додати матеріал

приховати рекламу

Радіопротектори сучасні напрямки та перспективи

[ виправити ] текст може містити помилки, будь ласка перевіряйте перш ніж використовувати.

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я І СОЦІАЛЬНОГО РОЗВИТКУ
Волгоградського державного МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
КАФЕДРА ВІЙСЬКОВОЇ та екстремальної медицини
з курсу Організації медичного забезпечення в НС
ВІЙСЬКОВО-НАУКОВА РОБОТА
Тема: Радіопротектори: СУЧАСНІ НАПРЯМКИ І ПЕРСПЕКТИВИ.
Виконав:
Студент 1 групи, 4 курсу,
фармацевтичного факультету
Лемішко С.С.
Керівник:
                                                                 Викладач ВМТЗ
Князєв В.С.
м. Волгоград - 2006
                                               Зміст:
Введення ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .... 2
Основи патогенезу радіаційного ураження ... ... ... ... ... ... ... ... 4
Класифікація і характеристика радіозахисних речовин ... ... ... 16
Механізм радіозахисного дії ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ..... 28
Практичне застосування радіопротекторів ... ... ... ... ... ... ........... 31       
Перспективи розвитку радіопротекторних препаратів ... ... ... .. ... 37
Висновок ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 39
Список літератури ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ............... 40
                  

Введення
Широкі масштаби мирного використання атомної енергії в ряді областей - енергетиці, медицині, сільському господарстві, промисловості, дослідженні космосу, а також зберігається загроза військового конфлікту із застосуванням ядерної зброї становлять потенційну небезпеку для нинішнього і майбутніх поколінь. Число осіб, що контактують з джерелами іонізуючих випромінювань, буде постійно зростати.
Вже більше 30 років ученим відомі радіозахисні властивості деяких хімічних речовин. Їх вивчення проводиться в інтересах захисту здорових тканин у тих хворих, які у зв'язку з онкологічними захворюваннями піддаються інтенсивної радіотерапії. Очевидна і необхідність захисту людини від впливу іонізуючих випромінювань при ліквідації наслідків аварій на атомних установках і в разі військового конфлікту, із застосуванням ядерної зброї. Подальше проникнення людини в космос також не мислиться без розробки відповідних радіозахисних заходів.
Радіаційний захист у широкому сенсі включає будь-які дії, спрямовані на зменшення ризику радіаційного ураження. До них в першу чергу відносяться всі профілактичні заходи в області радіаційної безпеки осіб, що працюють з іонізуючими випромінюваннями. У 1977 р. видано Рекомендації (№ 26) Міжнародної комісії з радіологічного захисту. У 1982 р. Міжнародне агентство з атомної енергії у Відні опублікувало Основні правила безпеки при радіаційного захисту.
При контакті людини з іонізуючими випромінюваннями високої потужності практичні заходи захисту можуть бути:
а) фізичне (механічне) екранування частини або всього тіла під час опромінення;
б) фракціонування опромінення за допомогою раціонального чергування роботи в зоні радіоактивного забруднення і поза нею;
в) призначення перед опроміненням радіозахисних засобів (радіозащіта у вузькому сенсі слова).
Радіопротектори можуть бути поділені на групи з урахуванням їх хімічної природи, тривалості та ймовірного механізму захисної дії або фармакологічного ефекту. Для розуміння дії радіопротекторів і їх ролі в сучасній радіаційного захисту ми визнали за необхідне включити до книги вступну главу про механізми радіаційного ураження живого організму. Вичерпного уявлення про них поки не існує, тому не можуть бути розкриті з остаточною ясністю і механізми захисної дії радіопротекторів. У той же час дані про процес послелучевого ушкодження, з одного боку, і розширення інформації про дію радіопротекторів на різних рівнях живого організму - з іншого, взаємно збагачують наше розуміння як пострадіаційного процесу, так і радіозахисного ефекту.
Поряд з радіопротектора інтерес радіобіологів викликають речовини з протилежною дією - радіосенсібілізатори. Однією з головних цілей тут є вишукування хімічних сполук, які підвищують чутливість ракових клітин до впливу іонізуючої радіації. Таким чином, проблеми захисту здорових тканин за допомогою радіопротекторів і підвищення чутливості ракових клітин до опромінення шляхом використання радіосенсібілізаторов виявляються пов'язаними спільністю завдань. Радіопротектори і радіосенсібілізатори разом представляють так звані радіомодіфіцірующіе кошти. Їх комбіноване використання відкриває нові можливості для радіотерапії злоякісних пухлин.
Радиозащитное дію вперше було описано в 1949 році дослідником Паттен. Цистеїн, введений мишам перед летальним рентгенівським опроміненням, запобігав загибель великої кількості тварин. Отримані дані, що підтверджують реальну можливість зменшення впливу іонізуючих випромінювань на біологічні процеси у ссавців, поклали початок широкому розвитку дослідницьких програм з метою пошуку коштів з вираженою захисною дією, здатних забезпечити захист людського організму.
До теперішнього часу перевірені радіозахисні властивості тисяч хімічних сполук. У 1961-1963 рр.. вчені Хубер і Господь систематично публікували звіти про випробування хімічних засобів на радіозахисні активність. Клінічне застосування отримали лише деякі з них. До найбільш ефективних засобів відносяться цистеаміну (МЕА), цістамін, аміноетіл-ізотіуроній (АЕТ), гаммафос (WR-2721), серотонін і мексамін. Радиозащитное дію цистеаміну (меркаптоетіламін, або МЕА) і цістамін (дисульфід МЕА) вперше описали Bacq і співавт. (1951), АЕТ-Доерті і Барнет (1955), серотоніну-Грей та співавт. (1952), мексамін (5-метоксітріптамін, 5-МОП) - Червоних і співавт. (1962). Гаммафос, в англомовній літературі позначається WR-2721, в хімічному відношенні є 8-2 - (3-амінопропіламіно) тіофосфорноетіловий ефір. Він був синтезований Пайпером і співавт. (1969), а його радіозахисний ефект встановлений Юхас і Сторер (1969).

ОСНОВИ ПАТОГЕНЕЗУ РАДІАЦІЙНОГО УРАЖЕННЯ

Взаємодія іонізуючого випромінювання з речовиною.

Іонізуючі випромінювання отримали свою назву через здатність викликати іонізацію атомів і молекул речовини, що опромінюється. При проходженні через речовину іонізуюче випромінювання сприяє відриву електронів від атомів і молекул, завдяки чому виникають іонні пари: позитивно заряджений залишок атома і молекули і негативно заряджений електрон. Процеси іонізації атомів і молекул неживої речовини і живої тканини не розрізняються.
За характером взаємодії з речовиною іонізуючі випромінювання поділяються на прямо і побічно іонізуючі. Прямо іонізуючі випромінювання іонізують атоми поглинаючого випромінювання речовини впливом несучих заряд електростатичних сил. До них відносяться заряджені частки - електрони, протони і альфа-частинки. Побічно іонізуючі випромінювання при взаємодії з речовиною передають свою енергію зарядженим частинкам атомів поглинає випромінювання речовини, які потім як прямо іонізуючі частинки викликають утворення іонних пар. До цих випромінювань відносяться електромагнітні рентгенівське і гамма-випромінювання, а також корпускулярне випромінювання нейтронів, що не несуть електричного заряду.
Фізичне поглинання іонізуючого випромінювання протікає за частки секунди (10 -17 - 10 -15). Механізми, що ведуть до іонізації і збудження атомів речовини, що опромінюється, досить добре вивчені та детально описані в підручниках біофізики. Менш вивчені наступні два етапи розвитку пострадіаційного пошкодження, при яких відбуваються хімічні та біологічні зміни. В даний час дуже мало відомо про зв'язок між хімічними та бімолекулярними змінами і наступними біологічними ефектами. У розвитку пострадіаційних процесів у живих тканинах недостатньо вивчена роль, зокрема, збуджених атомів.
Через втрату електрона або його захоплення виникають вільні радикали - атоми і молекули, що мають на орбітальній електронній оболонці один неспарений електрон. У стабільних атомів в орбітальному шарі завжди знаходяться пари електронів, що обертаються навколо власної осі в протилежному напрямку. Вільні радикали мають високу реакційною здатністю з вираженим прагненням приєднати або віддати електрон з тим, щоб довести загальне їх число до парного. Виходячи з цього, вільні радикали ділять на окисні (приймаючі електрони) і відновні (віддають їх).
Жива тканина містить 60-90% води, тому природно, що при взаємодії іонізуючих випромінювань з тканинами організму значна частина енергії поглинається молекулами води. Радикали, які виникають при радіолізі води, можуть взаємодіяти з будь-якої органічної молекулою тканини. Реакція вільних радикалів води з біологічно важливими молекулами клітин лежить в основі непрямого дії іонізуючого випромінювання. Вільні радикали води як проміжні продукти поглинання енергії випромінювань служать засобом перенесення енергії на важливі біомолекули. Пряме ж дію іонізуючих випромінювань обумовлено безпосереднім поглинанням енергії випромінювань біологічно важливими молекулами, При іонізації які і виникають вільні радикали. З точки зору власне біологічного ушкодження взагалі не має великого значення те, як пошкоджена критична біомолекул, - прямо або побічно. Беручи до уваги склад живої матерії, можна допустити, що в радіаційному пошкодженні клітин бере участь як прямий, так і непрямий механізм.
Істотну радіобіологічних роль відіграє взаємодія вільних радикалів з молекулами кисню. Воно веде до виникнення перекисних радикалів водню і органічних молекул, які можуть потім реагувати з іншими органічними молекулами тканини. Посилення радіаційного ушкодження клітин і тканин живого організму в присутності кисню носить назву кисневого ефекту.
Пряме і непряме вплив випромінювань на біологічно важливі молекули веде до великих біологічним змінам в опроміненому організмі, які можна схематично уявити як зміни на різних рівнях біологічної організації від молекули до цілісного організму. Ці типи радіаційних уражень наведені в таблиці 1:
Таблиця 1. Типи радіаційного ураження у ссавців
Рівень біологічної організації

