приховати рекламу

Печінкова недостатність

[ виправити ] текст може містити помилки, будь ласка перевіряйте перш ніж використовувати.


Нажми чтобы узнать.
скачати

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

КАЗАНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ Універстет

КАФЕДРА ПАТОФІЗІОЛОГІЇ


Патофізіологія печінки.

Печінкова недостатність.


Виконав студент

групи 1304 Діна Д.С.

Перевірив к.м.н.,

ст. викладач

Галлямов Р.М.


Казань, 2004

ЕТІОЛОГІЯ ЗАХВОРЮВАНЬ ПЕЧІНКИ


Порушення функції печінки можуть розвиватися під впливом інфекційних чинників, токсичних речовин екзогенної та ендогенної природи, внаслідок дефіциту білків, незамінних амінокислот, ліпотропних речовин, вітамінів, при розладах системної та регіонарної гемодинаміки, гіпоксії, радіаційному впливі і т. д.

У залежності від природи причинного фактора, тривалості його впливу, індивідуальної чутливості організму можливий розвиток як гострих, так і хронічних процесів в печінці. При цьому під впливом пошкоджуючих факторів виникають дистрофічні і некротичні зміни гепатоцитів.


  1. Гепатотоксичні речовини.

До ксенобіотиків, що надходять в організм людини і здатним викликати ураження печінки, належать промислові отрути, пестициди, деякі харчові добавки, барвники, хімічні речовини, використовувані в побуті. Виборчої геатотоксічностью володіють продукти переробки нафти, ароматичні вуглеводні, хлор і фосфорорганічні пестициди, етанол і його сурогати, феноли, сполуки фосфору, солі важких металів, токсини рослинного походження.

Гепатотоксинів можуть надавати як пряме шкідливу дію, так і опосередковане в результаті попередньої біотрасформації. Облігатні гепатотоксинів викликають незворотні некротичні зміни гепатоцитів (токсини блідої поганки - фаллотоксін і фаллоідін). Факультативні гепатотоксинів самі по собі не викликають некроз гепатоцитів, а в процесі біотрасформації перетворюються в метаболіти мають гепатотоксическим дією (чотирихлористий вуглець, поліциклічні ароматичні вуглеводні і т. д.).


2. Лікарські препарати

До гепатотоксичних відносять:

Засоби для наркозу (хлороформ, фторотан), снодійні (хлоралгідрат), психотропні (аміназин), ненаркотичні анальгетики (індометацин, бруфен, парацетамол), синтетичні антидіабетичні препарати (бігуаніди, сульфаніламіди), протитуберкульозні (ПАСК, піразинамід), протівопротозойних (акрихін, хінгамін ) препарати, антибіотики (тетрациклін, макроліди - еритроміцин, олеандоміцин, рифампіцин), діуретики (фуросемід), антикоагулянти непрямої дії (фенилин).

Механізми їх пошкоджуючої дії зводяться до наступного:

а) дія на гепатоцити немодифікованої молекули препарату, звичайно ліпофільній природи;

б) вплив на гепатоцити активних продуктів метаболізму, що утворилися в результаті біотрасформації препаратів;

в) розвиток алергічної реакції на введення препарату і аутоімунного ушкодження гепатоцитів.


3. Мікроорганізми

Механізм дії мікроорганізмів на печінкову тканину різний. Так вірус Herpes лизирует гепатоцити у фазу реплікації; збудник гепатиту В викликає в гепатоцитах цитотоксичні та імунні реакції. При попаданні в печінку ехінококом утворюються одно - і багатокамерні кісти, на периферії яких виникають зони дистрофії печінкової паренхіми, розростання з'єднувальні тканини і великого периваскулярного фіброзу. Найпростіші (печінкова, ланцетовидні, сибірська двоустки), потрапляючи під внутрішньопечінкові ходи і жовчний міхур, обтурують їх і викликають запалення. Розвивається холестаз, холангіт, холецистит. При загибелі печінкової двуустки виділяються гемолітичні речовини.


4. Перфузійні порушення

Порушення печінкового кровотоку можуть бути пов'язані з системними та локальними змінами. Найбільш частими причинами є серцева і судинна недостатність. Причиною локальних порушень печінкового кровообігу можуть бути розлади кровотоку в системах печінкової артерії, печінкової вени і в синусах (тромбози, емболії, коарктації, спастичний або об'мний процес в черевній порожнині, цироз або карцинома печінки).

При деяких глистових інвазіях, напрмер, при шистосомозу, яйця шистосом потрапляючи в систему портальної вени, фіксуються на ендотелії і ушкоджують його. Виникає запалення, результатом якого є утворення гранульом і фіброзу, просвіт судини зменшується і формується портальна гіпертензія. Звуження печінкових судин відбувається в результаті фіброзних изменеий навколо них при цирозі печінки або набуханні гепатоцитів (наприклад, відкладення жиру при цукровому діабеті або інтоксикації). Можлива дилатація синусів внаслідок тривалої терапії стероїдами і контрацептивами.


