додати матеріал


Фуросемід

[ виправити ] текст може містити помилки, будь ласка перевіряйте перш ніж використовувати.

скачати

Міністерство охорони здоров'я України
Дніпропетровська державна медична академія
Кафедра біологічної, медичної та фармацевтичної хімії
Курсова робота
з медичної хімії
на тему: Фуросемід.
Виконала:
студентка 5 курсу
341 гр. клінічної фармації
Вяткіна Вікторія.
Науковий керівник:
к. б. н., преп. Лянная О.Л.
Курсова робота зарахована "" грудня 2008 року
Оцінка
Підпис викладача
Дніпропетровськ, 2008
Фуросемід
(FUROSEMIDUM)
Furosemide

4-Хлор-5-аміносульфаніл-N-(2 `-фурілметіл) - антранілатная кислота.
C12H11ClN2O5S
Фуросемід містить не менше 98.5% і не більше 101.0% 4-хлор-2-(фурфуріламіно) - 5-сульфамоілбензойной кислоти в перерахунку на суху речовину.
ВЛАСТИВОСТІ.
Кристалічний порошок білого або майже білого кольору.
Розчинність.
Практично не розчинний у воді, розчинний в ацетоні, помірно розчинний у 96% спирті, мало розчинний в ефірі, практично не розчинний у метиленхлориді.
ІДЕНТИФІКАЦІЯ.
Перша ідентифікація: В.
Друга ідентифікація: А, С.
А.50 мг субстанції розчиняють у розчині 4 г / л натрію гідрооксиду і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 100 мл.1 мл отриманого розчину доводять тим самим розчином 4 г / л натрію гідрооксиду до об'єму 100 мл. Ультрафіолетовий спектр поглинання отриманого розчину в області від 220 нм до 350 нм повинен мати три максимуми, при таких довжинах хвиль 228 нм, 270 нм і 333 нм. Відношення оптичної щільності в максимумі при довжині хвилі 270 нм до оптичної щільності при довжині хвилі 228 нм може бути від 0.52 до 0.57.
В. Інфрачервоний спектр поглинання субстанції повинен відповідати спектру ФСЗ фуросеміду.
С. Близько 25 мг субстанції розчиняють у 10 мл 96% спирті. До 5 мл отриманого розчину додають 10 мл води. До 0.2 мл отриманого розчину додають 10 мл кислоти хлористоводневої розведеної і нагрівають із зворотним холодильником протягом 15 хвилин. Отриманий розчин охолоджують, додають 18 мл 1М розчину натрію гідроксиду і 1 мл розчину 5 г / л натрію нітриту, витримують протягом 3 хвилин, додають 2 мл розчину 25 г / л кислоти сульфамінової і перемішують. Потім додають 1 мл розчину 5 г / л нафтілетілендіаміна дигідрохлориду, з'являється фіолетово-червоне забарвлення.
ВИПРОБУВАННЯ НА ЧИСТОТУ.
Супутні домішки.
Визначення проводять методом хроматографії. Розчини готують безпосередньо перед використанням і захищають від дії світла.
Випробуваний розчин.
50.0 мг субстанції розчиняють у рухомій фазі і доводять об'єм розчину рухомою фазою до 50.0 мл.
Розчин порівняння (а).
20.0 мг ФСЗ домішки А фуросеміду розчиняють у рухомій фазі і доводять об'єм розчину рухомою фазою до 20.0 мл.
Розчин порівняння (b).
1.0 мл випробовуваного розчину і 1.0 мл розчину порівняння (а) доводять рухомою фазою до об'єму 20.0 мл.1.0 мл отриманого розчину доводять до рухомою фазою до об'єму 20.0 мл.