Найважливіші радіаційні ефекти

Молекулярний
Пошкодження макромолекул ферментів, ДНК, РНК
і вплив на обмінні процеси
Субклітинних
Пошкодження клітинних мембран, ядер, хромосом, мітохондрій та лізосом
Клітинний
Зупинка поділу та загибель клітин, трансформація в злоякісні клітини
Тканина, орган
Поразка ЦНС, кісткового мозку, шлунково-кишкового тракту; ймовірність загибелі, зумовленої злоякісним ростом
Цілісний організм
Смерть або скорочення тривалості життя, викликане радіацією
Популяція
Зміни генетичної характеристики в окремих індивідуумів під впливом генних та хромосомних мутацій

Розвиток радіаційного ураження
Слідом за поглинанням енергії іонізуючого випромінювання, супроводжуваним фізичними змінами клітин, відбуваються процеси хімічного і біологічного характеру, які закономірно призводять передусім до пошкодження критичних біомолекул в клітці. Цей процес протікає менш 10 -6 с, тоді як остаточне прояв біологічного ураження може розтягуватися ца години, дні і навіть десятиліття.
Для життєвої функції клітин вирішальне значення мають білки і нуклеїнові кислоти. Білки - головний органічний компонент цитоплазми. Деякі білки відносяться до структурних елементів клітини, інші - до що мають важливе значення ферментам. Радіаційне ушкодження білків полягає в зменшенні їх молекулярної маси в результаті фрагментації поліпептидних ланцюжків, у зміні розчинності, порушення вторинної та третинної структури, агрегування тощо біохімічним критерієм радіаційного пошкодження ферментів є втрата ними здатності здійснювати специфічні реакції. При інтерпретації пострадіаційних змін ферментативної активності in vitro поряд з радіаційними порушеннями самого ферменту слід враховувати й інші ушкодження клітини, передусім, мембран і органел. Щоб викликати явні зміни ферментативної активності в умовах in vitro, потрібні значно більші дози, ніж in vivo.
Найбільш істотні пошкодження клітини виникають у ядрі, основний молекулою якого є ДНК. Ядро у ссавців проходить чотири фази розподілу; з них найбільш чутливий до опромінення мітоз, точніше його перша стадія - пізня профаза. Клітини, які в момент опромінення виявляються в цій стадії, не можуть вступити в мітоз, що проявляється первинним зниженням мітотичної активності через 2 год після опромінення. Клітини, опромінені в більш пізніх стадіях мітозу, або завершують цикл розподілу без будь-яких порушень, або в результаті інверсії обмінних процесів повертаються в профазу. Мова йде про радіаційну синхронізації мітозів, коли клітини з запізненням знову починають ділитися і виробляють чисто зовнішню компенсацію первинного зниження мітотичної активності. Порушення ДНК можуть вести до атипического течією клітинного ділення і появи хромосомних аберацій. Неделящиеся клітини перебувають у тривалій інтерфазі, залишаючись здебільшого поза впливом тих доз випромінювання, які викликають репродуктивний відмову діляться клітин.
З порушенням клітинної мембрани пов'язані радіаційні зміни поведінкових функцій ЦНС. Радіаційне ушкодження ендоплазматичного ретикулума призводить до зменшення синтезу білків. Пошкоджені лізосоми вивільняють катаболические ферменти, здатні викликати зміни нуклеїнових кислот, білків і мукополісахаридів. Порушення структури і функції мітохондрій знижує рівень окисного фосфорилювання.
Перераховані зміни субклітинних структур лише намічені, дослідження в даній області ведуться.
Стовбурові клітини кісткового мозку, зародкового епітелію тонкого кишечника, шкіри і сім'яних канальців характеризуються високою проліферативною активністю. Ще в 1906 р. Бергоньє і Трайбондо сформулювали основний радіобіологічний закон, згідно з яким тканини з малодиференційовані і активно діляться клітинами відносяться до радіочутливим, а тканини з диференційованими і слабко або взагалі не діляться клітинами - до радіорезистентності. За цією класифікацією кровотворні клітини кісткового мозку, зародкові клітини сім'яників, кишковий і шкірний епітелій є радіочутливим, а мозок, м'язи, печінка, нирки, кістки, хрящі і зв'язки - радіорезистентності. Виняток становлять невеликі лімфоцити, які (хоча вони диференційовані і не діляться) мають високу чутливість до іонізуючого випромінювання. Причиною, ймовірно, є їх виражена здатність до функціональних змін. При розгляді радіаційного ураження радіочутливих тканин слід враховувати, що й чутливі клітини, перебуваючи в момент опромінення у різних стадіях клітинного циклу, володіють різною радіочутливість. Дуже великі дози викликають загибель клітин незалежно від фази клітинного циклу. При менших дозах цитоліз не відбувається, але репродуктивна здатність клітин знижується в залежності від отриманої ними дози. Частина клітин залишається неушкодженою або може бути повністю відновленої від пошкоджень. На субклітинному рівні репарація радіаційного ураження відбувається, як правило, протягом декількох хвилин, на клітинному рівні - кількох годин, на рівні тканини - днів і тижнів, а в цілому організмі ссавців - протягом місяців. Оборотна компонента становить приблизно 90% початкового радіаційного ураження. Вважається, що репарація 50% оборотного поразки у людини займає приблизно 30 (25-45) днів. Інша частина оборотного поразки повністю репаруючу через 200 ± 60 днів після закінчення одноразового сублетального опромінення. Чим більше відносна біологічна ефективність (ОБЕ) випромінювань, тим менше в організму можливості відновлення. Необоротна компонента нейтронного опромінення становить більше 10% початкової поразки.
Пострадіаційна спад клітин внаслідок їх загибелі в інтерфазі, а також втрата репродуктивної здатності частини клітин особливо серйозні для тих безперервно оновлюються клітинних популяцій, зрілі форми яких мають фізіологічно обмежений час життя, після чого вони відмирають. Чим коротше цикл дозрівання і середній термін життя зрілих клітин будь-якої системи, тим виражене і частіше бувають порушення цієї системи в період після опромінення. Ті важливі органи і системи, вихід з ладу яких призводить до загибелі організму, називаються критичними. Так, до основного тканинному поразці в діапазоні доз (на все тіло) 1-10 Гр належить порушення кровотворної функції, що отримало назву кістковомозкового синдрому. Доза, при якій виживає 37% стовбурових кровотворних клітин (Д 0) у мишей, становить 1 Гр. При костномозговое синдромі виникають серйозні порушення репродуктивної здатності гемопоезу. Ці порушення з плином часу після опромінення визначають зміни в периферичній крові залежно від середнього часу життя формених елементів крові та дози випромінювання.
Для убутку формених елементів у периферичній крові характерна певна послідовність в часі, супроводжувана наступними функціональними змінами.
1. Скорочення числа лімфоцитів відзначається відразу ж після опромінення і досягає максимуму на 1-3-й добі. Воно проявляється ослабленням або придушенням як клітинних, так і гуморальних імунологічних реакцій.
2. Зменшення кількості нейтрофільних гранулоцитів (після тимчасового 1-2-добового лейкоцитозу, обумовленого викидом нейтрофілів з депо організму) досягає нульової відмітки на 4-е і 5-а доба в разі летального опромінення. При менших дозах кількість нейтрофілів поступово скорочується, його мінімум припадає на 2-4-й тиждень після експозиції. Гранулоцитопенія знижує опірність організму до інфекцій.
3. Зменшення кількості тромбоцитів відбувається паралельно зі скороченням кількості нейтрофілів або на кілька діб пізніше. Дефіцит тромбоцитів разом з радіаційним ураженням ендотелію судин проявляється геморагічним синдромом.