5. Вроджені дефекти печінки

До природжених дефектів відносяться аномалії розвитку печінки (каверноматоз ворітної вени, вроджені аномалії судин печінки, артеріопеченочная дисплазія) і жовчовивідних шляхів, а також різні порушення метаболізму. Продукти обміну можуть накопичуватися в цитоплазмі або лізосомах-хвороби "накопичення" (глікогенози, ліпідози, гемохроматоз, холестерінози та ін.) Метаболічні порушення можуть бути генетично обумовлені і пов'язані з Ензимопатія або структурними змінами мембран (наприклад, відсутність рецептора). Вроджені дефекти клінічно проявляються порушеннями обміну жирів, вуглеводів, ліпідів, жовчних кислот, жовчних пігментов.Так, глікогенози характеризують накопиченням в гепатоцитах нормального глікогену або глікогену аномального будови. При порушенні метаболізму ліпідів (ліпідозах) у гепатоцитах і макрофагах накопичуються ліпіди і з'являються своєрідні "клітини накопичення" (хвороба Німана - Піка, хвороба Гоше). Для генетично обумовленої недостатності L1 - антитрипсину храктерно відкладення аномального L1 - антитрипсину в перипортальній гепатоцитах. Гіпофібриногенемії властиво скупчення фібриногену в ендоплазматичної мережі гепатоцитів. При гемохроматозі відбувається накопичення заліза в сидеросомах гепатоцитів і макрофагів (гранули гемосидерину), а також в просвіті жовчних капілярів. Скупчення в гепатоцитах кристалічних включень і гранул, що містять мідь, спостерігається при хворобі Вільсона - Коновалова.


МЕХАНІЗМИ ПЕРВИННОГО пошкодження гепатоцитів


Альтерація гепатоцитів проявляється у вигляді дегенерації і некрозу, що розвиваються в умовах гіпоксії, активації процесів ПСОЛ, мобілізації внутрішньоклітинних протеолітичних ферментів, у результаті імунних реакцій.

Гепатотоксический ефект різних речовин визначається їх спорідненістю до рецепторному апарату гепатоцита. Біологічний фільтр печінки - печінкові макрофаги (клітини Купфера) елімінує з крові ендотоксини або віруси і, таким чином, оберігають гепатоцити від пошкодження.

Дегенеративні зміни гепатоцитів слід розглядати як їх пошкодження, що виявляється функціональними і морфологічними розладами. Морфологічно спостерігається набухання клітин, зменшення числа внутрішньоклітинних органел, дилатація цистерн ендоплазматичного ретикулума, наростаюча дегрануляція цитоплазми, ущільнення структури органел.

Необоротне порушення цілісності клітин (некроз) в залежності від властивостей гепатотоксичних речовин, може бути вогнищевого або дифузного характеру. При тривалих або повторних пошкодженнях печінкової паренхіми регенераторні здатності гепатоцитів різко знижуються. При обмеженому пошкодженні певної зони виявляється перівенозних або перипортальній вогнище некрозу. Дифузні некрози клінічно проявляються порушенням функції печінки, в першу чергу розладами обміну речовин (зниження здатності до синтезу факторів згортання крові, альбумінів, холінестерази та ін), падінням активності реакцій біологічного трансформування (переамінування, трансамінування та ін.) Виведення речовин через жовчний шунт блоковано. У крові є гіперферментемії, гіпербілірубінемія, холемія, накопичують ксенобіотики.

Гіпоксія печінкової паренхіми настає в результаті перфузійних порушень і дії разобщающих отрут. Знижується інтенсивність мітохондріального окислення, виснажуються енергетичні запаси гепатоцитів. Пригнічення окисного фосфорилювання проявляється в уповільненні транспорту іонів в мембрані мітохондрій, особливо кальцію. Надалі порушуються функції інших клітинних структур.

ПСОЛ активується в результаті утворення активних форм кисню в процесі біотрасформації субстратів. Гепатотоксичність ксенобіотики (наприклад, хлороформ) здатні утворювати вільні радикали (СР). До тих пір, поки зберігається рівновага між освітою та елімінацією СР, пошкодження клітин не відбувається. Будь-які порушення цієї рівноваги і збільшення концентрації СР проявляються пошкодженням гепатоцитів. СР володіють високою реакційною здатністю, вони ініціюють ПСОЛ мембран і безпосередньо взаємодіють з макромолекулами. Проміжні продукти розпаду (альдегіди, перекису, гідроксіальдегіди, кислоти, продукти розпаду трикарбонових кислот) є високотоксичними речовинами, так як, маючи СР, можуть викликати посилення процесу ПСОЛ або вступати у взаємодію з макромолекулами білків. Токсичні СР проявляють тільки локальне шкідливу дію, в той час як альдегіди, що мають високу дифузійної активністю, здатні пошкоджувати багато внутрішньоклітинні структури, в тому числі і ендоплазматичний ретикулум.

Накопичення продуктів ПСОЛ в мембранах ендоплазматичного ретикулуму супроводжується загальним зниженням активності систем оксигеназ зі змішаною функцією і деградацією термінального компонента цієї системи - цитохрому Р450. В умовах патології є оборотна кореляція в мікросомальної фракції між вмістом цитохрому Р450 і концентрацією продуктів ПСОЛ.

Низькомолекулярні хімічні речовини (хінони, епоксиди) можуть зв'язуватися з білками, утворюючи коньюгированного антигени. Це ініціює імунна відповідь гуморального або клітинного характеру.