Хроматографування проводять на рідинному хроматографі з УФ-детектором за таких умов:
· Колонка з нержавіючої сталі розміром 0.25 м х 4.6. мм, заповнена силікагелем октілсілільнім для хроматографії Р з розміром часток 5 мкм;
· Рухома фаза: 0.2 г калію дигідрофосфату і 0.25 г цетрімід розчиняють в 70 мл води, доводять рН розчину до 7.0 розчином аміаку і додають 30 мл пропанового;
· Швидкість рухомої фази 1мл/мін;
· Детектування при довжині хвилі 238 нм.
Хроматографіруют 20 мкл розчину порівняння (b). Чутливість системи регулюють таким чином, щоб висоти двох піків отриманих на хроматографі розчину порівняння (b), становили не менше 20% шкали реєструючого пристрою. Хроматографічна система вважається придатною, якщо коефіцієнт поділу першого піка і другого піку не менше 4.
Хроматографіруют 20 мкл випробуваного розчину. Час хроматографування має бать в 3 рази більше часу утримування фуросеміду.
На хроматограмі випробуваного розчину площа якого-небудь піку, крім основного, не повинна перевищувати площу першого піка на хроматограмі розчину порівняння (b) (0.25%); сума площ всіх піків, крім основного, не повинна перевищувати 2 площі першого піка на хроматограмі розчину порівняння (b) (0.5%). Чи не зараховуються піки, площа яких менше 0.1 площі першого піка на хроматограмі розчину порівняння (b).
Хлориди.
Не більше 0.02%. До 0.5 г субстанції додають суміш 0.2 мл кислоти азотної і 30 мл води, струшують протягом 5 хвилин, витримують протягом 15 хвилин і фільтруют.15 мл отриманого фільтрату повинні витримувати випробування на хлориди.
Сульфати.
Не більше 0.3%. До 1.0 г субстанції додають суміш 0.2 мл оцтової кислоти та 30 мл води дистильованої, струшують протягом 5 хвилин, витримують протягом 15 хвилин і фільтруют.15 мл отриманого фільтрату повинні витримувати випробування на сульфати.
Важкі метали.
Не більше 0.002% .1.0 г субстанції повинен витримувати випробування на важкі метали. Еталон готують з використанням 2 мл еталонного розчину свинцю.
Втрата у вазі при висушуванні.
Не більше 0.5% .1.000 г субстанції сушать при температурі від 1000С до 1050С.
Сульфатна зола.
Не більше 0.1%. Визначення проводять з 1.0 г субстанції.
КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ.
0.250 г субстанції розчиняють у 20 мл диметилформаміду і титрують 0.1 М розчином натрію гідрооксиду, використовуючи як індикатор 0.2 мл розчину бромтимолового синього.
Паралельно проводять контрольний дослід.
1 мл 0.1 М натрію гідрооксиду відповідає 33.07мг C12H11ClN2O5S.
Зберігання.
У захищеному від світла місці.
Отримання.
Фуросемід виходить досить-таки простим синтезом, вихідному з 2,4-дихлорбензойної кислоти, яку послідовним взаємодією з хлорсульфоновой кислотою і аміаком переводять у 5-аміносульфоніл-4 ,6-дихлорбензойної кислоту. Взаємодія останньої з фурфуріламіном призводить до фуросеміду.

