приховати рекламу

Удосконалення ліків і нові фармацевтичні технології

[ виправити ] текст може містити помилки, будь ласка перевіряйте перш ніж використовувати.


Нажми чтобы узнать.
скачати

Міністерство охорони здоров'я України
Луганський Державний медичний університет
Кафедра технології та організації економіки фармації.
Зав.каф. Гудзенко А.П..
Курсова робота
з аптечної технології ліків
на тему: «Удосконалення ліків і нові фармацевтичні технології»
Виконав студент: 3 курсу, 58 гр., Фарм.факультета, Юрчило В.А
Науковий керівник: Кучеренко Н.В.
Луганськ
2007

ПЛАН
Введення
1.Створення, доклінічне вивчення і доклінічні випробування ліків.
1.1.Путі пошуку та розробки нових засобів.
1.2.Експеріментальное вивчення і клінічні випробування ліків.
2.Путі вдосконалення традиційних ліків.
2.1.Біотехнологія традиційних ліків і ліків майбутнього.
2.2.Состояніе і перспективи розвитку виробництва терапевтичних систем.
3.Фітотерапія та шляхи вдосконалення виробництва екстракційних ліків.
4.Основние напрямки удосконалення технології та якості мазей.
5.Основні напрямки удосконалення супозиторні ліків.
6.Новие тверді лікарські форми пролонгованої дії.
Висновок
Список літератури

Введення
Перспективи розвитку фармацевтичної технології тісно пов'язані з впливом науково-технічного прогресу. На базі новітніх наукових відкриттів створюються принципово нові, досконаліші й продуктивні технологічні процеси, різко збільшують продуктивність праці і підвищують якість готової продукції.
Технологія робить значний вплив на майбутні економічні показники виробництва, вимагає розробки малоопераційних, ресурсозберігаючих і безвідходних процесів, їх максимальної механізації, автоматизації та комп'ютеризації.
Для прогнозування та оптимізації технологічних процесів успішно застосовується математичне планування експерименту, міцно увійшло в технологічну науку і практику. Цей метод дозволяє отримувати математичні моделі, що зв'язують параметр оптимізації з впливають на нього факторами, і дає можливість без тривалого процесу виявляти їх оптимальні технологічні режими.
Таким чином, технології отримали нові сучасні методи визначення оптимальних кінцевих результатів з найменшими витратами, що є наочним прикладом того, як наука перетворюється в безпосередню продуктивну силу.
У результаті зростаючої ролі та можливостей технології незвично скорочуються терміни від виникнення ідеї, перших результатів наукових досліджень до їх реалізації в промисловому виробництві.
Перспективи розвитку фармацевтичної технології визначаються вимогами сучасної фармакотерапії, які передбачають створення максимально ефективних з лікувальної точки зору лікарських препаратів при вмісті в них мінімуму лікарських субстанцій, що не володіють побічними діями. В основі вирішення цього завдання лежать положення і принципи біофармації, що базуються на оптимальному підборі складу і виду лікарської форми і використанні оптимальних технологічних процесів. Цим пояснюється широке поширення і поглиблення біофармацевтичних досліджень у багатьох країнах.
Проте вивчення біофармацевтичних аспектів отримання і призначення лікарських препаратів, вивчення "долі" лікарських засобів в організмі - це лише перший етап вирішення сформульованої вище задачі. Подальші зусилля повинні бути спрямовані на реалізацію отриманих відомостей у процесі виробництва та застосування лікарських препаратів з метою ліквідації таких їхніх недоліків, як короткий термін дії; нерівномірне надходження лікарських речовин у патологічний осередок; відсутність вибіркової дії; недостатня стабільність і ін
Лише ті ліки можуть вважатися раціональними, які забезпечують оптимальну біологічну доступність діючих речовин. Отже, до сучасних ліків можуть ставитися і традиційні, наприклад, таблетки, мазі, супозиторії та ін, якщо вони забезпечують раціональну фармакотерапію.
До першочергових завдань фармацевтичної технології слід віднести підвищення розчинності важкорозчинних лікарських речовин у воді і ліпідах; збільшення стабільності гомогенних і гетерогенних лікарських систем; продовження часу дії лікарських препаратів; створення ліків спрямованої дії з заданими фармакологічними властивостями.
Удосконалення регульованої та спрямованості дії біологічно активних речовин є основним напрямком у розвитку фармацевтичної технології. Розроблені лікарські системи з регульованим вивільненням діючих речовин дозволяють швидко досягти лікувального ефекту, тривало утримувати постійний рівень їх терапевтичної концентрації в плазмі крові. Як показала практика, використання таких лікарських систем дає можливість зменшити курсову дозу, усунути подразнюючу дію і передозування лікарських речовин, зменшити частоту проявів побічних ефектів.
Особливої ​​уваги заслуговують так звані терапевтичні системи для перорального і трансдермального застосування (див. гл. 9), номенклатура яких у багатьох країнах з кожним роком розширюється.
Найбільш перспективні в галузі сучасної фармакотерапії терапевтичні системи з направленою доставкою лікарських речовин до органів, тканин або клітин. Спрямована доставка дозволяє значно знизити токсичність лікарських речовин і економно їх витрачати. Близько 90% лікарських речовин, вживаних в даний час, не досягає мети, що свідчить про актуальність даного напрямку у фармацевтичній технології.
Терапевтичні системи з направленою доставкою лікарських речовин прийнято поділяти на три групи:
· Носії лікарських речовин першого покоління (мікрокапсули, мікросфери) призначені для внутрішньосудинного введення поблизу певного органу або тканини;
· Носії лікарських речовин другого покоління (нанокап-сули, ліпосоми) розміром менше 1 мкм об'єднуються в одну групу під назвою колоїдних носіїв. Вони розподіляються переважно в селезінці та печінці - тканинах, багатих кліть-
· Комі ретикуло-ендотеліальної системи. Розроблено методи отримання нанокапсул з фенобарбіталом, диазепамом, преднізо-лоном, інсуліном, простагландини; Наносфери з цитостатика-ми, кортикостероїдами; вивчаються ліпосоми для доставки ферментів, хелатуючим і хіміотерапевтичних, протизапальних, противірусних та білкової природи (інсуліну) речовин;
· Носії лікарських речовин третього покоління (антитіла, глікопротеїди) відкривають нові можливості забезпечення високого рівня виборчого дії і спрямованої їх доставки.
Для транспорту та локальної доставки лікарських речовин до органу-мішені можуть бути використані магнітокеровані системи. Створюючи в органі депо лікарської речовини, вони можуть пролонгувати його дію.
1.Створення, доклінічне вивчення і доклінічні випробування ліків.
Основне джерело отримання ліків з рослинного, тваринного і мінерального сировини, що існував з давніх часів, в середині XIX століття витісняється лікарськими речовинами, отриманими за допомогою хімічного синтезу, існуючого по сьогоднішній день. На початку XX століття набув поширення спосіб отримання субстанцій у вигляді антитоксичних, антимікробних сироваток і профілактичних вакцин. У 40-х роках була розроблена технологія антибіотиків і сульфаніламідів. 70-і роки ознаменувалися розвитком біотехнології, яка, стрімко розвиваючись, в даний час вийшла на передній край науково-технічного прогресу.
За останні 20 років значно розширилися можливості та ефективність лікарської терапії, що обумовлено створенням і впровадженням у медичну практику великої кількості нових лікарських засобів і, в першу чергу таких високоефективних, як антибіотики і сульфаніламіди нового покоління, а також психотропні, гіпотензивні, протидіабетичні та ін Номенклатура ліків, що застосовуються в медичній практиці, оновилася на 60-80% і нараховує понад 40 тис. найменувань індивідуальних і комбінованих складів. Цьому сприяли передусім фундаментальні успіхи хімічних, фармацевтичних, медико-біологічних та інших суміжних наук, що забезпечили подальший розвиток фармацевтичної галузі.
1.1. Шляхи пошуку і розробки нових лікарських засобів (препаратів)
Створення нових лікарських субстанцій та препаратів - процес досить трудомісткий і дорогий, в якому беруть участь представники багатьох професій: хіміки, фармацевти, фармакологи, токсикологи, лікарі-клініцисти, біологи та ін Ці спільні зусилля фахівців не завжди завершуються успішно. Так, з 7 тисяч синтезованих сполук тільки одне стає лікарським засобом.
Для пошуку нових синтетичних лікарських субстанцій або субстанцій з лікарської рослинної сировини ще не розроблені стійкі теорії.
Загальноприйнятим каноном цілеспрямованого пошуку синтезованих лікарських засобів є встановлення зв'язків між фармакологічною дією і структурою з урахуванням їх фізико-хімічних властивостей. В даний час пошук нових лікарських засобів (по А. Н. Кудріну) ведеться за наступними напрямками.

Емпіричне вивчення БАР засновано на уявленні, що багато речовин мають певної фармакологічної активності. В основі цього вивчення лежить метод "проб і помилок", за допомогою якого фармаколог визначає приналежність отриманих речовин до тієї чи іншої фармакотерапевтіче-ської групі. Потім серед них відбираються найбільш активні речовини і встановлюється ступінь їх специфічної активності і токсичності в порівнянні з існуючими лікарськими засобами - аналогами за дією. Такий шлях відбору фармакологічно активних речовин отримав назву скринінгу. Це дуже дорогий і трудомісткий метод, тому що доводиться мати справу з великою кількістю різних біологічно активних речовин.
Обсяг первинних досліджень досліджуваного речовини залежить від його природи. Якщо воно є похідним відомого ряду сполук, то, як правило, обмежуються лише порівняльним вивченням його специфічної дії. Якщо речовина оригінальне, то планується цілеспрямоване всебічне його вивчення. Розглядається таке з'єднання як потенційне лікарську речовину. Вже на початковій стадії планування в дослідження включають вивчення хімічних та фізичних властивостей, розробку методів стандартизації та контролю за його якістю. Наступні експериментальні дослідження повинні проводитися тільки з серіями речовини, отриманого за технологією, що забезпечує його стандартні якісні і кількісні характеристики.
Модифікація структур існуючих лікарських засобів - дуже поширене напрямок. Хіміки замінюють в існуючому з'єднанні один радикал іншим, наприклад, метальних етільним, пропильной та іншими алкільними радикалами з більш високою молекулярною масою або, навпаки, вводять до складу вихідної молекули нові хімічні елементи, зокрема галогени, нітрогрупи, або виробляють інші модифікації основної структури. Цей шлях дозволяє змінити структуру молекули речовини, що призводить до зміни його активності, зменшення негативних властивостей і токсичності, додає абсолютно нову спрямованість терапевтичній дії.
У міру розвитку науки стало абсолютно очевидним, що оптимальний пошук нових лікарських засобів повинен базуватися на виявленні БАР, що беруть участь у процесах життєдіяльності, на розкритті патофізіологічних і патохіміче-ських процесів, що лежать в основі патогенезу різних захворювань, а також на поглибленому вивченні механізмів фармакологічного ефекту. У підходах до скринінговим досліджень повинен лежати не метод випадкових спостережень, а спрямований синтез речовин з поліпшеними властивостями і передбачуваної активністю.
Цілеспрямований синтез лікарських речовин означає пошук речовин з наперед заданими фармакологічними властивостями. Синтез нових структур з передбачуваної активністю найчастіше проводяться в тому класі хімічних сполук, де вже знайдені речовини, що володіють певною спрямованістю дії в потрібному для дослідника аспекті. Цілеспрямований синтез речовин важче здійснювати в нових хімічних сполук класах через відсутність необхідних первинних відомостей про зв'язок фармакологічної активності зі структурою речовини. Далі в обране основна речовина вводять різні радикали. Дуже важливо отримати речовину, розчинна у воді і жирах, щоб воно могло всмоктатися в кров, перейти з неї через гематотканевие бар'єри в органи і потім вступити в зв'язок з клітинними мембранами або проникнути через них всередину клітини і з'єднатися з біомолекулами. представлені найбільш часто зустрічаються в лікарських речовинах радикали та їх спорідненість до води і ліпідів. За допомогою зазначених та аналогічних їм радикалів можна підвищити лікувальну активність ліпотропних речовин. Наприклад, введення фтору в молекулу психотропних засобів фенотіазинового ряду і в молекулу глюкокортикоїдних гормонів істотно підвищує їх активність. Пошук нових біологічно активних речовин дає задовільні результати при синтезі антагоністів тих речовин, які беруть участь у життєдіяльності організму (медіатори, вітаміни, гормони) або є незамінними учасниками біохімічних процесів (субстрати ферментів, коферменти та ін.)
При синтезі нових лікарських речовин їх фармакологічна активність визначається не тільки розмірами і формою молекули, але і в значній мірі стеричним факторами, кото які впливають на становище молекул у просторі. Наприклад, транс-амін (транілціпромін) робить антидепресивну дію


