Хронічний гастродуоденіт
Ішемічна хвороба серця стенокардія напруги Гіпертонічна хвороба дуже висока група ризику
Гіпертонічна хвороба Ішемічна хвороба серця Хронічний гастрит
Меінінгококова хвороба
Декомпрессионная хвороба
© Усі права захищені
написати до нас
Рейтинг@Mail.ru