Синоніми:
Апо-Фуросемід; Діусемід; Діфурекс; Кінекс; Лазикс; Міфар; Ново-Семід; Тасек; Тасімайд; Урікс; Флорікс; Фрусемід; Фуроземікс; Фурон; Фурорезе; Фуросемід; Фуросемід-Дарниця; Фуросемід Нікомед; Фуросемід-Мілвой; Фуросемід-Н . С.; Фуросемід-ратіофарм; Фуросемід-Рос; Фуросемід-Тева; Фуросемід-Ферейн; Фурсемід.
Лікарська форма:
гранули для приготування суспензії для прийому всередину [для дітей], розчин для ін'єкцій, таблетки.
Фармакологічна дія:
"Петлевий" діуретик; викликає швидко наступаючий, сильний і короткочасний діурез. Володіє натрійуретичний і хлоруретіческім ефектами, збільшує виведення K +, Ca2 +, Mg2 +. Проникаючи в просвіт ниркового канальця в товстому сегменті висхідного коліна петлі Генле, блокує реабсорбцію Na + і Cl-. Внаслідок збільшення виділення Na + відбувається вторинне (опосередковане осмотично зв'язаною водою) посилене виведення води і збільшення секреції K + в дистальній частині ниркового канальця. Одночасно збільшується виведення Ca2 + і Mg2 +. Володіє вторинними ефектами, зумовленими вивільненням внутріниркових медіаторів і перерозподілом внутрипочечного кровотоку. На тлі курсового лікування не відбувається ослаблення ефекту. При СН швидко призводить до зниження переднавантаження на серце за допомогою розширення великих вен. Надає гіпотензивну дію внаслідок збільшення виведення NaCl і зниження реакції гладкої мускулатури судин на вазоконстрикторное впливу і в результаті зменшення ОЦК. Дія фуросеміду після внутрішньовенного введення настає через 5-10 хв; після прийому всередину - через 30-60 хв, максимум дії - через 1-2 год, тривалість ефекту - 2-3 год (при зниженій функції нирок - до 8 годин) . У період дії виведення Na + значно зростає, проте після його припинення швидкість виведення зменшується нижче початкового рівня (синдром "рикошету", або "відміни"). Феномен обумовлений різкою активацією ренін-ангіотензинової та ін антінатрійуретіческіх нейрогуморальних ланок регуляції у відповідь на масивний діурез; стимулює аргінін-вазопрессівную і симпатичну системи. Зменшує рівень передсердного натрійуретичного фактора в плазмі, викликає вазоконстрикцію. Внаслідок феномену "рикошету" при прийомі 1 раз на добу може не мати істотного впливу на добове виведення Na + і АТ.
Фармакокінетика:
Абсорбція - висока, TCmax при прийомі всередину - 1-2 год, при внутрішньовенному введенні - 30 хв. Решта фармакокінетичні параметри при внутрішньовенному введенні і прийомі всередину збігаються. Біодоступність - 60-70%. Відносний об'єм розподілу - 0,2 л / кг. Зв'язок з білками плазми - 98%. Проникає через плацентарний бар'єр, виділяється з грудним молоком. Метаболізується в печінці з утворенням 4-хлор-5-сульфамоілантранілова кислоти. Секретується в просвіт ниркових канальців через існуючу в проксимальному відділі нефрона систему транспорту аніонів. T1 / 2 - 0.5-1 ч. Виводиться переважно (88%) нирками в незміненому вигляді та у вигляді метаболітів; з калом - 12%. Кліренс - 1.5-3 мл / хв / кг.
Показання:
· Набряки різного генезу (при хронічній серцевій недостатності ІІБ-III стадій, цирозі печінки - синдромі портальної гіпертензії, набряково-асцитом, нефротичному синдромі);
· Ниркова недостатність, нефротичний синдром, виражена гіпернатріємія, гіперкальціємія і гіпермагніємія;
· Гостра лівошлуночкова недостатність (серцева астма, набряк легенів);
· Набряк мозку;
· Артеріальна гіпертонія, у тому числі деякі форми гіпертонічної кризи;
· Форсований діурез.
Режим дозування:
В / в (рідко в / м), парентеральне введення доцільно здійснювати в тих випадках, коли немає можливості приймати його всередину, - в ургентних ситуаціях або при різко вираженому набряковому синдромі. Набряковий синдром: початкова доза - 40 мг. В / в введення проводять протягом 1-2 хв, при відсутності діуретичного відповіді кожні 2 год вводять в збільшеній на 50% дозі до досягнення адекватного діурезу. Середня добова доза для в / в введення у дітей - 0.5-1.5. мг / кг, максимальна - 6 мг / кг. Хворим зі зниженою клубочкової фільтрацією і низьким діуретичним відповіддю призначають у великих дозах - 1-1.5. м. Максимальна разова доза - 2 г. Всередину, вранці, до їди, середня разова початкова доза - 20-80 мг і при відсутності діуретичного відповіді дозу збільшують на 20-40 мг через кожні 6-8 год до отримання адекватного діуретичного відповіді. Разова доза при необхідності може бути збільшена до 600 мг і більше (потрібно при зниженні величини клубочкової фільтрації і гіпопротеїнемії). При артеріальній гіпертензії призначають 20-40 мг, при відсутності достатнього зниження АТ до лікування необхідно приєднати ін гіпотензивні ЛЗ. При додаванні фуросеміду до уже призначеним гіпотензивним ЛЗ їх доза повинна бути зменшена в 2 рази. Початкова разова доза у дітей становить 2 мг / кг, максимальна - 6 мг / кг.