з збудливим ефектом. Його геометричний ізомер - цис-амін зберігає антидепресивну дію, але при цьому у нього зникає збудливий ефект і з'являється протилежний йому транквилизирующий компонент дії, що є дуже цінним у практичному відношенні.
У ізомерів може змінюватися не тільки фармакологічна активність, але і токсичність. Токсичність цис-аміну за показником LDso (на мишах) у 6 разів менше, ніж у транс-аміну, тому при цілеспрямованому синтезі нового лікарської речовини виникає необхідність вивчення його ізомерів.
Рондомізірованний скринінг дозволяє отримати принципово нові синтетичні або природного походження речовини на підставі скринінгового дослідження на тварин за допомогою набору тестів з вивчення ефективності і безпеки нових сполук. Останнім часом за допомогою цього складного скринінгового дослідження в медичну практику були впроваджені психотропний засіб антидепресант - піразидол, противірусний препарат - арбідол та ін
Велика значимість в медичній практиці лікарських субстанцій, отриманих з рослинної сировини, які мають ряд переваг в порівнянні з синтетичними речовинами (більш м'яке, часто пролонговану дію); вони, як правило, не викликають алергічних ускладнень.
Хід і зміст експерименту (пошук, вивчення і постановка на виробництво) з новим лікарським засобом, виділеним з рослинної сировини, можуть бути визначені стандартом підприємства.
Слід зазначити, що пошук оригінальних лікарських субстанцій не завжди є економічно вигідним, особливо для слаборозвинених країн, оскільки вимагає великих витрат на доведення їх до виробництва, а висока вартість ліків, виготовлених на основі цих субстанцій, робить їх недоступними для споживача. Тому багато фармацевтичні фірми для створення лікарських препаратів використовують імпортні субстанції, добре себе
зарекомендували в медичній практиці і час патентного захисту яких минув. Ці препарати називають генериками (ge-nerics). Прикладом такого підходу може бути виробництво септрі-ма (англійської фірми "Welcome") і бісептолу (польської фірми "Polfa") на базі сульфаметоксазолу (0,4 г) і триметоприму (0,08 г). Такий шлях створення ліків дозволяє швидше наситити ними ринок, значно знизити економічні витрати на їх створення, поліпшивши якість за рахунок більш оптимального підбору допоміжних речовин і технологічних прийомів.
Необхідно відзначити, що вартість препаратів-генериків іноді становить 20-60% від вартості аналогічних імпортних ліків.
Виявлення нових властивостей в лікарських препаратів, вже застосовуються в клініці, шляхом ретельного спостереження за їх дією на різні системи організму. Таким чином було встановлено гіпотензивну властивість р-адреноблокаторів, проти-вотромбіческая активність ацетилсаліцилової кислоти.
Складання композицій комбінованих препаратів - один з шляхів пошуку нових ліків. Принципи, на основі яких створюються ці ліки, можуть бути різними.
Найчастіше у комбіновані препарати включають лікарські речовини, які надають адекватне дію на причину захворювання і основні ланки патогенезу хвороби. У комбінований препарат зазвичай включають лікарські речовини в малих або середніх дозах, коли між ними існують явища синергізму - взаємного посилення дії у вигляді потенціювання або підсумовування. Комбіновані препарати цікаві тим, що принципи синергізму, на основі яких вони створені, дозволяють добитися лікувального ефекту при відсутності або мінімумі негативних явищ. Крім того, введення малих доз лікарських речовин не порушує природних захисних або компенсаторних механізмів, що розвиваються в організмі у відповідь на хворобу. До засобів, переважною окремі ланки патології, бажано додавати лікарські речовини, що стимулюють захисні сили організму.
У комбіновані препарати, що регулюють діяльність центральної нервової системи, необхідно включати речовини, відповідно впливають на діяльність виконавчих органів - серце, судини, нирки та ін
Комбіновані препарати антимікробної дії складаються з таких інгредієнтів, кожний з яких ушкоджує різні системи розмноження і життєзабезпечення мікробів.
У комбіновані препарати дуже часто включаються додаткові інгредієнти, які підсилюють (розширюють) ефективність основної речовини або усувають його негативну дію. Так, комбінований препарат "Солпадеін R", що містить парацетамол і кодеїн, забезпечує більш виражений анальгізірующій ефект в порівнянні з використовуваними субстанціями, взятими окремо, оскільки больові імпульси "перекриваються" на всьому протязі від периферії до центру і навпаки (кодеїн надає центральну дію, а парацетамол поряд з цим - периферичний). Крім того, таке поєднання двох субстанцій дозволяє зменшити їх дозу, зберігши тривалість та ефективність дії.
Для профілактики і лікування багатьох захворювань, а також для підвищення опірності організму до інфекцій і в багатьох інших випадках використовуються полівітамінні препарати, часто містять мікроелементи. Їх склади формуються з урахуванням призначення: полівітаміни загального призначення ("Альвітіл", "Віт-рум", "Дуовіт", "Мегавіт", "Мульті-табс", "оліговіт", "Супра-дін", "Юникап Ю" і ін); для профілактики захворювань нервової та серцево-судинної системи ("Біовіталь", "Мультівітаміни плюс", "Желе Роял"); для профілактики карієсу ("Ві-Дайлін Ф", "Ві-Дайлін Ф-АДС з залізом" , "Вітафтор"); для профілактики онкозахворювань ("Дитячий антиоксидант", "Супрантіоксідант", "Тріовіт"); для застосування в період вагітності ("Гравінова", "Матерна", "Полив нова віта", "Прегнавіт"). Вони мають різні лікарські форми (таблетки, таблетки шипучі, драже, сиропи, краплі, капсули, розчини і т.д.), різний режим дозування та умови застосування.
Широкий асортимент комбінованих вітамінних складів дозволяє здійснити індивідуальний підбір ліків для кожного конкретного випадку.

1.2.Експеріментальное вивчення і клінічні випробування ліків.
Реалізація жорсткої вимоги сучасної фармакотерапії - мінімальною дозою ліки забезпечити оптимальний терапевтичний ефект без побічних явищ - можлива лише при ретельному вивченні нових лікарських препаратів на доклінічному та клінічному етапах.
Доклінічне (експериментальне) вивчення біологічно активних речовин прийнято умовно поділяти на фармакологічну і токсикологічне. Ці дослідження взаємозалежні і будуються на одних і тих же наукових засадах. Результати вивчення гострої токсичності потенційного фармакологічного речовини дають інформацію для проведення подальших фармакологічних досліджень, які в свою чергу визначають ступінь і тривалість вивчення хронічної токсичності речовини.
Метою фармакологічних досліджень є визначення терапевтичної ефективності досліджуваного продукту - майбутнього лікарської речовини, його впливу на основні системи організму, а також встановлення можливих побічних ефектів, пов'язаних з фармакологічною активністю.
Дуже важливо встановити механізм дії фармакологічного засобу, а за наявності - і не основних видів дії, а також можливу взаємодію з іншими лікарськими засобами.
Фармакологічні дослідження проводяться на моделях відповідних захворювань або патологічних станів із застосуванням одноразово вводяться, постійно зростаючих доз речовин з метою пошуку необхідного ефекту. Дані початкових фармакологічних досліджень вже можуть дати деякі уявлення про токсичність речовини, які повинні бути поглиблені і розширені при спеціальних дослідженнях.
При токсикологічних дослідженнях фармакологічного засобу встановлюється характер і вираженість можливого шкідливого впливу на організм експериментальних тварин. Виділяються чотири етапи досліджень.
1. Вивчення основного виду фармакологічної активності на декількох експериментальних моделях у тварин, а також встановлення фармакодинаміки лікарського засобу.
2.Изучение гострої токсичності засобу при одноразовому при
трансформаційних змін (введенні) проводять з метою визначення наявності побічних
них реакцій при одноразовому прийомі збільшеної дози і установ
лении причин летальності; широти терапевтичної дії або
терапевтичного індексу Ерліха (відношення максимально перено
Сімою дози до максимальної терапевтичної), що неможливо
встановити в клінічних умовах. При вивченні гострої токсичності
ності визначають показник DLso для різних видів тварин
і розраховують коефіцієнт видової чутливості по відно
шенням DL50max/DE50min. Якщо цей коефіцієнт дорівнює 1 або
близький до неї, то це свідчить про відсутність видовий чувст
вительной. Якщо ж коефіцієнт значно відрізняється від
одиниці, це вказує на різну вираженість токсичного
дії фармакологічного кошти на різні види млекопіта
чих, що необхідно враховувати при перерахунку експериментальної
ефективної дози для людини.
3.Визначення хронічної токсичності сполуки, яка
включає в себе повторні введення фармакологічного засобу
протягом певного часу в залежності від предпола
гаемая курсу його застосування в клініці. Досліджуване засіб
зазвичай вводять щоденно в трьох дозах: близькою до терапевтичної,
передбачуваної терапевтичної та максимальної з метою виявлено
ня токсичності. Під час експерименту визначається обсяг за
требленіе тваринами корму та води, динаміка їх маси, зміна
загального стану та поведінки (реакцій); проводяться гематологи
гічні та біохімічні дослідження. Після закінчення експерименту
тварин забивають і проводять патоморфологічні дослідження
внутрішніх органів, мозку, кісток, очей.
4.Установленіе специфічної токсичності фармакологи
тичного засобу (канцерогенна ™, мутагенності, ембріотоксіч-
ності, гонадотоксічності, аллергизирующих властивостей, а також спо
можності викликати лікарську залежність, іммунотоксічес-
кого дії).
Виявлення ушкоджуючої дії випробуваного кошти на організм експериментальних тварин дає дослідникам інформацію про те, які органи і тканини найбільш чутливі до потенційного лікарського засобу і на що слід звернути особливу увагу при проведенні клінічних випробувань.
Дослідження нових фармакологічних засобів на тварин грунтується на даних про існування певної кореляції між впливом цих сполук на тварин і людини, фізіологічні та біохімічні процеси яких багато в чому подібні. У зв'язку з тим, що між тваринами є істотні видові відмінності в інтенсивності обміну речовин, активності ферментних систем, чутливих рецепторів і т.д., дослідження проводять на декількох видах тварин, включаючи кішок, собак, мавп, які у філогенетичному відношенні стоять ближче до людині.
Слід зазначити, що аналогічна схема проведення лабораторних (експериментальних) досліджень прийнятна як для простого, так і для складного лікарського препарату, в експерименті з яких плануються обов'язкові додаткові біофармацевтичні дослідження, що підтверджують оптимальний вибір виду лікарської форми та її складу.
Експериментальне доклінічне вивчення нового засобу (його фармацевтичних, фармакологічних та токсикологічних властивостей) проводиться за стандартними уніфікованими методиками, які зазвичай описуються в методичних рекомендаціях Фармакологічного комітету, і повинна відповідати вимогам Good Laboratory Practice (GLP) - Належної лабораторної практики (НЛП).
Доклінічні дослідження фармакологічних речовин дозволяють розробити схему раціональних випробувань лікарських засобів в умовах клініки, підвищити їхню безпеку. Незважаючи на велику значимість доклінічних досліджень нових речовин (препаратів), остаточне судження про їх ефективності та переносимості складається тільки після проведення клінічних випробувань, а нерідко, і після певного періоду їх широкого застосування в медичній практиці.
Клінічні випробування нових лікарських засобів і препаратів повинні проводитися з максимальним дотриманням вимог міжнародного стандарту "Належна клінічна практика" (Good Clinical Practice (GCP)), який регламентує планування, проведення (дизайн), моніторинг, тривалість, аудит, аналіз, звітність і ведення документації дослідження.
При проведенні клінічних випробувань лікарських препаратів використовуються спеціальні терміни, у зміст яких вкладається певний сенс. Розглянемо основні терміни, прийняті GCP.
Клінічні випробування - систематичне вивчення досліджуваного препарату на людях з метою перевірки його лікувальної дії або виявлення небажаної реакції, а також вивчення всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення з організму для визначення його ефективності та безпеки.
Досліджуваний продукт - фармацевтична форма активної речовини або плацебо, що вивчається або використовується для порівняння в клінічному випробуванні.
Спонсор (замовник) - фізична або юридична особа, яка бере на себе відповідальність за ініціативу, управління та / або фінансування клінічних випробувань.
Дослідник - особа, відповідальна за проведення клінічного випробування.
Суб'єкт випробування - особа, яка бере участь у клінічних випробуваннях досліджуваного продукту.
Гарантія якості клінічних випробувань - комплекс заходів, що забезпечують відповідність проведених випробувань вимогам GCP, заснованих на нормах загальної та професійної етики, стандартних операційних процедур та звітності.
Для проведення клінічних випробувань заводом-виробником напрацьовується певну кількість препарату, контролюється його якість відповідно до вимог, закладеними в проекті ВФС, потім він фасується, маркується (вказується "Для клінічних випробувань") і прямує до медичних установ. Одночасно з лікарським препаратом на адресу клінічних баз направляється наступна документація: подання, рішення ГНЕЦЛС, програма клінічних випробувань та ін
Рішення про проведення клінічних випробувань з правової точки зору і їх виправданість в етичному відношенні грунтується на оцінці експериментальних даних, отриманих у дослідах на тваринах. Результати експериментальних, фармакологічних та токсикологічних досліджень повинні переконливо свідчити про доцільність проведення випробувань нового лікарського препарату на людях.
Відповідно до існуючого законодавства клінічні випробування нового лікарського препарату проводяться на хворих, які страждають тими захворюваннями, для лікування яких призначено дані ліки.
Міністерством охорони здоров'я затверджені методичні рекомендації по клінічному вивченню нових ліків, що відносяться до різних фармакологічних категоріям. Вони розробляються провідними вченими медичних установ, обговорюються і затверджуються Президією ГНЕЦЛС. Застосування цих рекомендацій гарантує безпеку хворих та сприяє підвищенню рівня клінічних випробувань.
Будь-яке дослідження на людині має бути добре організована і проводитися під контролем фахівців. Неправильно проведені випробування визнаються неетичними. У зв'язку з цим велика увага приділяється плануванню клінічних випробувань.
Для того щоб у роботі лікарів не виявлялися вузькопрофесійні інтереси, які не завжди відповідають інтересам хворого і суспільства, а також з метою забезпечення прав людини, у багатьох країнах світу (США, Великобританія, Німеччина та ін) створені спеціальні етичні комітети, покликані контролювати наукові дослідження ліків на людях. Етичний комітет створений і в Україну.
Прийняті міжнародні акти про етичні аспекти проведення медичних досліджень на людях, наприклад, Нюрнберзький кодекс (1947), в якому відображені питання захисту інтересів людини, зокрема, недоторканності її здоров'я, а також Гельсінська декларація (1964), що містить рекомендації для лікарів по біомедичних досліджень на людях. Викладені в них положення носять рекомендаційний характер і в той же час не звільняють від кримінальної, цивільної та моральної відповідальності, передбаченої законодавством цих країн.
Медико-правові основи цієї системи гарантують як безпека і своєчасне адекватне лікування хворих, так і забезпечення суспільства найбільш ефективними та безпечними ліками. Тільки на основі офіційних випробувань, методично вірно спланованих, об'єктивно оцінюють стан хворих, а також науково проаналізованих експериментальних даних можна зробити правильні висновки про властивості нових ліків.
Програми клінічних випробувань для різних фармакоте-рапевтіческіх груп лікарських препаратів можуть значно відрізнятися. Проте є ряд основних положень, які завжди відображаються в програмі: чітке формулювання цілей і завдань випробування; визначення критеріїв вибору для випробувань; вказівку методів розподілу хворих у випробувану й контрольну групи; число хворих в кожній групі; метод встановлення ефективних доз лікарського препарату; тривалість і метод проведення випробування контрольованого препарату; вказівку препарату порівняння та / або плацебо; методи кількісної оцінки дії препарату, (що підлягають реєстрації показники); методи статистичної обробки отриманих результатів (рис. 2.3).