Нейтралізація токсичних продуктів, що утворюються в процесі ПСОЛ і мають у своєму складі вітамін Е, забезпечується системою ендогенних антиоксидантів. Депонування і перерозподіл ендогенних антиоксидантів, в тому числі і вітаміну Е, відбувається переважно в печінці. При погіршенні функціонального стану гепатоцитів показники антиоксидантної активності ліпідів знижуються.

ФЕРМЕНТНІ СИСТЕМИ

Найважливішими змінами в гепатоцитах при хімічному ураженні і гіпоксії є порушення активності ферментативних систем мембран ендоплазматичного ретикулуму з різким зниженням детоксикаційної функції печінки, зниження окисного фосфорилювання в мітохондріях, підвищена лізосомальної активності, накопичення нейтральних ліпідів, пригнічення білкового синтезу, дисбаланс іонного складу внаслідок пошкодження транспортних систем мембран , зміна активності внутрішньоклітинних месенджерів.

В основі змін ферментативної активності гепатоцитів лежить різке зростання концентрації Са 2 + цитоплазми. При підвищенні рівня внутрішньоклітинного Са 2 + в першу чергу відбувається активація фосфоліпази мембрани мітохондрій та ендоплазматичного ретикулуму, ферментів глікогенолізу, розчинних протеїнкіназ, кальмодуліну.

При тривалому впливові етанолу пригнічується активність ферментів циклу Кребса, відбуваються виражені зміни гепатоцитів, в першу чергу мітохондрій, підвищується мембранна проникність клітинних і внутрішньоклітинних структур внаслідок руйнування ліпідного матриксу з - за зниження в мембранах холестерину, що є стабілізатором ліпідного бішару. При хронічному алкоголізмі визначаються гіпертрофовані і атипові крипти, кристалоїдні відкладення, пошкодження та зменшення плинності мембран внаслідок зменшення загальної кількості мітохондріальних ФО. У гепатоцитах зменшується вміст арахідонової кислоти - основного субстрату ПСОЛ в мембранах.

Алкогольна інтоксикація супроводжується підвищенням у плазмі крові рівня вільних жирних кислот, що утворюються на периферії. Посиленню їх синтезу сприяє підвищення коефіцієнта НАДН / НАД, яке відбувається внаслідок окислення етанолу. Це, у свою чергу, інгібує бета - окислення і підсилює естеріфікаціі холестерину.

Вважають, що під впливом етанолу й ацетальдегіду в ендоплазматичної мережі, ймовірно, синтезуються алкогольний гіалін, який складається з білка, ФО, полісахаридів і володіє антигенними властивостями. Алкогольний гіалін і антитіла циркулюють в крові, утворюють імунні комплекси, викликаючи імунокомплексне ушкодження (докладно про вплив алкоголю на функції печінки див. відповідний розділ)

Ртуть і її органічні сполуки пошкоджують мембрани внутрішньоклітинних структур: ядро, мітохондрії, лізосоми, ендоплазматичний ретикулум, блокуючи сульфгідрильні групи білкових молекул, що входять до складу мембран.


ІНДИКАТОРИ ПОШКОДЖЕННЯ ПЕЧІНКИ - ФЕРМЕНТИ


Всі метаболічні процеси в печінці здійснюються тільки завдяки містяться в гепатоцитах ферментам. Синтез ферментів - одна з найважливіших функцій печінки, а динамічну сталість ферментних констеляцій в печінці - необхідна умова її нормального функціонування. Ферменти мають білкову природу і синтезуються рибосомами. Разом з тим, всі клітинні органели володіють своїм специфічним набором ферментів, що визначає їх біологічну роль. Мітохондрії містять в основному ферменти енергетичного обміну (ферменти окислювального фосфорилювання циклу Кребса, АТФазу та ін.) З гранулярной ендоплазматичної мережею пов'язані ферменти білкового синтезу, з гладкою її частиною - ферменти вуглеводного, ліпідного обміну, більшість реакцій детоксикації, з лізосомами - основні гідролази.

У процесі розпаду більшість ферментів піддається протеолізу. Інший шлях їх руйнування - прижиттєва термічна інактивація. Деякі ферменти виділяються з жовчю (лужна фосфотаза, лейцинамінопептидаза, j - глутамілтранспептидаза) або із сечею (амілаза).

У клінічній практиці ферменти розділяють по функції клітин печінки і

їх мембран, що визначають активність цих ферментів у сироватці крові.

Виділяють такі групи ферментів.

Секреторні ферменти синтезуються гепатоцитами і в фізіологічних умовах виділяються в кров (холінестерази, церулоплазмін).

Індикаторні ферменти виконують внутрішньоклітинні функції (ЛДГ, АлАТ, АсАТ, альдолаза та ін) У фізіологічних умовах їх вміст в крові невелике.

Екскреторні ферменти утворюються в печінці, у фізіологічних умовах виділяються з жовчю (лейцинамінопептидаза, бета - глюкуронідазу, 5 - нуклеотидази, лужна фосфатаза).