Передозування:
Принциповими ознаками передозування фуросеміду є дегідратація, зниження об'єму циркулюючої крові, артеріальна гіпотонія, електролітний дисбаланс, гіпокаліємія і гіпохлоремічний алкалоз, обумовлені діуретичним ефектом. Зв'язок токсичного ефекту з концентрацією препарату в біологічних рідинах не відома.
Лікування: підтримка життєво важливих функцій.
Протипоказання:
Гіперчутливість, гостра ниркова недостатність з анурією (величина клубочкової фільтрації менше 3-5 мл / хв), важка печінкова недостатність, печінкова кома і прекома, стеноз сечівника, гострий гломерулонефрит, обструкція сечовивідних шляхів каменем, прекоматозний стану, гіперглікемічна кома, гіперурикемія, подагра , декомпенсований мітральний або аортальний стеноз, ГОКМП, підвищення центрального венозного тиску (понад 10 мм рт. ст), артеріальна гіпотензія, гострий інфаркт міокарда, панкреатит, порушення водно-електролітного обміну (гіповолемія, гіпонатріємія, гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпокальціємія, гіпомагніємія), дигіталісної інтоксикація. C обережністю. Гіперплазія передміхурової залози, ВКВ, гіпопротеїнемія (ризик розвитку ототоксичності), цукровий діабет (зниження толерантності до глюкози), стенозуючий атеросклероз церебральних артерій, вагітність (особливо перша половина, можливе застосування за життєвими показаннями), період лактації.
Застосування в період вагітності і лактації:
У період вагітності Фуросемід може застосовуватися тільки за суворими показаннями і короткий час. Оскільки препарат може потрапляти в грудне молоко (а також пригнічувати лактацію), при необхідності його прийому в період лактації грудне вигодовування слід припинити.
Побічна дія:
З боку водно-сольового обміну і КЩС: при тривалому застосуванні або призначенні високих доз - гіповолемія, дегідратація, гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпохлоремія, гіпомагніємія, алкалоз, в окремих випадках - гіпокальціємія, гіперкальціурія.
З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпотонія, у т. ч. постуральна, колапс, порушення серцевого ритму, тромбоемболія, тромбофлебіт.
З боку шлунково-кишкового тракту: сухість у роті, рідше - нудота, блювота, діарея, в окремих випадках - панкреатит, порушення функції печінки, внутрішньопечінковий холестаз.
З боку біохімічних показників і складу крові: транзиторна гіперурикемія (із загостренням подагри) та підвищення сечовини і креатиніну, в окремих випадках - порушення толерантності до глюкози, гіперглікемія та зміни картини крові.
З боку сечовидільної системи: погіршення стану при обструктивних уропатиях; у недоношених дітей можливий нефрокальциноз.
З боку шкіри: дерматит.
З боку органів чуття: в окремих випадках при застосуванні високих доз препарату і виражених порушеннях видільної функції нирок - порушення слуху, зору, парестезії.
Інші: запаморочення, м'язова слабкість, судоми, сплутаність свідомості, в окремих випадках - анафілактичний шок, ексфоліативний дерматит, мультиформна еритема, фотосенсибілізація.
Особливі вказівки:
На тлі курсового лікування необхідно періодично контролювати артеріальний тиск, концентрацію електролітів у плазмі (у т. ч. Na +, Ca2 +, K +, Mg2 +), КОС, залишкового азоту, креатиніну, сечової кислоти, функції печінки і проводити, при необхідності відповідну корекцію лікування (з більшою кратністю у хворих з частою блювотою і на тлі парентерально вводяться рідин). Пацієнти з гіперчутливістю до сульфаніламідів і похідним сульфонілсечовини можуть мати перехресну чутливість до фуросеміду. Хворим, які отримують високі дози фуросеміду, щоб уникнути розвитку гіпонатріємії та метаболічного алкалозу недоцільно обмежувати споживання кухонної солі. Для профілактики гіпокаліємії рекомендується одночасне призначення препаратів K + і калійзберігаючих діуретиків (перш за все спіронолактону), а також дотримуватися дієти, багатої K +. Підвищений ризик розвитку порушень водно-електролітного балансу відмічається у хворих з нирковою недостатністю. Підбір режиму дозування хворим з асцитом на тлі цирозу печінки потрібно проводити в стаціонарних умовах (порушення водно-електролітного балансу можуть спричинити розвиток печінкової коми). Даній категорії хворих показаний регулярний контроль електролітів у плазмі. При появі або