Програма клінічних випробувань проходить обов'язкову експертизу в комісії з питань етики.
Беруть участь у випробуванні нового препарату пацієнти (добровольці) повинні отримати інформацію про суть і можливі наслідки випробувань, очікуваної ефективності ліки, ступеня ризику, укласти договір про страхування життя і здоров'я в порядку, передбаченому законодавством, а під час випробувань перебувати під постійним наглядом кваліфікованого персоналу. У разі виникнення загрози здоров'ю або життю пацієнта, а також за бажанням пацієнта або його законного представника, керівник клінічних випробувань зобов'язаний зупинити випробування. Крім того, клінічні випробування припиняються у разі відсутності або недостатньої ефективності ліки, а також порушення етичних норм.
Клінічна апробація генеричних препаратів в Україні проводиться за програмою "Обмежені клінічні випробування" щодо встановлення їх біоеквівалентності.
У процесі клінічних випробувань ліків виділяють чотири взаємозалежні фази: 1 і 2 - дорегістраціонние, 3 і 4 - Постреєстраційні.
Перша фаза дослідження проводяться на обмеженій кількості хворих (20-50 чоловік). Мета - встановлення переносимості лікарського препарату.
Друга фаза - на 60-300 хворих при наявності основної та контрольної груп і використанні одного або декількох препаратів порівняння (еталонів), бажано з однаковим механізмом дії. Мета - проведення контрольованого терапевтичного (пілотного) дослідження препарату (визначення діапазонів: доза - режим застосування і, якщо можливо, доза - ефект) для оптимального забезпечення подальших випробувань. Критеріями оцінки зазвичай служать клінічні, лабораторні та інструментальні показники.
Третя фаза - на 250-1000 чоловік і більше. Мета - встановити короткостроковий і довгостроковий баланс безпека - ефективність лікарського препарату, визначити його загальну і відносну терапевтичну цінність, вивчити характер зустрічаються побічних реакцій, чинники, які змінюють його дію (взаємодію з іншими лікарськими препаратами та ін.) Випробування повинні бути максимально наближеними до передбачуваних умов використання даного лікарського препарату.
Результати клінічного випробування заносяться в індивідуальну стандартну карту кожного хворого. В кінці випробування отримані результати підсумовуються, обробляються статистично і оформляються у вигляді звіту (відповідно до вимог ГНЕЦЛС), який закінчується аргументованими висновками.
Звіт про клінічні випробування лікарського препарату направляється в ГНЕЦЛС, де піддається ретельній експертизі. Кінцевим результатом експертизи всіх надійшли до ГНЕЦЛС матеріалів є інструкція по застосуванню лікарського препарату, яка регламентує його застосування в клінічних умовах.
Лікарський препарат може бути рекомендований до клінічного застосування в тому випадку, якщо він ефективніше відомих ліків аналогічного типу дії; має кращу переносимість в порівнянні з відомими препаратами (при однаковій ефективності); ефективний при станах, коли застосування наявних ліків безуспішно; економічно вигідніший, має більш просту методику застосування або більш зручну лікарську форму; при комбінованій терапії підвищує ефективність вже існуючих ліків, не збільшуючи їх токсичності.
Четверта фаза (постмаркетингових) досліджень проводиться на 2000 і більше осіб після дозволу лікарського препарату до медичного застосування та промислового виробництва (після надходження ліків в аптеку). Основна мета - збір і аналіз інформації про побічні ефекти, оцінка терапевтичної цінності і стратегії призначення нового лікарського препарату. Дослідження в четвертій фазі здійснюються на основі інформації в інструкції із застосування препарату.
При проведенні клінічних випробувань нових лікарських препаратів найважливішим завданням є забезпечення їх якості. Для досягнення цієї мети здійснюється моніторинг, аудит та інспекція клінічних випробувань.
Моніторинг - діяльність з контролю, спостереження і перевірку клінічного випробування, здійснювана монітором. Монітор є довіреною особою організатора клінічних випробувань (спонсора), на якого покладається обов'язок безпосередньо контролювати хід дослідження (відповідність отриманих даних з даними протоколу, дотримання етичних норм та ін), надавати допомогу досліднику у проведенні випробування, забезпечувати його зв'язок зі спонсором.
Аудит - незалежна перевірка клінічного випробування, яка проводиться службами або особами, які не беруть участі у ньому.
Аудит може проводитися також представниками державних органів, відповідальних за реєстрацію лікарських препаратів в країні. У цих випадках аудит називається інспекцією.
Працюючи паралельно для досягнення єдиної мети, монітор, аудитори та офіційні інспекції забезпечують необхідну якість клінічних випробувань.
При проведенні клінічних випробувань за участю великої кількості пацієнтів виникає необхідність в оперативній обробці результатів дослідження. З цією метою корпорацією "Pfizer" розроблені нові методи інформатики (комп'ютерна програма "Q-NET" для обробки бази даних, отриманих при дослідженні препарату "Viagra"), що дозволяють ознайомитися протягом доби з результатами клінічних випробувань за участю 1450 пацієнтів, які проводяться в 155 клінічних центрах, що знаходяться в різних країнах. Створення таких програм дозволяє скоротити до мінімуму час просування нових препаратів на етапі клінічних випробувань.
Таким чином, ефективність і безпеку ліків гарантується:
· Випробуваннями в умовах клініки;
· Постмаркетингових клінічними дослідженнями при широкому медичне застосування ліків;
· Ретельної експертизою результатів на всіх зазначених вище етапах.
Наявність комплексної оцінки ефективності та безпеки ліків та екстраполяції результатів на трьох етапах дозволяє виявити механізми можливого побічної дії, рівня струм січності ліки, а також розробити найбільш оптимальні схеми його застосування.
Вимальовується перспектива комплексного підходу, заснованого на оптимальному поєднанні принципів біофармації, новітніх досягнень хімічних і фармацевтичних технологій, з широким залученням клінічного досвіду до створення та виробництва нових лікарських препаратів. Такий підхід до цієї проблеми є якісно новим у фармацевтичній практиці, і, очевидно, дозволить розкрити нові можливості в складному процесі створення і використання лікарських препаратів.
2. Шляхи вдосконалення традиційних ліків
При розробці нових лікарських засобів з уже відомим дією робляться спроби збільшити їх специфічність. Так, сальбутанол - одне з нових бронхорасширяющих коштів - стимулює р-адренорецептори в дозах, які надають незначну дію на адренергічні рецептори серця. Предней-золон є більш цінним стероїдом, ніж кортизон, так як при однаковому протизапальний ефект він меншою мірою затримує солі в організмі.
З метою подолання таких небажаних властивостей лікарських речовин, як гіркий або кислий смак, неприємний запах, подразнюючу дію шлунково-кишкового тракту, біль при ін'єкціях, незначна абсорбція, повільний або швидкий процеси метаболізму, нестабільність та інші, в фармакотерапії
використовуються різні модифікації лікарських речовин (біологічна, фізико-хімічна, хімічна). Для того щоб показати наявність зміни структури лікарської речовини, введено термін "проліки", який позначає хімічну модифікацію субстанції. В організмі це нове з'єднання піддається ферментації і вивільняється у вигляді його немодифікованої форми. В даний час за кордоном випускається більше 100 найменувань лікарських препаратів, що містять антибіотики, стероїдні гормони, простагландини у вигляді проліків.
Особливої ​​уваги заслуговують так звані комбіновані лікарські препарати, в яких поєднання складових компонентів здійснюється на базі обгрунтованого наукового експерименту.
Оскільки патогенез (причина виникнення і розвитку хворобливого процесу в організмі) вірусних респіраторних інфекцій представляє собою складний комплексний процес, що зачіпає різні ділянки верхніх дихальних шляхів, то і протипростудні препарати повинні бути комплексними і володіти поліфармакоте-рапевтіческімі ефектами. Іншими словами, в комплексний препарат повинні входити речовини, що діють на різні ланки патогенетичної ланцюга і усувати основні симптоми простудних захворювань.
Таблетки "Колдрексу" складаються з 500 мг парацетамолу, 5 мг фенілефрину гідрохлориду (метазона), 25 мг кофеїну, 20 мг тер-пінгідрата, 30 мг кислоти аскорбінової.
Парацетамол має знеболювальну та жарознижувальну дію, близький за хімічною структурою до фенацетину і є його активним метаболітом, що обумовлює аналгетичний ефект. Однак на відміну від фенацетину він не викликає метгемогло-бінеміі, не має токсичної дії на канальцевий апарат нирок. Крім того, на відміну від аспірину парацетамол не має ульцерогенної дії, не викликає шлунково-кишкових кровотеч і може застосовуватися навіть хворими з виразковою хворобою; на відміну від анальгіну не викликає ускладнень з боку крові у вигляді гранулоцитопенії та гранулоцітоза.
Фенілефрин гідрохлорид (метазона) шляхом впливу на альфа-адренорецептори викликає звуження артеріол в слизовій оболонці носа, сприяючи зняттю набряку та усунення слизу, відчуття закладеності носа, зменшенню рінорреі і нормалізації носового дихання.
Кофеїн потенціює знеболююча дія парацетамолу, надає тонізуючу дію, покращує самопочуття хворого.
Терпінгідрат сприяє розкладанню секрету в бронхах і легшому його відкашлюванню; звільняючи від закупорки дихальні шляхи, сприяє полегшенню дихання; має протизапальну дію.
Аскорбінова кислота поповнює дефіцит вітаміну С в організмі, активує імунну систему, нормалізує тканинне дихання, сприяючи таким чином посилення захисних механізмів організму.
Відомі й інші комбіновані препарати "Колдрексу": "Колдрекс хот рем" (порошок в пакетах для розчинення в гарячій воді) і "Колдрекс найт" (сироп), які містять, крім парацетамолу, прометазин гідрохлорид, що володіє седативним і жарознижуючим ефектами, а також антиалергічні властивості, і декстраметорфан гідробромід, який надає протикашльову дію. Він на відміну від кодеїну не пригнічує дихання, не викликає звикання. Прийом цих комбінованих препаратів доцільний при болях у горлі або утрудненому диханні. Їх прийом у вечірній час забезпечує протикашльовий ефект протягом ночі, що сприяє нормалізації сну.
Прикладом комбінованого препарату може служити також "Солпадеін солюбл", що випускається тієї ж фармацевтичною компанією у вигляді таблеток (500 мг парацетамолу, 8 мг кодеїну, 30 мг кофеїну). Завдяки швидкому багатонаправленого впливу на периферичні і центральні больові рецептори, препарат рекомендується для купірування післяопераційного больового синдрому. За ефективністю перевершує анальгін.
Комбінований препарат "Пафеін", що випускається у вигляді таблеток, що містять 500 мг парацетамолу та 50 мг кофеїну (виробник ФФ "Дарниця"), має м'який знеболювальну, жарознижуючу та протизапальну дію. Кофеїн, що входить до складу "Пафеіна", підвищує, пролонгує і прискорює фармацевтичне дію парацетамолу. Під дією "Пафеіна" зменшуються катаральні явища (сльозотеча, першіння в горлі, нежить), швидко зникають симптоми інтоксикації (слабкість, пітливість та ін.) "Пафеін" особливо ефективний при прояві перших ознак захворювання.
Комбінований препарат "Панадол екстра" містить 500 мг парацетамолу та 65 мг кофеїну, є ефективним анальгетиком.
В останні роки на ринку ліків реалізуються численні комбіновані препарати, що містять парацетамол та анти-гистаминние, відхаркувальні, протикашльові, бронхорасшіря ющіе та протизапальні лікарські засоби. Так в "Томапіріне" (виробник фірма "Берінгер Інчельхайм") парацетамол (200 мг) поєднується з ацетилсаліциловою кислотою (250 мг), що призводить до потенціювання анальгетічеського і жарознижуючий ефектів цих речовин. Поєднання цих речовин з кофеїном (50 мг) призводить до підвищення ефективності комбінації даного складу приблизно на 40%, за рахунок чого з'являється можливість зменшення дози парацетамолу та ацетилсаліцилової кислоти. Крім того, це призводить до поліпшення переносимості комбінованого препарату.
Димедрол і інші антигістамінні засоби в поєднанні з парацетамолом застосовуються для полегшення симптомів захворювання при бронхітах, алергічних ринітах. Такі лікарські засоби, як фенілефрин, ефедрин, псевдоефедрин та ін є ефективними судинозвужувальними препаратами, що знижують набряк слизової оболонки носових ходів. У комбінації з парацетамолом вони використовуються для купірування головного болю, лихоманки, застійних явищ у слизовій оболонці верхніх дихальних шляхів у дітей з риніти, гострими респіраторними захворюваннями. Протикашльові засоби (дифенгидрамин) у поєднанні з парацетамолом використовуються для полегшення головного болю, лихоманки, болю в горлі і при кашлі у хворих на грип і простудні заболеваниями.Консультативной комісією з безрецептурних лікарських препаратів при УДА США допускаються комбіновані композиції, що містять парацетамол і три додаткових компонента, у разі їх використання для полегшення симптоматики, пов'язаної із застудою, грипом, алергічний риніт, бронхіт.
Відомий комбінований препарат "Гіналгін" у вигляді вагінальних таблеток (виробник "Польфа") містить хлорхіналь-дол і метронідазол. Завдяки цьому має широкий спектр дії відносно анаеробних грамнегативних і грамположі-тельньгх бактерій. "Гіналгін" має високу ефективність при лікуванні вагінітів, викликаних бактерілаьной флорою, вагінального трихомоніазу і вагінітів, викликаних одночасним впливом бактерій, трихомонад і грибів.
Останнім часом у медичній практиці широко застосовуються науково обгрунтовані склади комбінованих препаратів у вигляді мазей.
Використання комбінованих лікарських препаратів, що мають багатоспрямованих дією на симптоми того чи іншого захворювання дозволяє максимально реалізувати вимоги сучасної фармакотерапії, підвищити її ефективність і уникнути багатьох, часто непередбачених, побічних явищ.
Важливим питанням фармацевтичної технології є підвищення розчинності важкорозчинних лікарських речовин у воді і ліпідах, оскільки їх біологічна доступність у значній мірі залежить від розміру частинок. Відомо також, що процес розчинення речовини пов'язаний з явищами фазового переходу на кордоні тверда речовина - розчин. Інтенсивність цього процесу залежить від площі поверхні розділу фаз. Однак диспергування, навіть мікронізація речовин не завжди приводить до збільшення швидкості їх розчинення та абсорбції. Збільшення міжмолекулярних сил зчеплення, наявність електричного заряду частинок веде до їх укрупнення - агрегації. Все це не дозволяє отримати водні розчини важкорозчинних речовин, а значить, і уникнути таких небажаних явищ, як абсцеси, денатурація білків, некрози, зневоднення тканин, емболії, і інших ускладнень, які спостерігаються при застосуванні масляних і спиртових розчинів у вигляді ін'єкцій.
Підвищення розчинності лікарських речовин у воді і інших розчинниках передбачає значне підвищення їх ефективності. Домогтися цього можна за рахунок використання:
· Сорастворітелей (бензил-бензоат, бензиловий спирт, пропілен-гліколь, поліетиленоксид та ін);
· Гідротропних засобів (гексаметилентетрамін, сечовина, натрію бензоат, натрію саліцилат, новокаїн та ін);
· Явища солюбілізаціі, наприклад, вітамінів A, D, Е, К, стероїдних гормонів, барбітуратів, антибіотиків, сульфаніламідів, ефірних масел і т.д., яке дозволяє підвищити не тільки розчинність речовин, але і значно збільшити їх стабільність. Прикладом може служити лікарська система в аерозольній упаковці "Інгаліпт";
· Явища комплексоутворення, наприклад, йод добре розчиняється в концентрованих розчинах калію йодиду, поліеновие антибіотики - у присутності полівінілпіролідону. Крім підвищення розчинності лікарських речовин, явище комплексоутворення може значно зменшити дратівливу здатність лікарської речовини на слизову або шкіру. Наприклад, такий антисептик, як йод, утворюючи комплексне з'єднання з полівініловим спиртом, втрачає властиве йому припікальне дію, що і використовується при отриманні "Іодінола". У деяких випадках утворення комплексних сполук призводить до помітного підвищення біологічної доступності утворився продукту і водночас - до значного підвищення його терапевтичної ефективності. Так, комплекс левоміцетин - полі-етиленоксиду ефективніше самого антибіотика в 10-100 разів.
Значному збільшенню швидкості розчинення важкорозчинних речовин може сприяти використання так званих твердих дисперсних систем, що представляють собою лікарську речовину, діспергіроване шляхом сплаву або розчинення (з подальшою відгоном розчинника) у твердому носії-матриці. Так, розчинність аймаліну збільшується в 40 разів, Цинаризин - в 120 разів, резерпіну - 200 разів і т.д. Крім того, змінюючи фізико-хімічні властивості полімерів-носіїв (молекулярну масу, розчинність), можна регулювати біодоступність лікарської субстанції, створювати лікарські форми спрямованої дії.