4. Зміст еритроцитів щодоби знижується приблизно на 0,8%, що посилюється кровотечами і явищами гемолізу. За перший місяць після опромінення втрата еритроцитів може досягти 25% від вихідного рівня. Анемія уповільнює процеси репарації, а дефіцит кисню в кістковому мозку порушує його здатність відновлювати гемопоез.
У мишей Д 0 стовбурових клітин кишечника складає 4-6 Гр. Отже, вони в кілька разів більше радіоустойчіви, ніж стовбурові кровотворні клітини. При дозах 10-100 Гр вирішальним протягом пострадіаційного процесу є ураження кишкового епітелію. Основна причина його загибелі полягає в тому, що в умовах денудації слизової оболонки тонкого кишечнику відбувається втрата рідини, електролітів і білків, супроводжувана мікробної інвазією і токсемією, провідними до септичного шоку і недостатності кровообігу. Радіаційні зміни епітеліального шару шлунка, товстого кишечника і прямої кишки приблизно такі ж, але виражені значно менше. Хоча вирішальним патогенетичним фактором даного синдрому є денудація слизової оболонки кишечнику, слід мати на увазі, що паралельно з цим поступово розвиваються порушення кровотворної функції. Одночасне важке необоротне пошкодження обох критичних систем організму при опроміненні в дозах 10-100 Гр призводить до швидкої і неминучої загибелі.
При одноразовому загальному опроміненні в дозах понад 100 Гр більшість ссавців гине в результаті так званої церебральної смерті в терміни до 48 год Радіаційний ураження ЦНС пояснюється ушкодженням нервових клітин і судин мозку. При виключно великих дозах опромінення можливо специфічна дія радіації на дихальний центр в довгастому мозку. Радіаційний синдром ЦПС принципово відрізняється від кістковомозкового синдрому тим, що при його розвитку не відбувається вираженого клітинного спустошення. До характерних ознак цього синдрому відносяться безперервні нудота і блювота, завзятий пронос, занепокоєння, дезорієнтація, атаксія, тремор, судоми, а також апатія, сонливість, порушення свідомості. Порівняно швидко настає повне виснаження організму, що закінчується смертю.
Коли мова йде про чутливість організму до іонізуючого випромінювання, розглядається, як правило, діапазон доз, що викликають загибель при проявах кістковомозкового синдрому. Пострадіаційні зміни до інших (не критичних) тканинах можуть мати значний вплив на важливі функції організму (зір, репродуктивні функції), в той же час не надаючи вирішального впливу на життєвий результат. У зв'язку з порушенням нервово-гуморальної регуляції в пострадіаційних патогенетичний механізм залучаються всі органи і тканини. Радіочутливість ж всього організму у ссавців прирівнюється до радіочутливості кровотворних клітин, так як їх аплазія, що виникає після загального опромінення в мінімальних абсолютно смертельних дозах, призводить до загибелі організму.
При оцінці радіочутливості організму і аналізі ефективності радіопротекторів враховуються дози опромінення, які викликають конкретний летальний результат. Сублетальні доза не призводить до загибелі ні однієї тварини з опроміненої групи. Летальна доза викликає смерть мінімально однієї, а максимально всіх опромінених особин. Ця величина характеризується відсотком загиблих особин у групі до певного терміну після опромінення. В експерименті найчастіше застосовується середня летальна доза (загибель 50% тварин до 30-м або 90-м доби)-ЛД 50/30, ЛД 50/90. Мінімальна абсолютно летальна доза - це доза, при якій гинуть всі особини з опроміненої групи. Супралетальная доза більша мінімальної абсолютно летальної. Окремі супралетальние дози розрізняються лише за тривалістю життя тварин після експозиції, оскільки всі вони викликають смерть 100% тварин в опроміненої групі. Летальні дози у ссавців, встановлені тільки для одного виду впливу на організм - опромінення, значно знизилися б у разі комбінації опромінення з опіками, пораненнями і різними стресовими чинниками.
Фактори, що впливають на радіаційне ураження
На кінцевий біологічний ефект впливають різні фактори, які в основному поділяються на фізичні, хімічні та біологічні.
Серед фізичних факторів на першому місці стоїть вид випромінювання, що характеризується відносною біологічної ефективністю. Відмінності біологічної дії обумовлені лінійним перенесенням енергії даного виду іонізуючого випромінювання, пов'язаних з щільністю іонізації і визначальним здатність випромінювання проникати в шари поглинаючого його речовини. ОБЕ представляє величину відношення дози стандартного випромінювання (ізотоп 60 Со або рентгенівське випромінювання 220 кВ) до дозі досліджуваного випромінювання, що дає рівний біологічний ефект. Так як для порівняння можна вибрати безліч біологічних ефектів, для випробуваного випромінювання існує кілька величин ОБЕ. Якщо показником пострадіаційного дії береться катарактогенний ефект, величина ОБЕ для нейтронів поділу лежить в діапазоні 5-10 в залежності від виду опромінених тварин, тоді як у важливій критерієм - розвитку гострої променевої хвороби - ОБЕ нейтронів ділення дорівнює приблизно 1.
Наступним істотним фізичним чинником є ​​доза іонізуючого випромінювання, яка в Міжнародній системі одиниць (СІ) виражається в греях (Гр). 1 Гр = 100 рад, 1 рад = 0,975 Р. Від величини поглиненої дози залежать розвиток синдромів радіаційного ураження і тривалість життя після опромінення.
При аналізі відносини між дозою, одержуваної організмом ссавця, і певним біологічним ефектом враховується ймовірність його виникнення. Якщо ефект з'являється у відповідь на опромінення незалежно від величини поглиненої дози, він належить до розряду стохастичних. За стохастичні приймаються, наприклад, спадкові ефекти випромінювання. На відміну від них нестохастичних ефекти спостерігаються після досягнення певної порогової дози випромінювання. Як приклад можна вказати помутніння кришталика, безпліддя та ін
У Рекомендаціях Міжнародної комісії з радіологічного захисту (№ 26, 1977 р.) стохастичні та нестохастичних ефекти визначені наступним чином: «Стохастичні називають ті Безпорогові ефекти, для яких ймовірність їх виникнення (а не стільки їх тяжкість) розглядають як функцію дози. Нестохастичних називають ефекти, при яких тяжкість ураження змінюється в залежності від дози і, отже, для появи яких може існувати поріг ».
Хімічні радіозахисні речовини залежно від їх ефективності знижують біологічний вплив випромінювань у кращому випадку в 3 рази. Запобігти виникненню стохастичних ефектів вони не можуть.
До істотних хімічних чинників, що модифікують дію іонізуючого випромінювання, відноситься концентрація кисню в тканинах організму у ссавців. Його наявність у тканинах, особливо під час гамма-або рентгенівського опромінення, посилює біологічний вплив радіації. Механізм кисневого ефекту пояснюється посиленням головним чином непрямої дії випромінювання. Присутність же кисню в опроміненої тканини після закінчення експозиції дає протилежний ефект.
Для характеристики опромінення, поряд з величиною загальної дози, важливе значення має тривалість експозиції. Доза іонізуючої радіації незалежно від часу її дії викликає в опроміненому організмі одне і те ж число іонізації. Різниця, однак, полягає в обсязі репарації радіаційного ураження. Отже, при опроміненні меншої потужності спостерігається менше біологічне поразку. Потужність поглиненої дози виявляється у греях за одиницю часу, наприклад Гр / хв, мГр / год і т. д.
Зміна радіочутливості тканин організму має велике практичне значення. Дана робота присвячена радіопротектора, а також речовин, знижує радіочутливість організму, проте це не означає, що ми недооцінюємо дослідження радіосенсібілізаторов; їх вивчення ведеться перш за все в інтересах радіотерапії.