посиленні азотемії та олігурії у хворих з тяжкими прогресуючими захворюваннями нирок рекомендується припинити лікування. Виділяється з молоком у жінок в період лактації, у зв'язку з чим доцільно припинення годування. У хворих на цукровий діабет або зі зниженою толерантністю до глюкози потрібен періодичний контроль за концентрацією глюкози в крові та сечі. У хворих у несвідомому стані, з гіпертрофією передміхурової залози, звуженням сечоводів або гідронефрозом необхідний контроль за сечовиділенням у зв'язку з можливістю гострої затримки сечі. У період лікування слід уникати занять потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної уваги і швидкості психомоторних реакцій.
Лікарська взаємодія:
Слід дотримуватися обережності при одночасному призначенні фуросеміду та гіпоглікемічних препаратів, оскільки це може зажадати корекції дози останніх.
При необхідності одночасного призначення фуросеміду і пресорних амінів треба мати на увазі підвищений ризик розвитку побічних ефектів і зниження ефективності обох препаратів.
При одночасному застосуванні фуросеміду з серцевими глікозидами підвищується ризик розвитку глікозидної інтоксикації, а при поєднанні з глюкокортикоїдами - ризик гіпокаліємії.
При одночасному призначенні фуросеміду з аміноглікозидами, цефалоспоринами, етакринової кислотою або цисплатином можливе підвищення їх концентрації в плазмі крові, що може призвести до розвитку нефро - і ототоксичних ефектів (особливо при порушеній функції нирок).
Одночасне застосування фуросеміду з препаратами літію може призвести до посиленої реабсорбції іонів літію у ниркових канальцях та появи токсичних ефектів.
НПЗЗ можуть зменшити діуретичний ефект фуросеміду. При призначенні високих доз саліцилатів збільшується ризик розвитку саліцілізма (конкурентна ниркова екскреція).
Пробенецид збільшує концентрацію в сироватці (блокує екскрецію).
Посилює небезпеку ураження нирок на тлі амфотерицину B.
При одночасному застосуванні фуросеміду, інших гіпотензивних засобів (інгібіторів АПФ) гіпотензивний ефект потенціюється.
Підсилює дію курареподібних засобів. Підвищує концентрацію і ризик розвитку нефро - і ототоксичної дії цефалоспоринів, аміноглікозидів, хлорамфеніколу, етакринової кислоти, цисплатину, амфотерицину В (внаслідок конкурентного ниркового виведення). Підвищує ефективність діазоксиду і теофіліну, знижує - гіпоглікемічних ЛЗ, алопуринолу. Знижує нирковий кліренс препаратів Li + та підвищує ймовірність розвитку інтоксикації. Посилює гіпотензивну дію гіпотензивних ЛЗ, нервово-м'язову блокаду, викликану деполяризуючих міорелаксантами (суксаметоній) і послаблює дію недеполяризуючих міорелаксантів (тубокурарин). Пресорні аміни і фуросемід взаємно знижують ефективність. ЛЗ, що блокують канальцеву секрецію, підвищують концентрацію фуросеміду в сироватці крові. При одночасному застосуванні ГКС, амфотерицину В підвищується ризик розвитку гіпокаліємії, із серцевими глікозидами зростає ризик розвитку дигіталісної інтоксикації внаслідок гіпокаліємії (для високо - і нізкополярних серцевих глікозидів) і подовження T1 / 2 (для нізкополярних). НПЗП, сукральфат знижують діуретичний ефект внаслідок інгібування синтезу Pg, зміни концентрації реніну в плазмі і виділення альдостерону. Прийом саліцилатів у великих дозах на фоні терапії фуросемідом збільшує ризик прояву їхньої токсичності (внаслідок конкурентного ниркового виведення). В / в вводиться фуросемід має злегка лужну реакцію, тому його не можна змішувати з ЛЗ з pH менше 5.5.


Висновок

Фуросемід - високоефективний і швидкодіючий діуретик, дія якого пов'язана з блокадою реабсорбції іонів у воходящем коліні петлі нефрона. Препарат застосовують при набряковому синдромі різного генезу, при набряках легенів, хронічної ниркової недостатності, деяких формах гіпертонічної кризи, при отруєннями барбітуратами та іншими сполуками, що виділяються переважно з сечею. У ряді випадків фуросемід виявляється більш ефективним, ніж інші діуретики. Крім діуретичного ефекту він також розширює периферичні судини. Часто призначається з іншими антигіпертензивними препаратами.

ЛІТЕРАТУРА

1. "Фармацевтична хімія" - за ред. П.О. Безуглого - 2002 - 242 с.
2. "Основи медичної хімії", Граник - 2001 р.
3. "Фармацевтична хімія" - Туркевич - Київ: Вища школа, 2004 р. - 82 с.
4. "Компендіум" - під редакцією проф. В.Н. Коваленко, проф.А.П. Вікторова - 2005 р. - 324 с.
Додати в блог або на сайт

Цей текст може містити помилки.

Хімія | Реферат
39кб. | скачати

© Усі права захищені
написати до нас
Рейтинг@Mail.ru