Найважливішою проблемою у фармацевтичній технології є стабілізація лікарських систем. Пов'язано це з тим, що лікарські речовини, головним чином в процесі приготування лікарських препаратів та їх зберігання, під впливом хімічних (гідроліз, омилення, окислення, полімеризація, рацемізації та ін), фізичних (випаровування, зміна консистенції, розшарування, укрупнення частинок) і біологічних (прокисання та ін) явищ змінюють свої властивості. З цією метою для стабілізації гомогенних лікарських систем (розчинів для ін'єкцій, очей них крапель і ін) широко використовують різні хімічні (додавання стабілізаторів, антиоксидантів, консервантів і т.д.) або фізичні методи (використання неводних розчинників, ампули набійки різної довжини лювання в струмі інертного газу, параконденсаціонний спосіб, нанесення захисних оболонок на таблетки та драже, мікрокапсули-вання та ін.)
Для стабілізації гетерогенних лікарських систем (суспензії, емульсії) використовують загусники і емульгатори у вигляді ПАР і ВМС.
Тут доречно навести приклад "іммобілізованих" лікарських засобів: ферментів, гормонів, мукополісахаридів, залізо-похідних декстранів і альбуміну для лікування анемії; гамма-глобулінів, нуклеїнових кислот, інтерферону та інші, які створюються з метою стабілізації та пролонгації їх дії (див. подразд. 9.2).
Не менш важливою проблемою фармацевтичної технології є продовження часу дії лікарських засобів, тому що в багатьох випадках необхідно тривале підтримання суворо певної концентрації препаратів у біорідинах і тканинах організму. Ця вимога фармакотерапії особливо важливо дотримуватися при прийомі антибіотиків, сульфаніламідів і інших антибактеріальних ліків, при зниженні концентрації яких падає ефективність лікування і виробляються резистентні штами мікроорганізмів, для знищення яких потрібні більш високі дози ліків, а це, у свою чергу, веде до збільшення побічної дії .
Пролонгованої дії ліків можна досягти використанням різних методів:
· Фізіологічного, що забезпечує зміну швидкості всмоктування або виведення речовини з організму. Це найбільш часто досягається шляхом охолодження тканин у місці ін'єкції ліки, використання кровосисних банки або шляхом введення гіпертонічних або судинозвужувальних розчинів, придушення видільної функції нирок;
· Хімічного - за допомогою зміни хімічної структури лікарської речовини (шляхом комплексоутворення, полімеризації, етерифікації та ін);
· Технологічного - за рахунок підбору носія з певними властивостями, зміни в'язкості розчину, підбору виду лікарської форми і т.п. Наприклад, очні краплі з пілокарпіном гідрохлоридом, приготовані на дистильованій воді, вимиваються з поверхні рогівки ока через 6-8 хв. Ці ж
· Краплі, приготовані на 1% розчині метилцелюлози і мають велику в'язкість, а значить, і адгезію до поверхні всмоктування, утримуються на ній протягом 1 ч.
Замінивши очні краплі маззю, можна збільшити час дії останньої у порівнянні з водним розчином пілокарпіну гідрохлориду майже в 15 разів. Таким чином, змінюючи такий технологічний показник, як в'язкість або вид лікарської форми, можна збільшити час дії препарату та його ефективність.
Існують і інші проблеми у фармацевтичній технології, рішення яких може призвести до створення більш досконалих лікарських препаратів, а отже, і до більш високої їх терапевтичної ефективності, наприклад, створення вікових ліків, підвищення мікробної чистоти ліків, створення більш прогресивної тари і тароукупорочних матеріалів, впровадження маловідходних та екологічно чистих технологій, подальший розвиток біотехнології і т.д., що, у свою чергу, крок за кроком буде підвищувати якість і терапевтичну ефективність ліків.
Останнім часом фармакотехнологов та інших фахівців привертає проблема створення ліків принципово нового типу, так званих ліків спрямованої дії з заданими фар-макокінетіческімі властивостями, які на відміну від традиційних або класичних ліків характеризуються:
· Пролонговану дію;
· Контрольованим вивільненням діючих речовин;
· Їх цільовим транспортом до мішені.
Ліки нового покоління прийнято називати терапевтичними системами, які частково або повністю відповідають вищевказаним вимогам.
Терапевтична лікарська система (МЛС) - це пристрій, що містить лікарську речовину або речовини, елемент, який контролює вивільнення лікарської речовини, платформу, на якій розміщена система, і терапевтичну програму.
МЛС забезпечує постійне постачання організму лікарськими речовинами в строго певний проміжок часу. Вони використовуються як для місцевого, так і для системного лікування. Прикладом таких ліків можуть бути "Окусерт", "Прогестасерт", "Трансдерм" та інші, які є пасивними системами (див. підрозділ. 9.9). Є зразки активних терапевтичних систем, дія яких запрограмоване ззовні або самолро-грамміруется. Такі терапевтичні системи створюються за кордоном, дорогі і тому не отримали широкого поширення в медичній практиці.
Слід зазначити, що оптимальну стратегію зі створення сучасних лікарських препаратів можна виробити тільки на базі ретельно спланованих технологічних та біофармацевтичних експериментальних досліджень і кваліфікованої інтерпретації отриманих даних.
2.1. Біотехнологія традиційних ліків і ліків майбутнього
З метою поліпшення лікувальних властивостей традиційних ліків зусилля всіх фахівців, які розробляють лікарські препарати, направлені на використання нових технологій їх отримання, вдосконалення складів, підвищення специфічності та вивчення як можна більш повного механізму їх дії на різні системи і органи людини. Просування в цьому напрямку все відчутнішою і з'являється надія, що лікарські препарати в наступному тисячолітті стануть більш дієвими та ефективними засобами лікування багатьох захворювань. Широко будуть застосовуватися лікарські препарати у вигляді терапевтичних систем і біопродуктів, особливо таких, як пептиди і пробілювання, які практично неможливо отримати синтетично. Тому стає зрозумілим зростаюче значення біотехнології для фармацевтичної промисловості.
Сьогодні біотехнологія стрімко висувається на передній край науково-технічного прогресу. Цьому, з одного боку, сприяє бурхливий розвиток сучасної молекулярної біології і генетики, які спираються на досягнення хімії і фізики, а з іншого боку, - гостра потреба в нових технологіях, здатних поліпшити стан охорони здоров'я і охорони навколишнього середовища, а головне - ліквідувати брак продовольства, енергії та мінеральних ресурсів.
Як першочергове завдання перед біотехнологією коштує створення та освоєння виробництва лікарських препаратів для медицини: інтерферонів, інсулінів, гормонів, антибіотиків, вакцин, моноклональних антитіл та інших, що дозволяють здійснювати ранню діагностику і лікування сердчено-судинних, злоякісних, спадкових, інфекційних, в тому числі вірусних захворювань.
За оцінками фахівців світовий ринок біотехнологічної продукції вже до середини 90-х років склав близько 150 млрд доларів. За обсягом продукції, що випускається і кількістю зареєстрованих патентів Японія займає перше місце серед країн, чого досягли у галузі біотехнології, і друге - з виробництва фармацевтичної продукції. У 1979 році на світовий ринок було випущено 11 нових антибіотиків, 7 з них синтезовано в Японії. У 1980 році фармацевтична промисловість Японії освоїла виробництво речовин широкої номенклатури: пеніціллі-нів, цефалоспорину С, стрептоміцину, напівсинтетичних антибіотиків другого і третього поколінь, протипухлинних препаратів та імуномодуляторів. Серед десяти провідних світових виробників інтерферону - п'ять японських. З 1980 року фірми активно включилися в розробку технологій, пов'язаних з іммобілізованими ферментами і клітинами. Проводяться активні дослідження, спрямовані на отримання термостійких і кислотостійких ферментів. 44% нових продуктів, отриманих за допомогою біотехнологій, знайшли застосування у фармації і лише 23% - у харчовій або хімічної промисловості.
Біотехнологія надає вплив на різні галузі промисловості Японії, включаючи виробництво вино-горілчаних виробів, пива, амінокислот, нуклеідов, антибіотиків; розглядається як один з найперспективніших напрямів розвитку харчового та фармацевтичного виробництва і на цій підставі включена в дослідницьку програму зі створення нових промислових технологій. Існує державна програма, спрямована на розробку нових технологій отримання гормонів, інтерферонів, вакцин, вітамінів, амінокислот, антибіотиків і діагностичних препаратів.
Друге місце після Японії за обсягом продуктів біотехнології та перше місце з виробництва фармацевтичної продукції належить США. На антибіотики припадає 12% світової продукції. Значні успіхи досягнуті в області синтезу інсуліну, гормону росту людини, інтерферону, фактора згортання крові VIII, діагностичних тестів, вакцини проти гепатиту В та інших лікарських препаратів, а також безперервного процесу конверсії цукру в етиловий спирт. У 1983 році був синтезований лейкоцитарний інтерферон людини високої чистоти. Методами генної інженерії оволоділи багато фармацевтичні фірми США. Швидко розвиваються засоби інформації, пов'язані з біотехнологією. Певні успіхи в галузі біотехнології є і в інших країнах світу.
Поняття "біотехнологія" збірне і охоплює такі області, як ферментаційне технологія, застосування біофакторов з використанням іммобілізованих мікроорганізмів або ензимів, генна інженерія, імунна і білкова технології, технологія з використанням клітинних культур як тварини, так і рослинного походження.
Біотехнологія - це сукупність технологічних методів, у тому числі і генної інженерії, що використовують живі організми та біологічні процеси для виробництва лікарських засобів, або наука про розробку та застосування живих систем, а також неживих систем біологічного походження в рамках технологічних процесів та індустріального виробництва.
Сучасна біотехнологія - це хімія, де зміна і перетворення речовин відбувається за допомогою біологічних процесів. У гострій конкуренції успішно розвиваються дві хімії: синтетична і біологічна. Синтетична хімія, поєднуючи і перетасовуючи атоми, переробляючи молекули, створюючи нові речовини, невідомі в природі, оточила нас новим світом, який став звичним і необхідним. Це - ліки, миючі засоби та барвники, цемент, бетон і папір, синтетичні тканини і хутра, пластинки і дорогоцінні камені, парфуми і штучні алмази. Але щоб отримати речовини "другої природи" необхідні жорсткі умови і специфічні каталізатори. Наприклад, зв'язування азоту відбувається в промислових міцних апаратах при високій температурі і величезному тиску. При цьому в повітря викидаються стовпи диму, а в річки - потоки стічних вод. Для азотофіксуючих бактерій цього зовсім не потрібно. Наявні в їх розпорядженні ензими здійснюють цю реакцію в м'яких умовах, утворюючи чистий продукт без відходів. Але найбільш неприємне полягає в тому, що перебування людини в оточенні "другої природи" стало обертатися алергією та іншими небезпеками. Непогано б триматися ближче до природи-матері. І якщо робити штучні тканини, плівки, то хоча б з мікробного білка, якщо застосовувати лікарські препарати, то перш за все ті, які виробляються в організмі. Звідси вимальовуються перспективи розвитку і використання у фармацевтичній промисловості біотехнологій, де застосовуються живі клітини (в основному такі мікроорганізми, як бактерії і дріжджові грибки або окремі ензими, що виконують роль каталізаторів тільки певних хімічних реакцій). Володіючи феноменальною вибірковістю, ензими здійснюють одну-єдину реакцію і дозволяють отримати чистий продукт без відходів.
Однак ензими нестійкі і швидко руйнуються, наприклад, при підвищенні температури важко виділяються, їх не можна використовувати багато разів. Це і зумовило, головним чином, розвиток науки про знерухомлених (іммобілізованих) ферментах. Основа, на яку "садять" фермент, може мати вигляд гранул, волокон, плівок з полімерів, скла, кераміки. Втрати ензиму при цьому мінімальні, а активність зберігається місяцями. В даний час навчилися отримувати іммобілізовані бактерії, які виробляють ензими. Це спростило їх використання у виробництві і зробило метод більш дешевим (не треба виділяти ензим, очищати його). Крім того, бактерії працюють в десять разів довше, що зробило технологічний процес економічніше й простіше. Традиційна ферментаційне технологія перетворилася на біотехнологію з усіма ознаками передової технології.
Ферментні технології з великим економічним ефектом стали застосовувати для отримання чистих амінокислот, переробки крахмалевмісної сировини (наприклад, кукурудзяного зерна в сироп, що складається з глюкози і фруктои). За останні роки це виробництво перетворилося на багатотоннажні. Розвиваються виробництва з переробки тирси, соломи, побутових відходів у кормовий білок або спирт, який використовують для заміни бензину. Ферменти сьогодні широко використовуються в медицині як фіброіолітіческіе препарати (фібринолізин + гепарин, стрептоліаза); при розладах травлення (пепсин + хлористоводнева кислота, пепсі-дил, абомін, панкреатин, Ораза, Панкурмен, фестал, Дигестал, три-фермент, холензим та ін ); для лікування гнійних ран, При утворенні спайок, рубців після опіків та операцій і т.д. Біотехнологія дозволяє одержувати велику кількість ферментів медичного призначення. Їх використовують для розчинення тромбів, лікування спадкових захворювань, видалення нежиттєздатних, денатурованих структур, клітинних і тканинних фрагментів, звільнення організму від токсичних речовин. Так, за допомогою тромболі-тичні ферментів (стрептокінази, урокінази) врятовано життя багатьом хворим із тромбозом кінцівок, легень, коронарних судин серця. Протеази в сучасній медицині застосовуються для звільнення організму від патологічних продуктів, для лікування опіків.
Відомо близько 200 спадкових захворювань, зумовлених дефіцитом будь-якого ферменту чи іншого білкового фактору. В даний час робляться спроби лікування цих захворювань із застосуванням ферментів.
В останні роки все більше уваги приділяють інгібіторів ферментів. Інгібітори протеаз, одержувані з актиноміцетів (лейпептін, антіпаін, хімостатін) і генноінженерних штамів E.coli (Еглін) і дріжджів (ос-1 антитрипсин) ефективні при септичних процесах, інфаркті міокарда, панкреатиті, емфіземі легенів. Концентрацію глюкози в крові хворих діабетом можна зменшити шляхом використання інгібіторів кишкових інвертаза і амілаз, що відповідають за перетворення крохмалю і сахарози на глюкозу. Особливим завданням є пошук інгібіторів ферментів, за допомогою яких патогенні мікроорганізми руйнують антибіотики, що вводяться в організм хворого.
Нові можливості відкриває генна інженерія та інші методи біотехнології у виробництві антибіотиків, що володіють високою виборчої фізіологічною активністю стосовно визначених груп мікроорганізмів. Однак антибіотики мають і ряд недоліків (токсичність, алергенність, стійкість патогенних мікроорганізмів тощо), які суттєво можна послабити за рахунок їх хімічної модифікації (пеніціллі-ни, цефалоспорини), мутасінтеза, генної інженерії та інших способів. Багатообіцяючим підходом може служити инкапсулирование антибіотиків, зокрема, включення їх до ліпосом, що дозволяє прицільно доставляти лікарську речовину тільки до певних органів і тканин, підвищує його ефективність і знижує побічну дію.
За допомогою генної інженерії можна змусити бактерії виробляти інтерферон - білок, що виділяється клітинами людини в низьких концентраціях при попаданні в організм вірусу. Він посилює імунітет організму, пригнічує розмноження аномальних клітин (протипухлинну дію), використовується для лікування хвороб, що викликаються вірусами герпесу, сказу, гепатитів, цитомегаловірусом, що викликає небезпечне ураження серця, а також для профілактики вірусних інфекцій. Вдихання аерозолю інтерферону дозволяє попередити розвиток ГРЗ. Інтерферони надають лікувальну дію при захворюванні на рак грудей, шкіри, гортані, легень, мозку, а також розсіяного склерозу. Вони корисні при лікуванні осіб, які страждають придбаними імунодефіцитами (розсіяною мієлому і саркомою Капоці).
В організмі людини виробляється декілька класів інтерферону: лейкоцитарний (а), фібробластний (р-інтерферон, зручний для масового виробництва, оскільки фібробласти на відміну від лейкоцитів розмножуються в культурі), імунний (у) з Т-лім-фоцитів та е-інтерферон, утворюваний епітеліальними клітинами.
До введення методів генної інженерії інтерферони отримували з лейкоцитів донорської крові. Технологія складна і дорога: з 1 л крові отримували 1 мг інтерферону (одна доза для ін'єкцій).
В даний час а-, (3 - і у-інтерферони отримують із застосуванням штаму E.coli, дріжджів, культивованих клітин комах (Dro-zophila). Очищають з використанням моноклональних (клон - сукупність клітин або особин, що відбулися від загального предка шляхом безстатевого розмноження) антитіл або іншими способами.