КЛАСИФІКАЦІЯ І ХАРАКТЕРИСТИКА радіозахисні речовини

Радіозахисний ефект виявлений у цілого ряду речовин різної хімічної структури. Оскільки ці різнорідні сполуки мають самими різними, часом протилежними властивостями, їх важко розділити по фармакологічній дії. Для прояву радіозахисного ефекту в організмі ссавців в більшості випадків достатньо одноразового введення радіопротекторів. Однак є й такі речовини, які підвищують радіорезистентність лише після повторного введення. Розрізняються радіопротектори і по ефективності створюваної ними захисту. Існує, таким чином, безліч критеріїв, за якими їх можна класифікувати.
З практичної точки зору радіопротектори доцільно розділити по тривалості їх дії, виділивши речовини короткочасного і тривалої дії.
1. Радіопротектори або комбінація радіопротекторів, які мають короткочасним дією (У межах декількох хвилин або годин), призначені для одноразового захисту від гострого зовнішнього опромінення. Такі речовини або їх комбінації можна вводити тим же особинам і повторно. В якості засобів індивідуального захисту ці речовини можуть знайти застосування перед передбачуваним вибухом ядерної зброї, входженням у зону радіоактивного забруднення або перед кожним радіотерапевтичних місцевим опроміненням. У космічному просторі вони можуть бути використані для захисту космонавтів від опромінення, викликаного сонячними спалахами.
2. Радіозахисні речовини тривалого впливу призначені для більш тривалого підвищення радіорезистентності організму. Для отримання захисного ефекту, як правило, необхідне збільшення інтервалу після введення таких речовин приблизно до 24 год Іноді потрібно повторне введення. Практичне застосування цих протекторів можливо у людей, що працюють з іонізуючим випромінюванням, у космонавтів під час довготривалих космічних польотах, а також при тривалій радіотерапії. До таких препаратів належать деякі алкалоїди та інші природні БАР. Із синтетичних речовин це деякі протипухлинні препарати. На сьогоднішній день їх налічується набагато менше, ніж радіопротекторів короткочасної дії і велика їх частина знаходиться в стадії розробки і клінічних випробувань, тому інформації про них вкрай мало. Пошук нових радіопротекторів тривалої дії - найважливіша перспектива.
Оскільки протектори короткочасного захисної дії частіше за все відносяться до речовин хімічної природи, говорять про хімічну радіозащіте.
З іншого боку, тривала захисна дія виникає після введення речовин в основному біологічного походження; це позначається як біологічну радіозащіту.
Вимоги до радіопротектора залежать від місця застосування препаратів; в умовах лікарні спосіб введення не має особливого значення. У більшості випадків вимоги повинні відповідати завданням використання радіопротекторів в якості індивідуальних засобів захисту. Згідно Саксонову і співавт. (1976) ці вимоги повинні бути як мінімум наступними:
- Препарат повинен бути досить ефективним і не викликати виражених побічних реакцій;
- Діяти швидко (в межах перших 30 хв) і порівняно тривало (не менше 2 год);
- Повинен бути нетоксичним з терапевтичним коефіцієнтом не менше 3;
- Не повинен надавати навіть короткочасного негативного впливу на працездатність людини або послаблювати придбані їм навички;
- Мати зручну лікарську форму: для перорального введення або ін'єкції шприц-тюбиком обсягом не більше 2 мл;
- Не повинен мати шкідливого впливу на організм при повторних прийомах або володіти кумулятивними властивостями;
- Не повинен знижувати резистентність організму до інших несприятливих факторів зовнішнього середовища;
- Препарат повинен бути стійким при зберіганні, зберігати свої захисні і фармакологічні властивості не менше 3 років.
Менш строгі вимоги пред'являються до радіопротектора, призначеним для використання в радіотерапії. Вони ускладнюються, однак, важливою умовою - необхідністю диференційованого захисної дії. Слід забезпечити високий рівень захисту здорових тканин і мінімальний - тканин пухлини. Таке розмежування дозволяє підсилити дію місцево застосованої терапевтичної дози опромінення на пухлинний осередок без серйозного пошкодження оточуючих його здорових тканин.

Радіозахисні речовини Короткочасна дія

До них відносяться різні типи хімічних сполук. Їх класифікація за хімічною структурою та передбачуваному механізму дії вперше дана в монографії Бакка (1965), а пізніше - у роботі Суворова і Шашкова (1975). У 1979 р. Суїні опублікував огляд хімічних радіопротекторів, вивчених в рамках великої дослідницької програми збройних сил США. В радіобіологічних лабораторіях Армійського дослідного інституту ім. Уолтера Ріда у Вашингтоні, а також у цілій низці американських університетів у 1959-1965 рр.. випробувано близько 4400 різних хімічних речовин. Крім цього, в радіаційної лабораторії ВПС США в Чикаго було перевірено радіозахисний дію ще 1500 речовин.
У результаті проведеного аналізу до клінічного застосування була рекомендована невелика група препаратів, перш за все речовина, позначене WR-+2721. Мова йшла про похідний тіофосфорной кислоти, названому також гаммафосом. Він належить до великої групи сірковмісних радіопротекторів.
Сучасні найбільш ефективні радіопротектори поділяються на дві основні групи:
а) сірковмісні радіозахисні речовини;
б) похідні Індолілалкіламіни.

Серосодержащіе радіозахисні речовини.

До числа найбільш важливих з них з точки зору можливого практичного використання належать цистеаміну, цістамін, аміноетілізотіуроній, гаммафос, потім цістафос, цітріфос, адетурон і меркаптопропіонілгліцін (синтези див. у додатку).
Цистеаміну. ​​Це аміноетіол, b-меркаптоетіламін, в спеціальній літературі часто скорочено позначається МЕА; він має хімічну формулу:
HS-СН 2-СН 2 - NH 2.
Цистеаміну представляє собою серйозна причина. Його відносна молекулярна маса 77. Він утворює солі з неорганічними і органічними кислотами. Температура плавлення 96 ° С, рН водного розчину 8,4. Усі солі МЕА, за винятком саліцилатів, барбітуратів і фосфатів, гігроскопічні. З них найчастіше використовуються гідрохлорид та оксалат. Гідрохлорид цистеаміну - біла кристалічна речовина зі специфічним неприємним запахом меркаптану, добре розчинне у воді, температура плавлення 70-72 ° С. Водні розчини дають кислу реакцію, рН 3,5-4,0. Температура плавлення сукцинату МЕА 146-148 ° С, рН водного розчину 7,3.
Аміноалкілтіоли є сильними відновниками, вони легко окислюються киснем повітря і різними слабкими окислювачами, в тому числі тривалентні залізом, і утворюють дисульфіди. Швидкість окислення аміноалкілтіолов на повітрі і у водних розчинах залежить від рН середовища, температури і присутності іонів міді і заліза. Зі збільшенням рН, температури і кількості іонів у середовищі швидкість окислення зростає. Сильні окислювачі можуть окислити тіоли до похідних сульфінових або сульфоновиє кислот.
Радиозащитное дію цистеаміну відкрили вчений Бакка і співавтори у 1951 році в Інституті фармакології лютеранського університету в Бельгії.
Цістамін. Він являє собою меркаптоетіламін з хімічною формулою
S-СН 2 - СН 2-NH 2.
|
S-СН 2 - СН 2-NH 2.
Цістамін - біла кристалічна речовина, погано розчиняється у воді, але добре - в спирті, бензолі та інших органічних розчинниках, відносна молекулярна маса 152. Він має властивості підстави, з кислотами утворює солі, з яких найбільш часто використовується дигідрохлорид цістамін. Це також біла кристалічна речовина, гігроскопічна, легко розчинна у воді, важко розчинний у спирті. Водні розчини дигідрохлориду цістамін мають досить кислу реакцію, рН близько 5,5.
МЕА і цістамін синтезував учений Габріель ще в 1889 р. Радиозащитное дію цістамін вперше описали Бакка і співавтори (1951).
Аміноетілізотіуроній. Це - похідне тіосечовини, S-2-аміноетілізотіомочевіна, частіше за все використовується у формі броміду гідроброміду. Хімічна формула АЕТ
H 2 N-СН 2-СН 2 - S - C - NH 2
| |
                                                                        NH
Його відносна молекулярна маса 119. Бромистий сіль АЕТ-біла кристалічна речовина, гігроскопічна, гірке на смак, нестабільне на світлі, добре розчинне у воді, практично нерозчинний у спирті. Водні розчини мають кислу реакцію. У нейтральному розчині АЕТ перетворюється в 2-меркаптоетілгуанідін (МЕГ), нестабільний in vitro і легко окислюється до дисульфіду.
Дані про радіозахисним дії АЕТ першими опублікували американські радіобіології з Окриджа Догерті і Барнетт в 1955 р. При введенні АЕТ в дозах 250 - 450 мг / кг виживали 80% летально опромінених мишей (ЛД 94). Опис синтезу АЕТ дали в 1957 р. Шапіра та співавт. Незалежно від цих даних в 1954 р. АЕТ синтезував радянський вчений В. Д. Ляшенко. У дослідах Семенова в 1955 р. після введення АЕТ в дозі 150 мг / кг виживали лише 18% летально опромінених мишей, що значно менше, ніж при застосуванні цістамін. З цієї причини даного протектору не надали тоді великого значення.
Гаммафос. Він являє собою аміноалкілпроізводное тіофосфорной кислоти, точніше S-2-(3-амінопропіламіно) етиловий ефір тіофосфорной кислоти. Його хімічна формула