За локалізацією ферменти поділяють наступним чином:

а) універсально поширені ферменти, активність яких виявляється не тільки в печінці, але і в інших органах - амінотрансферази, фруктозо -1 - 6 - діфосфатальдолаза;

б) печеночноспеціфіческіе (органоспецифічні) - ферменти, активність яких виявляється тільки в печінці, (урокіназа, аргінази, фруктозо - А-фосфатальдолаза, холінестерази, сорбітдегідрогеназа, орнитинкарбамилтрансфераза та ін);

в) клеточноспеціфіческіе ферменти печінки відносять переважно до гепатоцитах, зірчастих ретикулоендотеліоцитів або жовчним канальцям (5 - нуклеотидази, лужна фосфатаза, j - глутамілтранспептидаза);

г) органоспецифічні ферменти - маркери певних органел гепатоцита:

  • Цитоплазматичні (АсАТ, АлАТ, ЛДГ, аргінази, альдолаза, лейцинамінопептидаза, сорбітолдегідрогенази, орнитинкарбамилтрансфераза);

  • Мітохондріальні (глутаматдегідрогенази, сукцинатдегідрогеназа, малатдегідрогеназа, цитохромоксидази, урокіназа);

  • Лізосомальні (кислі гідролази - кисла фосфатаза, арилсульфатази,

-глюкозидази, дезоксирибонуклеаза,  - глюкуронідазу, рибонуклеаза,);

  • Мікросомальні (глюкозо - 6-фосфатаза);

  • Рибосомальні (холінестерази, церулоплазмін);

  • Ендоплазматичний (ферменти детоксикації і кон'югації).

Дегенерація і некроз гепатоцитів супроводжуються змінами клітинних мембран, і в кров вивільняються індикаторні ферменти, які є маркерами ушкодження.

Виділяють 4 основних патологічних синдрому ураження печінки

  1. Синдром цитолізу обумовлений порушенням проникності мембран гепатоцитів та їх органел, що призводить до виділення складових частин клітин в міжклітинний простір і кров. Для синдрому цитолізу характерні: підвищення активності в крові ферментів - індикаторів цитолізу та печінково - клітинних некрозів - АлАТ, АсАТ, альдолази, глутаматдегідрогенази, ЛДГ, і її ізоферментів ЛДГ - 4 і ЛДГ-5; гіпербілірубінемія; підвищення в сироватці крові концентрації вітаміну В 12 і заліза.

  2. Синдром холестазу обумовлений порушенням жовчовидільної функції печінкових клітин з порушенням освіти жовчної міцели і ураженням дрібних жовчних протоків. Синдром холестазу супроводжується підвищенням активності лужної фосфатази, лейцинамінопептидаза, гаммаглутамилтранспептидазы, 5 - нуклеотидази; гіперхолестеринемією, підвищенням рівня фосфоліпідів, бета - ліпопротеїдів, жовчних кислот, гіпербілірубінемією.

  3. Синдром печінково-клітинної недостатності відображає зміни основних проб печінки, оцінюють поглинальної - екскреторну, метаболізується і синтетичну функції печінки. Він включає:

а) печінкову (продукционную) гіперазотемії - підвищення рівня сироваткового аміаку, фенолів, індікана, ароматичних амінокислот, (фенілаланіну, тирозину, триптофану);

б) недостатність синтетичної функції печінки - зниження рівня альбумінів, прокоагулянтов (II, V, VII факторів згортання крові), протромбіну, холестерину, падіння активності холінестерази в сироватці крові.

  1. Іммуновоспалітельного синдром обумовлений сенсибілізацією клітин иммунокомпетентной тканини і активацією ретикулогистиоцитарной системи. Для цього синдрому характерно: підвищенням рівня гама - і бетаглобулінов, а також загального білка сироватки крові; імуноглобулінів А, G, М; поява неспецифічних антитіл, у тому числі до ДНК, до гладеньких, мітохондрій; зміна кількості і співвідношення субпопуляцій лімфоцитів (хелперів , супресорів); зміна білково-осадових проб (тимолової, сулемової, Вельтмана).


МАРКЕРИ ІНФЕКЦІЙНОГО УРАЖЕННЯ ПЕЧІНКИ


Мікроорганізми можуть бути виявлені в гепатоцитах або клітинах Купфера (включення цитомегаловірусу, аденовірусу, вірусу жовтої лихоманки, бактерій, токсоплазми тощо) Незалежно від збудника в печінці виникають однотипні морфологічні зміни, що лежать в основі реактивного гепатиту і що мають такі характеристики:

а) різні види дистрофій гепатоцитів (гідропічна, балонна, жирова);

б) вогнища некрозу в різних відділах часточок;

в) інфільтрація портальної і внутридольковой строми різними клітинами (макрофагами, лімфоцитами, поліморфноядерними лейкоцитами);

г) утворення гранульом, які не мають специфічної будови. Виняток становлять збудники туберкульозу, прокази, сапу, які викликають розвиток специфічних гранульом.


ПЕЧІНКОВА НЕДОСТАТНІСТЬ


Всі захворювання печінки залежно від характеру альтерації умовно ділять на наступні групи: гепатоцелюлярний (гепатити, цирози), холестатичні, інфільтративні і пухлинні.

Вторинні патологічні зміни є загальними для всіх груп захворювань. Пошкоджені гепатоцити порушують нормальний відтік жовчі. Непрохідність або запалення жовчних шляхів викликають патологічні зміни незалежно від причини та характеру ураження.