Біотехнологічним методом отримують і інтерлейкіни - порівняно короткі (близько 150 амінокислотних залишків) поліпептиди, що беруть участь в організації імунної відповіді. Утворюються в організмі певною групою лейкоцитів (мікрофагами) у відповідь на введення антигену. Використовуються як лікувальні засоби при імунних розладах. Шляхом клонування відповідних генів у E.coli або культивування лімфоцитів in vitro отримують інтерлейкін-L (для лікування ряду пухлинних захворювань), фактор крові VIII (культивуванням клітин ссавців), фактор IX (необхідний для терапії гемофілії), а також фактор зростання [3 - лім-фоцитів, фактор активізації макрофагів, Т-замісний фактор, активатор тканинного плазміногену. Здійснено біосинтез інсуліну, якого потребують мільйони хворих у всьому світі. Діабет, для лікування якого необхідний інсулін, характеризується виборчої загибеллю клітин (острівців Лангерганса підшлункової залози), синтезують цей пептидний гормон.
До недавнього часу інсулін отримували з підшлункової залози бика і свині, перше виробництво якого освоїла американська компанія "Елі Ліллі" (1922). Підшлункова залоза великої рогатої худоби і свиней извлекать з туш тварин, швидко заморожувалася і у вагонах-рефрижераторах спрямовувалася на фармацевтичні підприємства, де і здійснювалася екстракція гормону. 100 г кристалічного інсуліну отримували з 800-1000 кг сировини (поджелудочаня заліза бика важить 200-250 г).
У 1935 році був розроблений інсулін пролонгованої дії шляхом додавання цинку (Данія), а в 1946 році - нейтральний кристалічний інсулін. Медицина отримала в своє розпорядження пролонгований (поглинається протягом 48 годин) і швидкодіючий інсуліни. У 60-ті роки вдалося розробити методи очищення гормону від глюкагону (антагоніст інсуліну) і соматостатину (пригнічує виділення інсуліну).
Інсулін складається з двох поліпептидних ланцюгів А і В довжиною 20 і 30 амінокислот. Інсулін тваринний відрізняється від людського 1-3 амінокислотними радикалами, що є причиною виникнення алергічних реакцій, особливо у дітей, хоча за активністю і часу дії вони ідентичні. Широкомасштабне застосування інсуліну в терапії стримувалося його високою вартістю і обмеженістю сировинних ресурсів.
У результаті напружених генноінженерних пошуків компанією "Елі Ліллі" в 1982 році був зроблений інсулін на основі роздільного синтезу E.coli його А-і В-ланцюгів. Цьому досягненню передували широкомасштабні і дорогі дослідження з біосинтезу проінсуліну, спрощення технологічної схеми отримання інсуліну (на етапі екстракції і виділення), а також підвищення виходу гормону, синтезованого клітинами спеціально сконструйованих штамів кишкової палички. Вартість готового продукту значно знизилася, одержуваний інсулін був ідентичний людському, фармацевтичне виробництво звільнилося від перебоїв у поставках сировини тваринного походження з боєнь, а головне, людський інсулін при тривалому застосуванні не викликав неприємних наслідків: порушень роботи нирок, розладів зору і алергічних реакцій.
В даний час заслуговують уваги генно-інженерні людські інсуліни - Хумулін фірми "Елі Ліллі", различ ної тривалості дії і інсуліни німецької фірми "Хьост Мерлон Руссель", що використовуються в усьому світі мільйонами людей. На базі заводу ендокринно-ферментативних препаратів (Київський м'ясокомбінат) планується виробництво українського інсуліну за ліцензією фірми "Хьост" в обсязі, що дозволяє повністю забезпечити річну потребу в цьому препараті. Інсулін за якістю буде відповідати міжнародним стандартам.
Для лікування діабету використовується також технологія інкапсулювання: клітини підшлункової залози в капсулі, введені одноразово в організм хворого, продукують інсулін протягом року. В даний час актуальним є питання промислового синтезу олігопептідних гормонів нервової системи - енкефалінів (побудованих з 5 амінокислотних залишків), нейропептидів (вироблюваних мозком) і ендорфінів (аналогів морфіну). Ці біологічно активні речовини - продукти біотехнології по праву називають ліками XXI століття. При раціональному застосуванні ці пептиди створюють гарний настрій, підвищують працездатність, концентрують увагу, покращують пам'ять, приводять до ладу режим сну і неспання. Вони з успіхом можуть використовуватися для лікування важковиліковних захворювань: ожиріння, порушення процесів травлення, знімають больовий синдром.
Моноклональні антитіла в поєднанні з токсичними речовинами для ракових клітин доставляють отрута точно за адресою, ізбегаяпораженія здорових клітин. У сучасній фармацевтичної промисловості моноклональні антитіла використовуються також для очищення лікарських речовин.
Короткі фрагменти ДНК і РНК, що несуть радіоактивну або іншу мітку (ДНК-або РНК-проби), також використовуються для діагностики захворювань (радіоімунного методики).
Велике економічне і соціальне значення мають розробки вакцин. Сучасні біотехнологічні розробки передбачають створення рекомбінантного вакцин, вакцин-антигенів, заснованих на генноинженерном прибутк: у ДНК відомої основак-цини вбудовують чужорідні гени, що кодують білки імуногенні збудників вірусів грипу, герпесу, гепатиту В і отримують вакцину проти відповідної інфекції. В останні роки стало можливим створення поливалентной вакцини на основі об'єднання ділянок ДНК різних патогенів. Відкривається можливість одномоментної комплексної імунізації проти багатьох небезпечних інфекцій.
Вакцини-антигени отримують, клонуючи гени збудника хвороби E.coli, в дріжджах. Вакцини-антигени стабільні при зберіганні, містять мінімальну кількість білка і тому малонебезпечних як алергени. Однак вони мають низьку іммунногенность. Для підвищення імуногенності вдаються до іммобілізації або включають їх до ліпосом.
Відзначаючи безсумнівні успіхи розробок у галузі фармації та медицини, не можна не згадати про успіхи біотехнології в харчовій промисловості, де її інтереси тісно переплетені з медициною і пов'язані з пошуком низькокалорійних, не небезпечних для хворих на діабет замінників цукру (сахароза), перспективним застосуванням коррігентов типу аспартама
2.2. Стан і перспективи розвитку виробництва терапевтичних систем
В останні роки фармацевтична технологія, зокрема, розробка і виробництво ліків з контрольованим вивільненням і спрямованої доставкою лікарських речовин, розвивається винятково швидкими темпами, і можна сміливо прогнозувати появу нових, ще більш сучасних лікарських форм.
Слід зазначити, що в даний час в усьому світі велике значення надається розробці нових цілеспрямованих систем доставки препарату до органу-мішені. Як приклад можна навести нові системи доставки імуномодуляторів, факторів росту кісткової тканини, інтерферону, що застосовуються для лікування злоякісних новоутворень, переломів кісток я раку легені відповідно.
В даний час використовуються такі технологічні прийоми для отримання систем, що забезпечують оптимальні умови транспорту білків до органів-мішеней:
· Висновок лікарських та допоміжних речовин в оболонку або гранулу для захисту від передчасного всмоктування;
· Инкапсулирование білків, вакцин та інших засобів в ліпосоми, де вони розташовуються між двома фосфоліпідних шарами системи;
· Зв'язування субстанції з моноклональними антитілами, молуча-новлюються методами генної інженерії;
· Використання інтраназал'ной системи доставки, коли білки вводять в кров'яне русло через слизову оболонку носа (наприклад, інсулін);
· Введення в організм попередників лікарських речовин, здатних перетворюватися на біологічно активні субстанції під дією ферментів;
· Використання біодеградіруемих систем доставки, які складаються з комплексу лікарських і полімерних допоміжних речовин, здатних до біодеградації із заданою швидкістю;
· Застосування трансдермальних систем доставки (включаючи пластирі), дія яких заснована на всмоктуванні лікарських речовин через шкіру;
· Включення лікарських речовин у природні і синтетичні еритроцити; в цьому випадку лікарські препарати досить довго знаходяться в крові та ефективно доставляються до мішені.
Японські фармацевти відзначають, що найбільш ефективними системами доставки протипухлинних засобів є трансдер-мальна або моноклонального система, а гормонів - ліпосомаль-ва і інтраназально системи.
У найближчі роки очікується швидке зростання виробництва нових систем доставки лікарських засобів. Причому більшу частину ринку будуть складати нові системи з серцево-судинними препаратами, оральні осмотичні системи (Орос) з протиалергічні, діуретичними, протизастудних, проти-астматичними засобами. Розробляються так звані електротранспортних системи доставки лікарських речовин.
3.Фітотерапія та шляхи вдосконалення виробництва екстракційних ліків.
Використання різних витягів з рослинної сировини відомо з глибокої давнини і не втратило свого значення до теперішнього часу. Препарати з рослин є основними засобами для лікування багатьох захворювань. На частку препаратів рослинного походження припадає 90% ліків, що застосовуються для лікування серцево-судинної системи, 80% коштів для лікування гінекологічних захворювань і 79% - для лікування дихальних шляхів.
Зрослий останнім часом інтерес до фітотерапії невипадковий, оскільки ліки рослинного походження мають ряд переваг перед хіміотерапевтичними препаратами. До складу лікарських рослин входять природні речовини, необхідні організму для нормальної життєдіяльності: вітаміни, вуглеводи, макро-і мікроелементи, ферменти, гормони та ін Комплекс речовин, що міститься в рослинах, діє поливалентной, стимулюючи різні системи організму або компенсуючи їхню недостатню функцію. Ця дія (більш м'яке, пролонгована), як правило, не викликає алергічних захворювань та ускладнень. Крім того, лікарські рослини мають Антіокс-дантним дією і здатністю виводити токсичні речовини і продукти метаболізму. За рахунок діуретичної дії більшість з них може підвищувати антитоксичну функцію печінки, стабілізувати мембрани клітин шлунково-кишкового тракту. Дуже важливими моментами є простота і дешевизна способів отримання ліків з рослин, а також доступність лікарської рослинної сировини. Складність застосування фітотерапії полягає в тому, що не завжди відомо дію лікарських рослин на молекулярному рівні (у порівнянні з хіміотерапією) і хімічний склад біологічно активних речовин. Разом з тим хімічний склад рослин непостійний і залежить від кліматичних, грунтових, екологічних умов зростання. При сушці і неправильному зберіганні рослини втрачають біологічно активні речовини, а їх фармакологічна цінність різко падає. Водні вилучення нестабільні при зберіганні; в них можливі явища гідролітичного розщеплення, окислювально-відновні реакції, мікробна псування; їх важко стандартизувати.
Однак не можна протиставляти лікування лікарськими рослинами або препаратами з них терапії синтетичними речовинами. У гострій стадії захворювання, коли необхідно термінове вплив ліків, слід застосовувати синтетичні препарати. Потім хворому призначають лікарські препарати рослинного походження. Застосування ліків рослинного походження (фітопрепаратів) спільно з синтетичними дає можливість зменшити або повністю нівелювати побічні дії останніх.
Розрізняють фітопрепарати зі свіжих рослин (натуральні і згущені соки і витяги) і висушеної сировини (настоянки, екстракти, максимально очищені препарати та індивідуальні речовини).
В даний час, незважаючи на певні успіхи в галузі отримання екстракційних коштів, багато традиційні технологічні процеси, широко використовувані на фармацевтичних виробництвах (особливо на фармацевтичних фабриках), малоефективні, тривалі за часом і вимагають великих витрат сировини. Відсутність інженерних розрахунків процесу екстрагування, недосконалість використовуваної апаратури і методів екстракції знижує якість екстракційних ліків і створює умови для забруднення навколишнього середовища. Зазначене вище визначає шляхи вдосконалення виробництва екстракційних засобів. Це, перш за все, подальша розробка теоретичних основ процесу екстрагування рослинної сировини, створення методик інженерного розрахунку процесу екстрагування і використання математичних методів для розрахунку оптимальних умов технологій; пошук і застосування нових екстрагентів, інтенсифікація методів екстракції і використання більш досконалої апаратури, а також впровадження безвідходних технологій виробництва лікарських засобів.
Одним із шляхів вдосконалення виробництва екстракційних засобів з рослинної сировини є пошук і застосування нових екстрагентів.
Екстракція зрідженими газами відома давно, але не отримала поки що широкого застосування у фармацевтичному виробництві з ряду причин, в тому числі через відсутність спеціальної апаратури для екстракції. Зріджені гази, маючи гарну смачивающей і проникаючою здатністю, а також низькою в'язкістю, здатні легко і швидко проникати в сировині і витягувати до 88-98% діючих речовин, що значно більше, ніж при використанні відомих методів екстрагування: мацерації, перколяції та ін Крім того, зріджений вуглекислота легко і швидко відганяється з екстракту при кімнатній температурі, що особливо важливо при виробництві екстрактів із сировини, що містить термолабільні речовини і ефірні олії. Висока виборча здатність зріджених газів дозволяє отримувати нативні екстракти. Процес вилучення проходить у кілька разів швидше, ніж при використанні інших екстрагентів, що економічно більш вигідно і часто характеризується майже повною відсутністю водорозчинних баластних речовин. Оскільки процес йде в замкнутому просторі, це дозволяє захистити навколишнє середовище від шкідливих викидів.
Однак біологічно активний комплекс, який отримують зрідженими газами, відрізняється від витягується класичними розчинниками, характеризується підвищеним вмістом жиророзчинних і меншим вмістом водорозчинних речовин. Тому зріджені гази частіше використовують для вилучення ліпофільних комплексів з рослинної сировини (наприклад, для виробництва обліпихової олії). Щоб отримати витяг комплексного складу, що включає всі біологічно активні речовини, присутні у вихідній сировині, пропонується використовувати суміш розчинників на базі зріджених газів або ж після екстрагування скрапленим газом залишився шрот піддавати додаткового вилучення водою з наступним упариванием і об'єднанням витягів.
Оскільки багато традиційні методи екстрагування, отримали практичне застосування, неоптимальні, а втрати діючих речовин та пов'язані з ними втрати лікарської сировини з-за недосконалості технології досить істотні, то основним завданням екстракційних виробництв є інтенсифікація і оптимізація технології екстрагування сировини. ,
Як зазначалося раніше, гідродинамічні умови справляють істотний вплив на процес екстрагування.
Метод вихровий екстракції або турбоекстращш є одним з видів гідродинамічного впливу, сутність якого полягає в перемішуванні суміші екстрагенту і сировини з дуже високою швидкістю. Швидкохідні мішалки, забезпечені гострими лопатями, здійснюють не тільки перемішування, але і часткове подрібнення сировини в процесі екстрагування. Висока швидкість перемішування створює умови нерівномірного тиску на потік оброблюваної суміші, і виникають ефекти пульсації і кавітації в системі підвищують швидкість внутрішньої дифузії. Час екстрагування сировини скорочується до декількох хвилин.
Використання роторно-пульсаційного апарату (РПА) поєднує операції екстрагування і диспергування сировини. Екстрагування із застосуванням РПА засноване на циркуляції оброблюваної середовища при різній кратності твердої і рідкої фаз. При використанні РПА відбувається інтенсивне механічне вплив на частинки сировини, виникає ефективна турбулізація і пульсація потоку, процес повторюється до отримання концентрованого вилучення. Підвищується продуктивність процесу і збільшується вихід діючих речовин. Застосування РПА ефективно у виробництві обліпихової олії, настоянок валеріани, календули, комплексу каротиноїдів з плодів шипшини, оксими-тілантрахінонов з кори крушини, таніну з листя скумпії і т.д.
Встановлено, що короткочасне (5-10 хв) вплив електричного струму на 30-40% збільшує вихід резерпіну в порівнянні з його екстракцією методом мацерації. При цьому вихід алкалоїдів із сировини у кількості 93,5% досягався через 2 год 10 хв. А для виходу алкалоїдів у кількості 90% із застосуванням методу протитоку і періодичного настоювання необхідно 4 дні.
Основні переваги цього способу перед іншими - можливість ведення процесу при невеликому співвідношенні сировини і екстрагенту (1:2,1:2); відсутність рухомих металевих частин, що призводять до дезактивації ферментів і гормонів; зменшення в 10 разів мікробного обсіменіння оброблюваного сировини, що дуже важливо при виробництві органопрепаратів; поєднання в одному процесі декількох технологічних стадій (подрібнення, витягання і т.д.), скорочення в 1,5-2 рази енерговитрат.
Обробка рослинної сировини електричним струмом низької і високої частоти (електроплазмоліс) полягає в руйнує дії електричного струму на білково-ліпідні мембрани рослинних тканин зі збереженням цілісності клітинних оболонок. Електричний струм порушує протоплазматичними проникність клітин, максимально збільшуючи її проникність як для іонів, так і для неелектролітів при повному руйнуванні всіх білково-ли-ліпідних мембран.
Електроплазмоліс перспективний при отриманні витягів з свіжого рослинного і тваринного сировини.