O ВІН

| | /
H 2 N-СН 2-СН 2-СН 2-NH-СН 2-СН 2-S-Р - ОН
                                                                                    
Це - біла кристалічна речовина, досить добре розчинне у воді, з різким часниковим запахом. Температуру плавлення визначили Свердлов і співавт. (1974) в інтервалі від 145 до 147 ° С.
Про синтезі гаммафоса повідомили в 1969 р. Пайпер і співавт. У тому ж році радіозахисний дію гаммафоса у мишей описали Юхас і Сторер.
З групи похідних тіофосфорной кислоти велика увага приділяється захисній дії цістафоса (WR-638) S-2-аміноетілтіофосфорной кислоти.

Про

| |
H 2 N - СН 2 - СН 2 - S - Р-ОН.
|
ВІН
У 1959 р. ця речовина синтезував Акерфілдт. Одночасно було описано його радіозахисний дію. Воно особливо ефективно при нейтронному опроміненні мишей.
Цікаві малотоксичні речовини синтезували вчений Панте і співавтори в 1973р. Шляхом з'єднання цистеаміну з аденозинтрифосфату (АТФ) було створено ефективне захисний засіб цітріфос, а з'єднанням молекул АЕТ і АТФ - радіозахисний речовина адетурон. Остання ефективно і у випадку пролонгованого опромінення низької потужності.
Значний інтерес викликає радіобіологів 2-меркаптопропіонілгліцін, скорочено позначається МПГ. Він являє собою нетоксичне радіозахисний речовин. Захисна доза МПГ була визначена у мишей - 20 мг / кг при введенні, тоді як середня летальна доза препарату досягає 2100 мг / кг. Багато соврменного вчені вважають це речовина, поряд з гаммафосом, найбільш перспективним з усіх сірковмісних радіопротекторів для клінічного застосування.

Похідні Індолілалкіламіни

Основними представниками цієї групи хімічних радіопротекторів є серотонін і мексамін. Обидві речовини - похідні триптаміну.
Серотонін. У хімічному відношенні серотонін являє собою 5-гідрокси (5-ГТ).
Серотонін має амфотерні властивості. У фізіологічних умовах поводиться як підстава і тільки при рН> 10 виявляє властивості кислоти. Незв'язаний серотонін легко розчиняється у воді і насилу - в органічних розчинниках. Він легко кристалізується до білої кристалічної солі у формі креатінінсульфата, відносна молекулярна маса якого становить 405,37. Через значну нестабільності розчинів необхідно постійно готувати свіжі розчини серотоніну, оберігати їх від світла і високої температури.
Радиозащитное дію серотоніну було описано ще у 1952 р. співробітниками двох лабораторій незалежно один від одного (Бакка, Гервей; Грай та співавтори).
Мексамін. Його хімічна формула дуже близька до формули серотоніну. Мексамін є 5-метоксітріптамін, скорочено 5-МОП.
Мексамін легко утворює солі. Найчастіше застосовується гідрохлорид 5-метоксітріптамін. Це біла кристалічна речовина, добре розчинна у воді, з температурою плавлення 240-243 ° С і відносної молекулярної масою 226,72.
Радиозащитное дію мексамін вперше описали Червоних і співавт. (1962).
Головною підставою для поділу хімічних радіопротекторів короткочасної дії на дві групи служить відмінність в хімічній структурі речовин; інше важливе підстава - уявлення про різні механізми їх дії. Схематично можна уявити, що радіозахисний дію сірковмісних речовин реалізується в залежності від досягнутої концентрації їх у клітинах радіочутливих тканин, тоді як похідні Індолілалкіламіни підвищують радіорезистентність тканин і всього організму ссавця головним чином завдяки розвитку гіпоксії внаслідок сосудосуживающего фармакологічної дії серотоніну і мексамін. (Далі про це буде згадано).
Подання про різні механізми радіозахисного дії двох типів протекторів зажадало підтвердження захисного ефекту комбінацій різних протекторів. Їх вводили одночасно в одному розчині (коктейлі) або окремими порціями одним і тим же або різними способами. Таким чином створилася третя велика група - комбінації радіопротекторів, також призначені для одноразового короткочасної захисту від опромінення.

Комбінації радіозахисних речовин

Зазвичай випробовується радіозахисний дію двокомпонентних комбінацій, проте не становлять винятку і багатокомпонентні рецептури. Всі комбінації випробовуються з тим, щоб звести до прийнятного мінімуму дозу окремих компонентів з метою послаблення їх небажаної побічної дії і досягнення найбільшого захисного ефекту.
Найчастіше комбінація захисних речовин вводиться в одному розчині і одним способом. Однак описані поєднання різних способів парентерального введення або перорального та парентерального введення різних радіопротекторів. При цьому всі компоненти не повинні вводитися одночасно, а лише через певні інтервали.
Комбінація сірковмісних протекторів і похідних Індолілалкіламіни. Двокомпонентна рецептура протекторів з різними механізмами дії логічно виправдана. Вже в кінці 50-х років був випробуваний ряд комбінацій сірковмісних протекторів з Індолілалкіламіни. Одна з перших комбінацій такого роду, що складається з цистеїну і триптаміну, була випробувана Романцевим і Савичем в 1958 р. Якщо при використанні окремих протекторів перед летальним загальним опроміненням виживало 20-30% щурів, то спільне застосування цих протекторів підвищувало виживаність тварин до 70%.
За цим дослідженням пішов аналіз цілого ряду двокомпонентних рецептур протекторів з обох основних груп хімічних радіозахисних речовин.
У більшості рецептур дози окремих компонентів підбиралися досвідченим шляхом протягом декількох років. Потім стали застосовувати фармакологічний метод. Спочатку таким методом визначали кількісні співвідношення токсичності та захисної дії комбінацій радіопротекторів. Таким шляхом можна оцінити, чи спостерігається в комбінаціях синергізм захисної дії лише адитивного або ж потенціює характеру, підвищується або знижується токсичність протекторів при їх сумісному або роздільному застосуванні.
Спільне введення різних сірковмісних радіопротекторів. Першу комбінацію цистеїну і цистеаміну запропонували Штраубе і Патт ще в 1953 р. При введенні оптимальних захисних доз цих протекторів в половинному розмірі автори встановили сумація захисної дії.
Однак багато вчених не відзначали після внутрішньочеревно введення мишам комбінації АЕТ з цистеаміну або цістамін істотного посилення захисного ефекту. Одночасне пероральне введення цістамін і АЕТ підтвердило тільки адитивність захисної дії окремих компонентів. Комбінації АЕТ з гаммафосом і АЕТ з цістафосом дозволяють знизити ефективні дози навіть 4-кратно в порівнянні з настільки ж ефективними захисними дозами окремо застосованих протекторів.
Оскільки роздільне застосування ефективних доз сірковмісних радіопротекторів викликає небажані фармакологічні ефекти, то однією з основних завдань радіобіології в аспекті даної тематики є вивчення цих комбінацій з метою мінімізації небажаних проявів. Зробити це досить важко, бо побічна дія сірковмісних радіопротекторів не дуже характерно. До таких проявів відносяться нудота, блювота, зниження артеріального тиску, брадикардія та ін
Багатокомпонентні комбінації радіопротекторів. Наприкінці 60-х років захисну дію багатокомпонентних комбінацій радіопротекторів в експерименті на мишах підтверджено Майсіном і Меттеліном (1967), Майсіном і Лембайтом (1967), Майсіном і співавторами (1968). Вони внутрішньочеревно вводили АЕТ, глутатіон, серотонін та цистеїн або разом, або в різних З-компонентних варіантах, іноді в поєднанні з пострадіаційного трансплантацією кісткового мозку.
Раніше, ще в 1962 р., Вонг і Керейакіс опублікували повідомлення про захисний ефект одноразового спільного введення АЕТ, цистеаміну і серотоніну супралетально опроміненим мишам. Внутрішньочеревне введення комбінації АЕТ, МЕА і 5-ГТ виявилося високоефективним і при тотальному опроміненні щурів.
Значний ефект дала також З-компонентна комбінація мексамін, АЕТ і цістафоса, детально проаналізована Пугачової і співавторами (1973). Якщо в цій рецептурі цістафос замінювався цістамін, вона ставала ще більш ефективною.
Як повідомив учений Шмідт (1965), американським астронавтам призначалася комбінація радіопротекторів, складена з 7 компонентів: резерпіну, серотоніну, АЕТ, цистеаміну, глутатіону, параамінопропіофенона і хлорпромазину.
Пероральне спільне введення трьох сірковмісних радіопротекторів (гаммафоса, цістафоса і АЕТ) володіє головним чином тим перевагою, що їх комбінація, за ефективністю приблизно рівна кожній дозі окремих компонентів, виявляється в порівнянні з ними менш токсичною і, отже, більш безпечною.