Печінкова недостатність - це патологічний стан всього організму, обумовлене недоліком нормально функціонуючих гепатоцитів і характеризується комплексними порушеннями обміну речовин, дезінтоксикаційної функції печінки в поєднанні з ураженням мозку. При печінковій недостатності порушуються одна або кілька функцій печінки.

Гостра (фульмінатівная) печінкова недостатність - це наслідок швидкої (протягом декількох тижнів або навіть швидше) втрати печінкою 90 або більше відсотків нормальних гепатоцитів внаслідок їх масивного некрозу (блискавичні форми гострого вірусного або алкогольного гепатиту, лікарські поразки, харчові та промислові отрути, сепсис, ендотоксикоз, віруси герпесу, цитомегаловірус, Коксакі, вірус інфекційного мононуклеозу, гостра гіповолемія, шок, гемоліз, гостра надниркова недостатність, опіки). При гострій печінковій недостатності в першу чергу падає утилізація печінкою метаболітів, утворених при здійсненні циклу лимонної кислоти, тобто лактату, пірувату, альфа - кетаглютарата. Ці метаболіти являють собою органічні кислоти, диссоциирующие в позаклітинній рідині. У результаті акумуляції і дисоціації цих кислот у внутрішньому середовищі розвивається метаболічної ацидоз, який шляхом падіння ОПСС веде до усувають важко артеріальної гіпотензії.

Хронічна печінкова недостатність розвивається при ураженнях печінки аутоімунного генезу, серцевої недостатності, хворобах, що супроводжуються пошкодженням паренхіми печінки (гепатити, гепатози, цирози, пухлини, гельмінтози), генетичних порушеннях обміну речовин (глікогенози, галактоземія та ін); ЖКБ або пухлинах, що закриває загальний жовчний потік (в цьому випадку в результаті накопичення жовчі в жовчовивідних шляхах підвищується тиск у жовчних ходах і капілярах, що веде до порушення секреції жовчі гепатоцитами, бо їм тепер доводиться долати зросле опір; відбувається масивне накопичення компонентів жовчі в печінкових клітинах з їх подальшою загибеллю і розвитком з'єднувальні тканини - біліарний цироз).

Виділяють два основних синдроми печінкової недостатності:

  1. Синдром холестазу

  2. Синдром печінково-клітинної недостатності

Морфологічною основою синдрому холестазу є застій жовчі у жовчовивідних шляхах з подальшою вторинної дистрофією гепатоцитів. Клінічно характерні: шкірний свербіж, механічна (підпечінкова) жовтяниця, диспептичні розлади, гепатомегалія.

Основою синдрому печінково-клітинної недостатності є первинна дистрофія гепатоцитів. Характерні сухість шкіри, асцит, набряки, геморагічний діатез, портальна гіпертензія, печінково-клітинна жовтяниця, печінковий запах з рота.

До ускладнень печінкової недостатності відносять печінкову енцефалопатію, крайнім ступенем вираженості якої є печінкова кома.

Загальний патогенез печінкової недостатності може бути представлений таким чином. Фактор, що ушкоджує викликає зміна молекулярної будови мембрани гепатоцита з активацією ПСОЛ, що супроводжується деструкцією і підвищенням проникності мембран клітини і її органел. Вихід лізосомальних гідролаз посилює пошкодження мембран. Пошкоджені печінкові макрофаги вивільняють фактор некрозу і інтерлейкін-1, в печінці розвиваються запальна й імунна реакції. В організмі синтезуються аутоантитіла і з'являються аутосенсібілізірованние Т-кілери, формується аутоаллергические пошкодження гепатоцитів.

Форми печінкової недостатності

  1. Екскреторна (проявляється всередині і позапечінкових холестазом)

  2. Васкулярна (портальна гіпертензія і асцит)

  3. Печінково-клітинна (асцит, жовтяниця, енцефалопатія).


Метаболічної порушення

при печінково-клітинної недостатності


Порушення білкового обміну


Печінка відповідальна як за підставу анаболічні, так і за катаболические процеси обміну білків.

Синтез білків в печінці здійснюється з вільних амінокислот. Це, перш за все екзогенні амінокислоти, що надходять з кров'ю ворітної вени з кишечника. Приплив цих амінокислот у печінку залежить від кількісного і якісного складу їжі активності травних ферментів, фази травлення і т.д. Ендогенні амінокислоти утворюються в організмі внаслідок фізіологічного клітинного розпаду в інших органах. Невелика кількість амінокислот утворюється в самій печінці з вуглеводів і жирних кислот.

Печінка - місце синтезу альбумінів, фібриногену, протромбіну, проакцелеріна, проконвертина, основної маси альфа і бета - глобулінів, гепарину. Синтез білків здійснюється в гепатоцитах рибосомами. Власні білки і ферменти печінкових клітин синтезуються на вільних рибосомах і полісомах гіалоплазми гепатоцитів, не пов'язаних з мембранами ендоплазматичної мережі. Синтез білків «на експорт» здійснюється рибосомами зернистої ендоплазматичної мережі.

Більшість захворювань печінки з важкими ушкодженнями паренхіми супроводжуються зниженням білково-синтетичної функції гепатоцитів в результаті пригнічення каталітичної активності мембранозв'язаних ферментів і ферментативної активності субклітинних структур. Порушується контакт рибосом з ендоплазматичним ретикулумом внаслідок редукції мембран і зменшення їх білкового компоненту.