До нетрадиційних методів обробки лікарської сировини відносяться електродіаліз - дифузія електролітів через напівпроникну пористу перегородку під дією електричного струму. Рушійною силою процесу є різниця концентрацій екстрагуються речовин по обидві сторони напівпроникною мембрани, роль якої виконують оболонки клітин. Іони біологічно активних речовин, які являють собою електроліти (солі алкалоїдів, кислоти, макро-і мікроелементи, сапоніни, деякі вітаміни тощо), в результаті наведеної поляризації прискорюють свій рух всередині клітин і частинок сировини. При цьому збільшується зовнішня і внутрішня дифузія.
Використання методу електродіаліз для екстракції алкалоїдів з насіння і плодів дурману індійського дає можливість збільшити їх вихід майже на 20%. Використовуючи цей метод, можна здійснювати селективне виділення чистих алкалоїдів (атропіну, термопсису, аконіту та ін) з сумарних екстрактів, отриманих будь-яким способом екстракції, біогенних стимуляторів, а також очищати витяжки.
Використання ультразвуку для інтенсифікації екстракційного процесу дає не тільки значне прискорення виробничого процесу в часі, але і збільшення виходу основного продукту в порівнянні з іншими способами екстрагування.
Під дією ультразвуку скорочується час замочування сировини з декількох годин (для кореневищ з коренями валеріани, оману, лепехи воно дорівнює 6-8 год) до кількох хвилин (30 хв замочування і 10 хв обробки ультразвуком) для його повного набухання. Ультразвукові хвилі створюють знакоперемінне тиск, кавітацію і "звуковий вітер", в результаті чого збільшується розчинення вмісту клітини, підвищується швидкість обтікання частинок сировини, у прикордонному дифузійному шарі екстрагенту утворюються турбулентні і вихрові потоки. Ультразвук збільшує коефіцієнт внутрішньої дифузії. Змінюючи потужність ультразвукового поля під час добування рослинної сировини, можна регулювати
швидкість дифузії речовин з клітин, що має певне практичне значення. Як засоби, що затримують кавітацію та пов'язані з нею деструктивні зміни, практикується додавання до екстрагенту гліцерину або ПАР. Додавання до екстрагенту твін-80 в кількості 0,1% у 4 рази збільшувало вихід похідних антраглікозидів з кореня ревеню, а додавання 0,3% Твін-80 збільшувало в 2,5 рази вихід алкалоїдів ріжків.
Використання ультразвукової установки для екстракції алкалоїдів з кори раувольфії дало 25% економії сировини і скоротило час екстракції з 120 год до 5. Такого роду установки доцільно використовувати на багатотоннажних виробництвах.
Забруднення навколишнього середовища при виробництві екстракційних ліків (використання мінеральних добрив і пестицидів для вирощування рослинної сировини, широке використання шкідливих хімічних екстрагентів і розчинників, забруднення вод і викиди в атмосферу) грає важливу роль в загальній проблемі екології та взаємовідносин людини з природою.
Проблема захисту навколишнього середовища вирішується, крім іншого, комплексним використанням рослинної сировини та впровадженням безвідходної технології виробництва ліків. Прикладами служать виробництва препаратів "Ліквірітон" з солодки голої, "План-таглюцід" з подорожника великого, "Фламін" з безсмертника піщаного і інші.
4.Основние напрямки удосконалення технології та якості мазей.
Багатовікова конкуренція лікарської форми у вигляді мазей відшліфувала їх номенклатуру, технологію і спосіб застосування. Забезпечення мазями високої концентрації лікарських засобів безпосередньо на ділянці всмоктування і дуже низькою в інших органах і тканинах організму відповідає вимогам сучасної фармакотерапії.
Однак поява нових наукових даних в області приготування і застосування мазей визначило ряд напрямків можливого подальшого їх удосконалення. Основна тенденція розвитку виробництва м'яких лікарських форм, очевидно, пов'язана з використанням все більш ефективних лікарських субстанцій та створення на їх основі комбінованих мазей або мазей, призначених для лікування певних захворювань, наприклад, для лікування трофічних виразок, які мокли і сухих дерматитів, інфікованих ран, ускладнених збудниками аеробної мікрофлори, а також мазей для профілактики деяких захворювань. Прикладом можуть бути запропоновані за останнє десятиліття гідрофільні мазі, які виявляють багатонаправлені дію на інфіковану рану, мазі для регуляції діяльності серцево-судинної системи, мазі для профілактики "морської хвороби" і т.д. Перспективним, на наш погляд, є створення самостерилізаційну хірургічних ректальних мазей, які можуть забезпечувати високу локальну концентрацію діючих речовин при різних проктологічних захворюваннях.
Таким чином, варіюючи різні поєднання допоміжних речовин, можна регулювати силу та тривалість терапевтичної дії мазі, регулювати біодоступність лікарських речовин; впливати на їх накопичення в тканинах і на процес елімінації.
Остаточно не вирішено питання стабільності мазей, незважаючи на те що мазі більш стабільні, ніж ліки з рідкою дисперсною фазою. Використання сучасних стабілізаторів (загусників, емульгаторів та інших допоміжних речовин) може значно підвищити фізичну стійкість суспензійних і емульсійних мазей. Для підвищення хімічної та мікробіологічної стабільності мазей і мазевих основ перспективним є додавання антиоксидантів та консервантів.
У зв'язку з сучасними вимогами до рівня мікробної контамінації нестерильних ліків актуальною залишається проблема упаковки мазей. Наукові досягнення останніх років показали, що створення комбінованих матеріалів (алюмінієвої фольга, полімерів, паперу) об'єднує кращі властивості окремих матеріалів, а їх використання при пакуванні мазей і подібних їм продуктів може виявитися дуже корисним, так як можливо позитивний вплив на стабільність і інші показники фармацевтичної продукції, а також послужити матеріалом для створення упаковки одноразового використання. Не втратила своєї актуальності також заміна скляної тари на туби.
Актуальним напрямком є ​​розробка об'єктивних методів оцінки споживчих (структурно-механічних) та інших показників мазей, їх біодоступності, а також подальша розробка і введення елементів механізації технологічних процесів виробництва м'яких лікарських форм.
Слід зазначити, що вищезгадані напрямки усовершест-вованія мазей себе не вичерпують, оскільки мазі є складною лікарською формою, на якість якої впливають численні фактори і насамперед - вибір технологічного методу їх приготування і його професійне виконання фахівцями.
5. Основні напрямки удосконалення супозиторних ліків
Удосконалення супозиторних ліків, як показують наукові дослідження, здійснюються в основному за двома напрямами: 1) пошук та розширення асортименту допоміжних речовин, які можуть використовуватися як супозиторних основи; 2) створення нових лікарських форм.
Останнім часом йде активний пошук по розробці методів приготування двошарових супозиторіїв, які складаються з оболонки і стрижня. Це дає можливість використовувати допоміжні речовини з різною температурою плавлення, а також поєднувати лікарські речовини з різними властивостями.
Перспективним напрямком є ​​також розробка складів і технологій супозиторіїв для використання в педіатричній практиці, що зумовлено значно меншим рівнем алергічних реакцій на введені ректальним шляхом лікарські препарати. Ректальні ліки можуть знайти широке використання в геріатрії при регуляції роботи кишечника і лікуванні закрепів.
У зв'язку з низькою ефективністю супозиторіїв з проносним дією, а також дратівливою дією гліцерину на слизову оболонку прямої кишки проводяться дослідження зі створення нових прописів шипучих супозиторіїв методом пресування. Як газоутворюючі компоненти використовують кальцію глюконат, кальцію лактат, заліза лактат, натрію гідрокарбонат, кислоту аскорбінову, ревеню екстракт і ін Такі супозиторії готують і контролюють їх якість подібно таблеткам. Створення желатинових капсул ректальних, які містять лікарські засоби з різноманітними фізико-хімічними властивостями і різним фармакологічною дією, також викликає великий інтерес. Разрабатьшаются методи приготування ректальних мазей, клізм і лікарських форм в аерозольній упаковці.
6. Нові тверді лікарські форми пролонгованої дії
Тверді лікарські форми пролонгованої дії різноманітні, створюються на підставі різних технологічних принципів, а також із застосуванням широкої гами нових допоміжних речовин.
До твердих лікарських форм пролонгованої дії слід віднести наступні: шаруваті (багатошарові) таблетки та драже, таблетки з нерозчинним скелетом; таблетки з іонітами; "просвердлені" пігулки і драже; таблетки, побудовані на принципі гідродинамічного балансу і "осмотичного насоса"; таблетки пролонгованої дії з покриттям; таблетки, гранули і драже, дія яких обумовлюється матрицею або наповнювачем; імплантуються таблетки з регульованим вивільненням лікарської речовини та ін
Багатошарові (шаруваті) таблетки та драже дають можливість поєднувати лікарські речовини, несумісні за фізико-хімічними властивостями, пролонгувати дію лікарських речовин, регулювати послідовність всмоктування лікарських речовин в певні проміжки часу. Популярність багатошарових таблеток зростає в міру удосконалювання устаткування і накопичення досвіду в їх приготуванні і застосуванні.
Сухе напрессованіе дозволило також розділити несумісні речовини, помістивши одне лікарську речовину в ядро, а інше в оболонку (наприклад, вітаміни Bi і ВГ від вітаміну С). Стійкість до дії шлункового соку можна додати додаючи до грануляту, утворюючому оболонку, 20% розчин ацетілфталлілцел-люлози.
У цих таблетках шари лікарської речовини чергуються з шарами допоміжного веещства, які перешкоджають вивільненню діючої речовини до свого руйнування під дією різних факторів ШКТ (рН, ферментів, температури та ін.)
Різновидом багатошарових таблеток пролонгованої дії є таблетки, які пресують з гранул, що мають покриття різної товщини, що і обумовлює їх пролонгує ефект. Такі таблетки можуть пресуватиметься з частинок лікарської речовини, покритих оболонкою з полімерних матеріалів, або ж з гранул, покриття яких відрізняється не своєю товщиною, а часом і ступенем руйнування під впливом різних факторів ШКТ. У таких випадках використовують покриття з жирних кислот з різною температурою плавлення.
Дуже оригінальними є багатошарові таблетки, що містять у медіальному шарі мікрокапсули з лікарською речовиною, а в зовнішньому шарі, що захищає мікрокапсули від ушкодження при пресуванні, - альгінати, метілкарбоксіцеллюлозу, крохмаль.
За допомогою багатошарових таблеток можна домогтися пролонгації дії лікарської речовини. Якщо в шарах таблетки будуть знаходитися різні лікарські речовини, то їх дію проявиться диференційовано, послідовно, в порядку розчинення шарів.
Перспективні також таблетки з нерозчинним скелетом, з якого лікарський речовина поступово вивільняється вимиванням. Таку таблетку порівнюють з губкою, пори якої заповнені розчинної субстанцією (сумішшю лікарської речовини з розчинною наповнювачем - цукром, лактозою, поліетиленову-леноксідом і т.д.). Ці таблетки не розпадаються в травним тракті і зберігають геометричну форму. Матеріалом для скелета служать деякі неорганічні (сульфат барію, гіпс, двох-і тризаміщені фосфат кальцію, титану діоксид) і органічні (поліетилен, поліхлорвініл, трудноплавкіе воски та ін) речовини.
Скелетні таблетки можуть бути отримані шляхом простого пресування лікарських речовин, що утворюють скелет. Вони можуть бути також багатошаровими, наприклад, тришаровими, причому лікарська речовина знаходиться переважно в середньому слоеРаствореніе його починається з бічної поверхні таблетки, в той час, як з великих поверхонь (верхньої і нижньої) спочатку дифундують лише допоміжні речовини (наприклад, лактоза, натрію хлорид ). Після закінчення певного часу починається дифузія лікарської речовини з середнього шару через капіляри, що утворилися в зовнішніх шарах.
Великий інтерес представляють таблетки, гранули і драже, пролонгована дія яких обумовлюється матрицею або наповнювачем. Пролонговане вивільнення лікарської речовини з таких таблеток досягається шляхом використання техніки лиття під тиском, при якій лікарська речовина полягає в матрицю, наприклад, при використанні в якості матриці катіоно-або аніонозавісімих пластмас. Початкова доза полягає у розчинний у шлунковому соку термопласт з епоксидної смоли, а запізнілі доза - в нерозчинний у шлунковому соку сополімер. У випадку ж використання інертної, нерозчинної матриці (наприклад, поліетиленової) вивільнення ліки з неї відбувається шляхом дифузії. Використовуються біодеграді-ючий сополімери: віск, іонообмінні смоли; оригінальним матричним препаратом є система, що складається з компактного матеріалу, не всмоктуваного організмом, в якому знаходяться порожнини, пов'язані з поверхнею каналами. Діаметр каналів, принаймні, в два рази менше діаметра молекули полімеру, в якому розташоване активна речовина.
Продовження дії ліки у формі таблеток можливо шляхом збільшення молекули лікарської речовини, наприклад, осадженням його на іонообмінної смолі. Речовини пов'язані з іонообмінної смолою, стають нерозчинними і вивільнення їх у травному тракті відбувається виключно на обміні іонів. Швидкість вивільнення лікарської речовини змінюється в залежності від ступеня подрібнення іоніти (частіше використовують зерна розміром 300-400 мкм), а також від кількості його розгалужених ланцюгів. Речовини, що дають кислу реакцію (аніонну), наприклад, похідні барбітурового кислоти, зв'язуються з аніон-тами, а в таблетках з алкалоїдами (ефедрину гідрохлорид, атропіну сульфат, резерпін та ін) використовуються катіоніти (речовини з лужною реакцією). Пігулки з іонітами підтримують рівень лікарської речовини в крові правило, протягом 12 ч.
Для виробництва таблеток і гранул пролонгованого дії використовують різні наповнювачі, які в міру свого руйнування звільняють лікарську речовину. Так, в якості наповнювача для гранул пролонгованої дії запропонована суміш субстрату з ферментом. Ядро містить активний компонент, кото рий покривається оболонкою. Оболонка препарату містить фармакологічно прийнятний, водонерозчинних, плівкоутворювальний мікромолекулярний компонент і водорозчинний порообразова-тель (ефіри целюлози, акрилові смоли та інші матеріали). Створення таблеток такого типу дає можливість вивільняти з них макромолекули діючих речовин протягом тижня.
Деякими зарубіжними фірмами в даний час розробляються так звані "просвердлені" пігулки і драже пролонгованої дії. Такі таблетки формуються з однією або двома площинами на її поверхні і містять розчинний у воді інгредієнт. "Просвердлення" площин у таблетках створює додаткову поверхню розділу між таблетками і середовищем. Це в свою чергу обумовлює постійну швидкість вивільнення лікарської речовини, так як у міру розчинення діючої речовини швидкість вивільнення зменшується пропорційно зменшенню площі поверхні таблетки. Створення таких отворів і збільшення їх у міру розчинення таблетки компенсує зменшення площі таблетки по мірі її розчинення і підтримує швидкість розчинення постійною. На таку таблетку наноситься покриття з речовини, яка не розчиняється у воді, але пропускає її.
У міру просування таблеток по ШКТ всмоктуваність лікарської речовини зменшується, тому для досягнення постійної швидкості надходження речовини в організм для препаратів, які піддаються резорбції протягом всього шлунково-кишкового тракту, швидкість вивільнення лікарської речовини необхідно зробити зростаючій. Цього можна досягти варіюванням глибини і поперечника в "просвердлених" таблетках, а також зміною їх форми.
Створені таблетки пролонгованої дії, заснованого на принципі гідродинамічного балансу, дія яких проявляється в шлунку. Ці таблетки гідродинамічно збалансовані так, що вони володіють плавучістю в шлунковому соку і зберігають це властивість аж до повного вивільнення з них лікарської речовини. Наприклад, за кордоном випускають таблетки, що знижують кислотність шлункового соку. Дані таблетки двошарові, причому гідродинамічно збалансовані таким чином, що при контакті з шлунковим соком другий шар набуває і зберігає таку щільність, при якій він плаває в шлунковому соку і зберігається в ньому до повного вивільнення із таблетки всіх антикислотним сполук.
Одним з основних методів отримання матричних носіїв для таблеток є пресування. При цьому в якості матеріалів
матриць використовуються самі різні полімерні матеріали, з часом розпадаються в організмі на мономери, тобто практично повністю розкладаються. По режиму вивільнення лікарської речовини всі ці таблетки можна підрозділити на три основні категорії:
0 форми з уповільненим виділенням, коли процес вивільнення лікарської речовини з таблетки починається після закінчення певного часу з моменту її введення в організм, 0 форми з пролонгованим виділенням, коли поступове вивільнення діючої речовини починається з моменту прийому таблетки;
0 форми повторного дії, коли відповідно до діагнозом введення ліків в організм показано виробляти двухкратно. До таких таблеткам пролонгованої дії можна віднести такі імпортні препарати, як ферроградумет, приділяє тим-рекс, форістарлонтаб, полярамін та ін. В Україні методом пресування готуються таблетки ■ пролонгованої дії, які містять сальбутамол, а в якості допоміжної речовини - акрилову смолу.