Хімічні радіопротектори і гіпоксія

Значне зниження біологічного впливу іонізуючого випромінювання під впливом загальної гіпоксії відноситься до основних уявленням в радіобіології (зведення даних). Наприклад, за даними Вацек і співавт. (1971), зменшення вмісту кисню в навколишньому середовищі до 8% під час опромінення збільшує середню летальну дозу у мишей на 3-4 Гр. Зниження рівня кисню до 9,2-11% не призводить до підвищення виживаності мишей, що піддавалися супралетальному впливу гамма-випромінювання в дозі 14,5-15 Гр. Воно виявляється лише після зменшення вмісту кисню до 6,7%. Підвищення радіорезистентності організму ссавця під впливом хімічних радіопротекторів в умовах загальної гіпоксії, має не лише практичне значення. Воно доводить, що гіпоксія - не єдиний механізм захисної дії.
Посилення захисної дії цистеїну в умовах гіпоксії відзначили в 1953 р. Майєр і Патт. У відношенні цистеаміну і цістамін ці дані підтвердили Девик і Лоті (1955), пізніше-Федоров і Семенов (1967). Поєднання індолілалкіламінових протекторів, гіпоксичний механізм радіозахисного дії яких вважається вирішальним, із зовнішнього гіпоксією, всупереч очікуванням, також перевищило радіозахисний ефект однієї гіпоксії.
Можливість захисту організму за допомогою локальної гіпоксії кісткового мозку шляхом накладення джгута на задні кінцівки миші вперше встановили Жеребченко і співавт. (1959, 1960). У щурів це спостереження підтверджено Водіка (1970), у собак-Ярмоненко (1969).
У дослідах на мишах Барка і Семенов показали (1967), що локальна гіпоксія кісткового мозку після перев'язки однієї задньої кінцівки, що не дає вираженого захисного ефекту при летальному опроміненні в дозах 10,5 і 11,25 Гр, в комбінації з цістамін обумовлює ефективний захист. Точно так само Ярмоненко (1969) зазначив сумація радіозахисного ефекту після накладення джгута та введення цистеаміну мишам. Захисний ефект мексамін не підвищився при одночасному накладення затискної муфти. Після введення цістамін щурам з ішемізованих задніми кінцівками Водіка (1971) отримав сумація ефекту і 100% виживання тварин при абсолютно летальний в інших умовах гамма-опроміненні.

МЕХАНІЗМ РАДИОЗАЩИТНОЕ ДІЇ

Незважаючи на великі дослідження, радіобіології не досягли єдиного, повного і загальновизнаного уявлення про механізм дії хімічних радіопротекторів, що частково є наслідком обмеженості сучасних знань про розвиток радіаційного ураження при поглинанні енергії іонізуючого випромінювання живими організмами.
Уявлення про механізм захисної дії зосереджені навколо двох основних груп.
1. Радіохімічні механізми
За цими уявленнями, радіозахисні речовини або їх метаболіти безпосередньо втручаються в первинні пострадіаційні радіохімічні реакції. До них відносяться:
- Хімічна модифікація біологічно чутливих молекул-мішеней створенням змішаних дисульфідів між SH-групою амінокислоти білкової молекули і SH-групою протектора;
- Передача водню протектора ураженої молекулі-мішені;
- Інактивація окисних радикалів, що виникають переважно при взаємодії іонізуючого випромінювання з водою ураженої тканини.
2. Біохімік-фізіологічні механізми
Ці уявлення пояснюють дію радіозахисних речовин їх впливом на клітинний і тканинний метаболізм. Не беручи участі в самій захисту, вони побічно сприяють створенню стану підвищеної радіорезистентності, мобілізуючи власні резерви організму. До цієї групи можна віднести:
- Вивільнення власних ендогенних, що сприятимуть захисту речовин, таких як ендогенні SH-речовини, особливо відновлений глутатіон або ендогенні аміни (наприклад, гістамін);
- Придушення ферментативних процесів при окислювальному фосфорилюванні, синтезі нуклеїнових кислот, білків та ін, що ведуть до зниження загального споживання кисню, а в проліферативних тканинах-до відстрочення або гальмування ділення клітин. Цей ефект пояснюється взаємодією протектора з групами ферментів у мітохондріях і ЕПР або з білками клітинних мембран. Він носить також назву «біохімічний шок»;
- Вплив на центральну нервову систему, систему гіпофіз - надниркові залози, на серцево-судинну систему зі створенням спільної чи виборчої тканинної гіпоксії. Сама по собі гіпоксія знижує утворення пострадіаційних окисних радикалів і радіотоксінов, відновлює тканинний метаболізм. Потім вона може призвести до вивільнення ендогенних SH-речовин.
Сучасний дослідники схиляються на користь біохімічних механізмів радіозащіти. Особливо звертає увагу фармакологічний аспект взаємодії радіопротекторів з рецепторами на різних рівнях організму. Можливості захисної дії речовини обмежені кількістю сприймають рецепторів. Радиозащитное дію сірковмісних речовин, у тому числі цістамін і гаммафоса, найімовірніше, реалізується завдяки їхній взаємодії з рецепторами радіочутливих клітин.
Похідні Індолілалкіламіни - мексамін і серотонін, що викликають у тканинах організму поствазоконстрікторную гіпоксію, пов'язані з рецепторами серцево-судинної системи. Проте відомі результати дослідів in vitro та in vivo, які викликають сумніви в гіпоксичної теорії захисної дії мексамін і серотоніну, в окремих випадках доповнюючи її іншими компонентами захисної дії. За даними Свердлова та співавторів (1971), мексамін не втрачав захисної дії у мишей в умовах тканинної гіпероксії. Клітинний компонент захисної дії мексамін виявили Богатирьов і співавтори (1974) in vitro на опромінених клітинах кісткового мозку, отриманих від мишей, яким за 15 хв до цього вводили захисну дозу мексамін. Не існує точної кореляції між тканинною гіпоксією, викликаною мексамін, і його захисною дією. Мексамін викликає гіпоксію в селезінці тривалістю кілька годин, хоча в більш пізній час після введення він вже не володіє радіозахисним дією.
Радіозахисний ефект мексамін не можна пояснювати тільки його безсумнівним і значним гипоксическим дією. Слід погодитися з поданням, що мексамін реалізує своє захисну дію і безпосереднім впливом на обмінні процеси в клітинах.
Проблема розуміння механізму радіозахисного дії хімічних речовин тісно пов'язана із з'ясуванням закономірності розвитку пострадіаційних, змін. Будь-яка істотна інформація в цих областях основних радіобіологічних досліджень уточнює наші уявлення про механізми, як радіаційного ураження, так і радіозащіти.