Зниження білково-синтетичної функції печінки має наступні прояви:

1) Гіпоальбумінемія, внаслідок якої розвивається гіпоонкія, супроводжується периферичними набряками, асцитом, гіпотонією. Оскільки альбуміни виконують в організмі антитоксичну (пов'язують метаболіти та ксенобіотики) і транспортну (зв'язуючись з жирами, запобігають можливість жирової емболії, зв'язуючись з білірубіном, позбавляють його токсичних властивостей) функції, то токсичність ендо і екзотоксинів при гіпоальбумінемії проявляється навіть при їх мінімальної концентрації в плазмі . Крім того, відомо, що альбуміни беруть участь у підтримці колоїдного стану глобулінів крові, і останні легше випадають в осад (на цьому заснована проба Вельтмана, тимолова проба).

  1. Порушення синтезу прокоагулянтов веде до кровоточивості (цьому так само може сприяти порушення утворення жовчі, що викликає утруднення всмоктування жиророзчинного вітаміну К).

  2. Зниження продукції транспортних білків (трансферину, що переносить іони заліза, церулоплазміну, що переносить іони міді, ціанокобаламіну - іони кобальту, транскортином, що зв'язує глюкокортикоїди і ін)


Розщеплення білків до утворення сечовини так само здійснюється в печінці.

У гепатоцитах активно йдуть процеси утилізації амінокислот: їх дезамінування, переамінування (трансамінування) і декарбоксилювання. При значних ураженнях паренхіми, особливо при масивних нікрозах, підвищується рівень вільних амінокислот, залишкового азоту в крові, при цьому значна частина амінокислот виділяється з сечею.

Порушення реакцій дезамінування при патології печінки позначається неблагополучно на стані організму, оскільки:

а) відбувається посилене виведення амінокислот з сечею, тобто організм марно втрачає необхідні для його життєдіяльності речовини;

б) зростає інтенсивність декарбоксилювання амінокислот, що веде до утворення біогенних амінів, наприклад, гістаміну;

в) посилюється інтенсивність так званих альтернативних шляхів їх обміну, в ході яких можливе утворення токсичних продуктів і навіть володіють канцерогенними властивостями (деякі продукти порушеного обміну триптофану).

Для характеристики амінокислотного спектра крові визначають амінокислотної співвідношення:


Вал + Лей + Ізолен

_________________ = 3,0 - 3,5

Фен + Тир


При печінковій недостатності це співвідношення знижується.

Печінка здійснює катаболізм нуклеопротеїдів з їх розщепленням до амінокислот, пуринових і піримідинових основ. У печінці останні перетворюються на сечову кислоту, що виділяється нирками. Важливо відзначити, що кінцеві етапи катаболітіческіх змін білкових тіл у печінки одночасно представляють її детоксикаційну функцію.

Порушення вуглеводного обміну


Печінка відіграє центральну роль у численних реакціях проміжного обміну вуглеводів. Серед них особливо важливі описані нижче процеси.

  1. Перетворення галактози в глюкозу. Галактоза надходить в організм у складі молочного цукру. У печінці відбувається її перетворення в глюкозо-1-фосфат (Г-1-Ф). При порушенні функції печінки здатність організму використовувати галактозу знижується (на цьому заснована функціональна проба печінки з навантаженням галактозою).

  2. Перетворення фруктози в глюкозу Печінка перетворює фруктозу під фруктозо-1-фосфат (Ф-1-Ф) з допомогою міститься в ній специфічної фруктокінази за участю АТФ. Ф-1-Ф розщеплюється в печінці альдолаза В.. Частина фруктози під дією гексокінази перетворюється на фруктозо-6-фосфат, проміжний продукт основного шляху розпаду глюкози. Під дією глюкозофосфатізомерази фруктозо-6-фосфат перетворюється в глюкозо-6-фосфат (Г-6-Ф).

  3. Синтез і розпад глікогену Глікоген синтезується з активованою глюкози (Г-6-Ф). Печінка може синтезувати глікоген і з інших продуктів вуглеводного обміну, наприклад, з молочної кислоти. Розпад глікогену в печінці відбувається і гідролітично, і фосфоролітіческі. Під дією фосфорілази утворюється Г-1-Ф, який перетворюється в Г-6-Ф, останній входить у різні метаболітічекіе процеси. Печінка служить єдиним постачальником глюкози в кров, тому що тільки під впливом печінкової мікросомальної Г-6-фосфатази з Г-6-Ф звільняється глюкоза. Таким чином, під впливом оборотних реакцій розпаду та синтезу глікогену регулюється кількість глюкози у відповідності з потребами організму. Рівень глікогену регулюється гормональними факторами: АКТГ, глюкокортикоїди і інулін підвищують вміст глікогену в печінці; адреналін, глюкагон, СТГ і тироксин - знижують.

  4. Глюконеогенез. Глюкоза може синтезуватися з різних сполук невуглеводних природи, таких як лактат, гліцерин, деякі метаболіти цитратного циклу і глюкопластіческіе амінокислоти (гліцин, аланін, серин, треонін, валін, аспарагінова і глютамінова кислоти, аргінін, пролін, гістидин, оксипроліну). Глюконеогенез пов'язує між собою обмін білків і вуглеводів і забезпечує життєдіяльність при нестачі вуглеводів в їжі. При печінковій недостатності в результаті пригнічення глюконеогенезу, зниження вмісту глікогену в печінці, пригнічення реакції гепатоцитів на глюкагон, збільшення вмісту в крові інсуліну (внаслідок зменшення його інактивації печінкою) виникає гіпоглікемія.