Часто вивільнення лікарської речовини з таблеток пролонгують покриттям їх полімерною оболонкою. Для цієї мети застосовують різні акрилові смоли разом з нитроцеллюлозой, полисилоксана, вінілпіролідону, вінілацетат, карбоксіметілцел-люлозу з карбоксіметілкрахмалом, полівініл ацетат і етілцеллю-лозу. Використовуючи для покриття пролонгованих таблеток полімер і пластифікатор, можна так підібрати їх кількість, що з даної лікарської форми буде здійснюватися вивільнення лікарської речовини з запрограмованої швидкістю ..
Проте при їх використанні необхідно пам'ятати, що при цьому можливі прояви біологічної несумісності імплантантів, явища токсичності; при їх введенні або видаленні необхідно хірургічне втручання, пов'язане з больовими відчуттями. Важливі також їх значна вартість і складність процесу виготовлення. Крім цього, необхідно застосовувати спеціальні заходи безпеки для виключення витоку лікарських речовин при введенні цих систем.
Таким чином, в даний час у нас в країні і за кордоном розробляються і випускаються різні види твердих лікарських форм пролонгованої дії від простіших таблеток, гранул, драже, спансули до більш складних імплантуються таблеток, таблеток системи "Oros", терапевтичних систем із саморегуляцією. При цьому необхідно зазначити, що розвиток лікарських форм пролонгованої дії пов'язане з широким використанням нових допоміжних речовин, у тому числі полімерних сполук.