Практичне застосування радіопротекторів

Застережливий досвід знайомства людства з вражаючою дією атомних вибухів у Японії наприкінці Другої світової війни зобов'язав радіобіологів всього світу постійно вишукувати можливості зниження ризику безпосередніх і віддалених наслідків іонізуючого випромінювання. Велику лепту в радіаційний ризик вносять різні антропогенні забруднення.
Сучасні радіозахисні речовини до цих пір далеко не відповідають вимогам, які до них пред'являються. Їх дія не можна із зрозумілих причин відчувати при гострому тотальному опроміненні людей.
Єдиним шляхом виявлення захисного ефекту у людей є введення досліджуваного протектора в передбачуваній ефективній дозі перед локальним опроміненням. При цьому слід враховувати, що насправді локальне опромінення не може бути оптимальним для оцінки речовини, призначеного для захисту людини переважно від тотального опромінення. Таким способом вченому Володимирового і співавторам (1971) вдалося встановити радіозахисний дію цістамін дигідрохлориду, введеного онкологічним хворим у дозі 0,8-1,2 г (перорально) за годину до початку локального опромінення грудної клітини в дозі 2,15 Гр. Дія оцінювали по виходу аберантних мітозів в стадіях анафази і телофази в кістковому мозку грудини, взятому через 24 годин після опромінення. Іншим критерієм захисної дії служить в локально опроміненому організмі кількісне дослідження хромосомних аберацій в ядрах лімфоцитів периферичної крові. Аналізу піддаються мітози в метафазі. У ряді порівняльних дослідів Владимиров і Джаракян (1982) визначили можливості цих та інших методів за оцінкою радіозахисного дії переважно цістамін при тотальному та локальному опроміненні експериментальних тварин і людини. На основі великого експериментального та клінічного матеріалу був зроблений висновок, що одноразова пероральна доза цістамін дигідрохлориду (1,2 г) забезпечує людині захист з ФУД, рівним 1,35.
У Росії цістамін дозволений для клінічного застосування при радіотерапії з метою зменшення небажаних пострадіаційних ефектів. Пігулка містить 0,4 г діючої речовини. Цістамін вводиться по 0,6 г один раз на добу за годину до опромінення при кількості лейкоцитів не менше 5000 в 1 мкл крові, лімфоцитів-18-20% і загальній дозі 40 - 50 Гр (місцево). При сумарних дозах 100-120 Гр і кількості лейкоцитів 4000 в 1 мкл рекомендується пероральна доза (0,8 г на добу) перед кожним наступним опроміненням. У чутливих осіб після прийому цістамін можуть з'явитися ознаки роздратування травного апарату, які зазвичай не є перешкодою для продовження прийому препарату. Гострі захворювання шлунково-кишкового тракту, гостра серцево-судинна недостатність і порушення функцій печінки є відносними протипоказаннями до прийому цістамін.
Іншим радіопротектором, застосовуваним у нас в країні, є гідрохлорид мексамін. Пігулка містить 0,05 г препарату. Ця доза рекомендована для одноразового перорального прийому за 30-40 хв до кожного сеансу променевої терапії. При гарній переносимості доза може бути збільшена до 0,1 Виняток становлять ознаки непереносимості, такі як нудота, запаморочення і блювота. Небажані ефекти усуваються або пом'якшуються введенням кофеїну. За умов триваючої непереносимості прийом мексамін слід припинити. Протипоказаннями до прийому мексамін служать виражений склероз судин серця і мозку, серцево-судинна недостатність, бронхіальна астма, хвороби нирок з функціональними порушеннями і вагітність. Цістамін і мексамін необхідно захищати від світла при зберіганні.
Використання хімічних радіопротекторів при радіотерапії не отримало широкого розповсюдження, оскільки, на думку радіологів, не можна розрізнити захист здорових та пухлинних тканин. Захист пухлинних клітин від дії іонізуючого випромінювання, безумовно, небажана. Цистеаміну або АЕТ явно забезпечують захист експериментальних пухлин. Деяке розходження у захисті нормальних і злоякісних тканин не залежить від використаного протектора, а зумовлено неоднаковим кровотоком. Здорові тканини з хорошим кровонаповненням будуть мати, безсумнівно, більш високу концентрацію радіопротектора, ніж область пухлини зі значно обмеженим кровопостачанням.
У США клінічні випробування гаммафоса почалися в березні 1979 р. Випробування проводилися паралельно з двома цілями. Перш за все слід було визначити одноразову максимально стерпну дозу гаммафоса в клінічних умовах. Потім потрібно було підібрати схему повторної дозування гаммафоса протягом декількох тижнів. Гаммафос ввели 50 хворим одноразово в наростаючих дозах від 25 до 910 мг / м 2, 15 хворих отримали його повторно. До одноразової дози 100 мг / м 2 у хворих не відзначалося ніяких побічних ефектів. Гаммафос вводили шляхом повільного вливання протягом 20-50 хв, контролюючи кров'яний тиск, пульс, ЕКГ і дихання. Вливання закінчували за 15-20 хв до початку опромінення. Максимальна переносима одноразова внутрішньовенна доза була визначена в 750 мг / м 2. Внутрішньовенно дозу 170 мг / м 2 можна повторювати 4-кратно протягом тижня. Одноразове і повторне введення гаммафоса супроводжувалося нудотою і блювотою, зниженням кров'яного тиску, сонливістю і алергічними шкірними реакціями. В іншій групі з 53 хворих було встановлено, що гаммафос не впливає негативно на протипухлинну дію алкилирующих коштів, що в поєднанні з результатами експериментів спонукає до подальшого клінічному дослідженню властивостей гаммафоса.
При індивідуальній захисту людей від дії іонізуючого випромінювання внаслідок вибуху ядерної зброї внутрішньовенне вливання не може розглядатися як спосіб застосування радіопротектора. Найбільш адекватний пероральний спосіб введення. За даними співробітників відділення медичної хімії Армійського дослідного інституту ім. Уолтера Ріда у Вашингтоні, опублікованими в роботі Харріса і Філліпса (1971), люди переносять пероральну дозу гаммафоса 140 мг / кг, що для людини з середньою масою тіла 70 кг становить загальну одноразову дозу 9,8 г, яка могла б прийматися після розчинення у достатньому обсязі питної води.
Іншу практичну можливість являє собою внутрішньом'язова ін'єкція радіопротектора. На основі міжвидового порівняння розподілу та концентрації гаммафоса в тканинах при внутрішньовенному введенні Вешберн і співавтори (1976) припустили, що доза 20 мг / кг може забезпечити захист людини від тотального опромінення з ФУД 1,5. Для людини з масою тіла 70 кг одноразова парентеральная доза склала б 1,4 г гаммафоса. Таку дозу можна приготувати в прийнятному для введення обсязі відповідного розчинника.
Незважаючи на всі подають надії дані, що свідчать про хороше захисному дії гаммафоса в експерименті та клініці, навіть цей препарат не має ідеальні властивостями для використання в радіотерапії. На думку дуже багатьох вчених бажано мати більш ефективне і менш токсичну речовину. Національний інститут досліджень раку в США субсидує пошук нових хімічних радіопротекторів. Його проведення було доручено дослідному центру у Філадельфії (Fox Chase Cancer Center). З 50 до цих пір випробуваних речовин близько 20 захищали мишей від костномозговой загибелі при гострої променевої хвороби. Однак жодне з них за своїми властивостями не перевершувало гаммафос.
У Японії було випробувано радіозахисний речовина 2-меркаптопропіонілгліцін, який вже з 1963 р. використовується в клініці як засіб детоксикації. Воно вводиться людям у дозах 100 і 500 мг перорально або внутрішньовенно. Яких-небудь побічних ефектів не відзначається. У дослідах на мишах оптимальна внутрішньочеревна захисна доза становить 20 мг / кг. Від летального дії тотального гамма-опромінення вона захищає з ФУД 1,4. Терапевтичний індекс високий, оскільки внутрішньочеревна токсична доза МПГ у мишей з ЛД 50 становить 1400 мг / кг.
При радіотерапії злоякісних пухлин в тазової області з добовою дозою опромінення 1,5 Гр (5-кратно протягом тижня) до сумарної дози 60 Гр або до загальної дози 40,5 Гр при післяопераційному опроміненні внутрішньовенне введення МПГ хворим у дозі 250 мг на 20% розчині глюкози за 15-30 хв до кожного опромінення справляло сприятливий вплив на кількість лейкоцитів у периферичній крові і на вихід хромосомних аберацій.
У випадку, якщо б вдалося отримати високоефективний радіопротектор, що не володіє побічними токсичними ефектами, його використання в ядерній війні було б обмежена тривалістю захисної дії, так як важко з точністю в часі передбачити застосування противником ядерної зброї. Існує, однак, випадок обгрунтованого використання радіопротекторів в рамках самодопомоги, а саме: перед вимушеним вxoждeніe в зону радіоактивного сліду від ядерного вибуху. Тут можливі й організаційні заходи, перш за все раціональне чергування перебування окремих осіб в зоні і поза її, щоб обмежити сумарну дозу радіації.