Таким чином, можна виділити наступні причини гіпоглікемії при печінковій недостатності:

а) пригнічення глюконеогенезу всій печінкою через зниження числа функціонально інтактних гепатоцитів;

б) падіння змісту глікогену в печінці;

в) пригнічення реакції гепатоцитів на ефект глюкагону як стимулятора глюконеогенезу;

г) зростання вмісту в крові інсуліну як наслідок падіння його інактивації печінкою.

  1. Освіта глюкуронової кислоти. З обміном вуглеводів пов'язаний синтез глюкуронової кислоти, необхідної для кон'югації погано розчинних речовин (феноли, білірубін та ін) і утворення змішаних полісахаридів (гіалуронова кислота, гепарин та ін)

В основі порушень обміну вуглеводів при хворобах печінки лежать пошкодження мітохондрій, які ведуть до зниження окисного фосфорилювання. Вдруге страждають функції печінки, що вимагають витрати енергії, - синтез білка, естеріфікаціі стероїдних гормонів. Дефіцит вуглеводів призводить також до посилення анаеробного гліколізу, внаслідок чого в клітинах накопичуються кислі метаболіти, що викликають зниження рН. Наслідком цього є руйнування лізосомальних мембран і вихід в цитоплазму кислих гідролаз, що викликають некроз гепатоцитів. Порушення вуглеводного обміну при патології печінки виявляються гіпоглікемією натщесерце внаслідок виснаження депо глікогену в печінці, зниженням здатності організму підтримувати нормальний рівень глюкози в крові.


Порушення ліпідного обміну


Печінка відіграє провідну роль в обміні ліпідних речовин - нейтральних жирів, жирних кислот, фосфоліпідів, холестерину. Участь печінки в обміні ліпідів тісно пов'язане з її жовчовидільної функцією: жовч активно бере участь в асиміляції жирів у кишечнику. При порушенні освіти або виділення жовчі жири в підвищеній кількості виділяються з калом. Жовч підсилює дію панкреатичної ліпази і разом з низкою інших речовин бере участь в утворенні хіломікронів. Гепатоцити за допомогою мікроворсинок безпосередньо захоплюють ліпіди з крові. У печінці здійснюються такі процеси обміну ліпідів: окислення тригліцеридів, освіта ацетонових тіл, синтез тригліцеридів (ТГ) і фосфоліпідів, синтез ліпопротеїдів, холестерину.

Гідроліз ТГ на гліцерин і жирні кислоти відбувається під дією внутрішньопечінкових ліполітичних ферментів. Печінка є центральним місцем метаболізму жирних кислот. У ній відбувається синтез жирних кислот і їх розщеплення до ацетил-коферменту А, а так само утворення кетонових тіл, насичення ненасичених жирних кислот і їх включення в ресинтез нейтральних жирів і ФО з подальшим виведенням в кров і жовч. Катаболізм жирних кислот здійснюється шляхом бета - окислення, основною реакцією якого є активація жирної кислоти з участю коферменту А і АТФ. Освобождающийся ацетил-кофермент А піддається повного окислювання в мітохондріях, в результаті чого клітини забезпечуються енергією.

Кетонові тіла (ацетооцтова, бета - оксимасляная кислоти та ацетон) утворюються виключно в печінці. Виникає в патологічних умовах кетоз пов'язаний з дисоціацією кетогенезу в печінці та утилізацією кетонових тіл в інших органах. З жирних кислот, гліцерину, фосфорної кислоти, холіну та інших підстав печінка синтезує найважливіші складові частини клітинних мембран - різні ФО. Синтез нейтральних жирів і фосфоліпідів пов'язаний головним чином з мітохондріями, а також з гладкою ендоплазматичної мережею.

Синтез холестерину в основному відбувається в печінці та кишечнику. Він являє собою важливу складову частину плазми крові і використовується для синтезу кортикостероїдних гормонів, вітаміну Д, жовчних кислот і ліпідних структур мембран. Основна маса холестерину синтезується гладкою ендоплазматичної мережею. Рівень холестерину підтримується постійним в результаті синтезу, катаболізму і виведення надмірної кількості з жовчю в кишечник; п'ята частина його виділяється з калом, а більша частина всмоктується знову, забезпечуючи печінково-клітинну циркуляцію. Печінкові клітини повністю відповідальні за видалення надлишкової кількості холестерину з жовчю. Порушення печінково-клітинної циркуляції внаслідок оклюзії жовчовивідних шляхів призводить до різкого зростання синтезу жовчних кислот з холестерину.

Якщо гепатоцелюлярний хвороби знижують число нормальних гепатоцитів до певного рівня, то падіння синтезу холестерину у печінці переважає над зниженням його екскреції у просвіт кишечника таким чином, що в сироватці крові падає концентрація холестерину.

Якщо зовнішні по відношенню до печінки системні розлади обміну речовин призводить до гиперхолистеринемия, то печінка починає виділяти з жовчю більше холестерину, і його концентрація в жовчному міхурі зростає. Зростання вмісту холестерину в крові призводить до формування каменів жовчного міхура.