Висновок
Згідно з прогнозом на початку XXI століття слід очікувати значного прогресу в розробці нових лікарських препаратів, що містять нові субстанції, а також з використанням нових систем введення і доставки в організм людини з їх програмованим розподілом.
Таким чином, не тільки широкий асортимент лікарських речовин, але і різноманіття їх лікарських форм дозволить проводити ефективну фармакотерапію з урахуванням характеру захворювання.
Слід також наголосити на необхідності вивчення і використання у фармацевтичній технології останніх досягнень колоїдної хімії та хімічної технології, фізико-хімічної механіки, колоїдної хімії полімерів, нових способів диспергування, сушіння, екстракції, застосування нестехіометріческіх сполук.
Цілком очевидно, що вирішення цих та інших питань, що стоять перед фармацією, зажадає розробки нових технологій виробництва і методів аналізу лікарських препаратів, використання нових критеріїв оцінки їх ефективності, а також вивчення можливостей запровадження в практичну фармацію та медицину.

Список літератури
1. проф І.І. Перцева і проф. І.А. Зупанця "Фармацевтичні та медико-біологічні аспекти ліків". Харьков.1999г.
2. Інтернет
3. Краснюк І.М. Фармацевтична технологія: Технологія лікарських форм. М.: Видавничий центр «Академія», 2004.
4. Милованова Л.М. Технологія виготовлення лікарських форм. Ростов на Дону: Медицина, 2002.
5. Муравйов І.А. Технологія ліків. 2-е видання перероб. і додатк. - М.: Медицина, 1988.
6. Саканян Є.І. Методичні вказівки до лабораторних занять з аптечної технології ліків. СПб.: Медицина, 1997.
Додати в блог або на сайт

Цей текст може містити помилки.

Медицина | Курсова
203.2кб. | скачати


Схожі роботи:
Неводні розчини в аптечній технології ліків
Неводні розчини в аптечній технології ліків
Нові технології навчання
Нові інформаційні системи і технології
Нові технології в MacOS X106 SnowLeopard
Довідково інформаційне обслуговування нові технології
Нові біологічні технології на службу медицини
Сучасні технології і нові форми торгівлі
Аутстафінг та аутсорсинг нові технології роботи з персоналом

Нажми чтобы узнать.
© Усі права захищені
написати до нас