Поряд з цим дієвий захист людей створюється механічною (фізичної) захистом. До неї відноситься як загальна захист у притулках, підвалах будинків, самих будинках, в складках місцевості й за природними перешкодами, так і часткова фізичний захист переважно радіочутливих тканин, кровотворного кісткового мозку і слизової оболонки травного апарату.
У надзвичайних умовах необхідно пам'ятати про використання будь-якої можливості захисту від дії іонізуючого випромінювання. Введення хімічних радіопротекторів є в даний час малоефективну міру, яку, однак, можна надати великій кількості схильних до небезпеки людей.
У мирних умовах не можна рекомендувати довгострокове повторне (наприклад, щоденне) введення доступного радіопротектора цістамін особам, які працюють з іонізуючим випромінюванням, дослідникам, медичному персоналу, працівникам АЕС тощо Ризик виникнення побічних ефектів цістамін, особливо при хронічному введенні, набагато перевищує ймовірність ризику можливого зовнішнього опромінення. Цістамін також не призначений для захисту людей від дії випромінювань при забрудненні організму радіоактивними речовинами. Цістамін показаний для застосування у осіб, що працюють з джерелами іонізуючих випромінювань тільки в такий явно аварійної ситуації, яка загрожує їм одноразовим опроміненням в основному всього тіла в дозі більше 1 Гр. Рекомендована одноразова захисна доза цістамін становить 0,8-1,2 м. У разі необхідності можна вводити цістамін повторно з 6-годинними інтервалами до загальної дози 1930
До клінічного застосування цістамін у хворих, що піддаються променевої терапії, слід підходити індивідуально з урахуванням їх переносимості самої терапії. У наших експериментах на великих лабораторних тварин комбінація цістамін з метоклопрамідом виявилася придатною для усунення послецістаміновой блювоти. Ця комбінація рекомендується і хворим для прийому всередину. За експериментальними даними, гаммафос - більш перспективний радіопротектор, ніж цістамін. Питання про адекватність застосування доступного радіопротектора цістамін у хворих, що піддаються променевої терапії, - вирішить практика.
Радіопротектори становлять великий інтерес як з наукової, так і з практичної точки зору.
Перспективи розвитку радіопротекторних препаратів.
Переважна більшість препаратів відносяться до похідних аміноетанола, і лише невелика їх частина має іншу хімічну природу. Одним з перспективних напрямів є створення нових радіобіологічних препаратів на основі порфіринів. Одним з таких препаратів є мідний комплекс хлорину е - 6 на полівінілпіролідону. Даний препарат був отриманий на основі хлорофілу який був екстрагувати з зеленого листя кропиви дводомної (Urtica dioica). Потім був отриманий хлорин е - 6, а потім і його мідний комплекс. Однак самі порфірини погано розчиняються у воді і тому дуже погано виявляють фармакологічні властивості. Виходом з цієї ситуації стала Гидрофилизация медьхлоріна е - 6 (за канамицином або стрептоміцином) на полівінілпіролідон. М. І. Нікітіної та Г. П. Потаповим (Сиктивкарський Державний Університет) була вивчена радіобіологічних активність даної групи препаратів у порівнянні з радіопротектором - стандартом (цістамін). Тваринам (миша) вводили препарат за 30 хв. до опромінення (доза опромінення 9 Гр). Результати показали: середня тривалість життя (на добу) збільшилася в 2 - 2,5 рази, але виживаність на 30 - а доба склала від 20 до 80%. Отримані дані говорять про перспективність цих препаратів як радіопротекторних засобів (тривалої дії) особливо медьхлорін - стрептоміцин на полівінілпіролідону.
Іншим перспективним напрямком є ​​створення препаратів містять пуринові і піримідинові гетероцикли (входять до складу нуклеїнових основ). Одним з таких ваществ є кофеїн. Недавні дослідження (досліди на мишах) показали, що кофеїн може оберігати тваринний організм від шкідливого впливу іонізуючих випромінювань. Передбачається, що кофеїн зв'язує вільні радикали, які утворюються при опроміненні і ушкоджують здорові клітини.
Кофеїн - білі шовковисті голчасті кристали або білий кристалічний порошок без запаху. Т.пл. 235 - 238 ° С. На повітрі вивітрюється, при нагріванні переганяється. Розчинність у холодній воді (1:60), легко розчинний у гарячій. У етанолі малорастворим.
Кофеїн може надавати слабке захисну дію проти іпритів. Передбачається, що молекула кофеїну алкілюється в положення 8 і утворюються тетраалкілпроізводное виводиться з організму.
Новітні противірусні препарати (аналоги нуклеозидів) містять у своєму складі піримідинові і пуринові кільця. Похідні пурину (див. вище) зв'язують вільні радикали, а похідні піримідину (фторурацил і тегафур) уповільнюють метаболізм макроорганізму. Проте останні в основному застосовуються для лікування наслідків променевих поразок у зв'язку з їх стімумулірующім впливом на процеси кровотворення (лейкопоез).
Висновок.
У майбутньому потреба в радіопротектора зросте у зв'язку з освоєнням космосу, розвитком ядерної енергетики і можливої ​​війни із застосуванням ядерної зброї і т. н. «Брудних бомб». На сьогоднішній день отримано більше тисячі радіозахисних препаратів і ведуться розробки нових. Нові препарати отримують шляхом вдосконалення структури старих препаратів, а також пошуком нових речовин володіють радіозахисним дією.
З кожним роком все частіше доводиться чути про прийдешню енергетичної катастрофи з - за зниження запасів нафти на Землі. Тому всі розвинені країни переходять на атомну енергію. АЕС і атомні ТЕЦ екологічно чисті і можуть кілька десятиліть забезпечувати населення енергією на мінімальній кількості палива. Однак у випадку аварій вони представляють величезну небезпеку з - за зараження величезних територій довгоживучими ізотопами.
Дія «сьогоднішніх» препаратів направлена ​​на захист від короткочасної дії іонізуючих випромінювань високої і середньої інтенсивності. Тоді як нове покоління радіопротекторних препаратів повинно забезпечувати захист при тривалій дії інізірующіх випромінювань малої інтенсивності.
ЛІТЕРАТУРА:
1. Артамонова В.Г., Шаталов М.М. Професійні хвороби. Підручник. -4-е вид., Перераб. і доп. _ М.: Медицина, 1998. -416с., Іл.
2. Куна П. Хімічна радіозащіта. Монографія. _ М.: Медицина, 1995. -255с.
3. Ярмоненко С. П. протипроменевого захист організму. _ М.: Атоміздат, 1997. -195с.
4. Романцев Є. Ф. Радіація і хімічний захист. (Вид. 3-тє, переробці. І доп.). _ М.: Атоміздат, 1996. -248с.
5. Радіація. Дози, ефекти, ризик. (Огляд НКДАР при ООН): Пер. з англ. _ М.: Світ, 2000. -79с., Іл.
6. Н.І Нікітіна та Г.П. Потапов. Синтез та радіобіологічні властивості
порфіринів. Сиктивкарський Державний Університет, 2001.
ДОДАТОК
Методи синтезу деяких радіопротекторів
1) цистеаміну:   (СН2) 2 О + NH 3 → HO-CH 2-CH 2-NH 2 + Na 2 S →                     
                        HS-CH 2-CH 2-NH 2 + 2NaOH
2) цістамін: 2Br-CH 2-CH 2-NH 2 + Na 2 S + S (у спирті) →                                             
                      H 2 N-CH 2-CH 2-SS-CH 2-CH 2-NH 2 + 2NaBr                                
                     (Реакцію проводять в струмі азоту)
3) АЕТ:    (CH 2) 2 S + Br-CN → Br-CH 2-CH 2-S-CN + 2NH3 →
                  H 2 N-CH 2-CH 2-SC (NH 2) = NH + HBr
4) Геммафос: a)   H 3 PO 4 + H 2 S → H 3 SPO 3 + H 2 O  
                                    b) a + (CH 2) 2 O → HO-CH 2-CH 2-S-PO 3 H 2
                                    c) (CH 2) 2 NH + HCN → H 2 N-CH 2-CH 2-CN - 'H' →
                                  H 2 N-CH 2-CH 2-CH 2-NH 2
                                    d) c + b → H 2 N-(CH 2) 3-NH-(CH 2) 2-S-PO 3 H 2
5) Цістафос:     (CH 2) 2 NH + H 3 SPO 3 → H 2 N-CH 2-CH 2-S-PO 3 H 2
Додати в блог або на сайт

Цей текст може містити помилки.

Військова справа | Наукова робота | 133кб. | скачати

Схожі роботи:
Сучасні напрямки менеджменту
Сучасні напрямки розвитку менеджменту
Сучасні напрямки політологічних досліджень
Сучасні напрямки розвитку композитів на основі полімерів
Бібліотека та релігія сучасні напрямки в розробці питань
Основні сучасні напрямки і школи економічної теорії
Бібліотека та релігія сучасні напрямки в розробці питань информационнобиблиографического
Неоевгеніка історія становлення основні напрямки перспективи розвитку
Приплив і відтік капіталу в національній економіці Росії причини основні напрямки сучасні
© Усі права захищені
написати до нас
Рейтинг@Mail.ru