У печінці відбувається синтез ліпопротеїдів, особливої ​​транспортної форми ФО.

При пошкодженні гепатоцитів синтез ФО в них пригнічується і накопичуються нейтральні ліпіди, що веде до жирової дистрофії печінки, при якій вміст ТГ може досягати 80% маси печінки. В основі жирового переродження печінки лежать процеси, які призводять до недостатності окслительного-відновних реакцій, що супроводжується зниженням вмісту АТФ у гепатоцитах, або ведуть до прямого пошкодження структури печінкових клітин.

Серед причин можна виділити наступні:

  1. Порушення кровопостачання печінки по системі печінкової артерії (при патології серця, анеміях, зниженні ОЦК і т.д.);

  2. Гіпоксемії різного генезу;

  3. Інфекційні, вірусні ураження гепатоцитів;

  4. Дія токсичних речовин (чотирихлористий вуглець, фосфорорганічні речовини: хлорофос, карбофос, та ін; хлороформ та ін);

  5. Вуглеводне голодування (цукровий діабет, повне голодування або тривалий малокалорійне харчування), оскільки саме глюкоза є основним постачальником молекул АТФ;

  6. Зниження інтенсивності утилізації у печінці жиру (наприклад, при тривалій дії алкоголю);

  7. Порушення синтезу в печінці білків, у тому числі складових білкову частину транспортних ліпопротеїдних комплексів, в результаті чого превалює освіта ЛПНЩ і ЛПДНЩ;

  8. Надлишковий синтез жирів з вуглеводів (при надмірному вживанні вуглеводів, перекриває енергетичні потреби організму);

  9. Порушення синтезу ФЛ. Відомо, що ФО значно більш «водорозчинних», ніж жири. Вони швидко залишають гепатоцити, оскільки активно використовуються для новоутворення клітинних і субклітинних мембран. Для синтезу ж ФО крім гліцерину і жирних кислот потрібна фосфорна кислота і азотисті основи, для утворення яких необхідні метильні угруповання, донаторами яких є метіонін і холін. Ось чому на ранніх етапах жирового переродження печінки показано призначення останніх.

10) Усі випадки тривалої гіперглікемії (аліментарної, транспортної, ретенційної), що супроводжується надходження надлишкового кількості жиру в гепатоцити.

При ураженні гепатоцитів інгібується процес естеріфікаціі холестерину і синтез холестерину, тому накопичується оцтова кислота, що є субстратом для його утворення. У великій кількості оцтова кислота проявляє цитотоксичну дію. Роль жовчних кислот в обміні холестерину значна, тому різні порушення метаболізму жовчних кислот супроводжуються серйозними порушеннями обміну холестерину.

У крові при патології печінки зміст ефірів холестерину знижено, а рівень вільного холестерину підвищений.

Відомо, що в печінці відбувається детоксикація жирних кислот з коротким ланцюгом (ЖККЦ), що утворюються в кишечнику під впливом бактеріальної флори (бутанова, валеріанова, капронова та ін.)

Порушення функції печінки супроводжується збільшенням зміст не тільки ЖККЦ, але і жирних кислот з довгим ланцюгом. Для головного мозку найбільш токсичнее бутанова і ізовалеріанової кислоти. ЖККЦ транспортуються альбуміном, тому в умовах гіпоальбумінемії ЖККЦ накопичуються в тканинах мозку і синапсах. При надмірному утворенні ЖККЦ зв'язують здатності альбумінів можуть бути вичерпані.

ЖКККЦ інгібує синтез сечовини та активність глутамінової дегідрогенази (два основних шляхи утилізації аміаку), наростає гіперамоніємія. Вони мають здатність потенціювати токсичну дію аміаку, і їх синергічний ефект виявляється значно вище. ЖККЦ здійснюють прямий вплив на нейронні і синаптичні мембрани, блокуючи транспорт іонів на мембрані нейрона і, відповідно, проведення імпульсів.


Порушення обміну гормонів і вітамінів


Стероїдні гормони (глюкокортикоїди, андрогени, естрогени, альдостерон) утворюються поза печінки, але їй належить найважливіша роль в їх інактивації і розпаді. Печінка здійснює ферментативну інактивацію та кон'югацію стероїдних гормонів з глюкуроновою і сірчаною кислотами, активно впливає на гомеостатичної регуляцію рівня глюкокортикоїдних гормонів. Вона так само синтезує специфічний транспортний білок крові - транскортином, який пов'язує гідрокортизон, роблячи його тимчасово неактивним.

Інактивація серотоніну і гістаміну відбувається шляхом окисного дезамінування за участю МАО і гістамінази. Підвищення концентрації гістаміну може бути однією з причин свербежу і язвообразования в шлунково-кишковому тракті.

Печінка бере участь в обміні майже всіх вітамінів, в ній відбувається їх депонування і часткове руйнування. Всмоктування надходить з їжею жиророзчинного вітаміну А в кишечнику разом з іншими речовинами ліпідної природи відбувається завдяки емульгуючу дії жовчі. Велика частина вітаміну А накопичується печінкою в найдрібніших жирових крапельках в цитоплазмі печінкових клітин і зірчастих ретикулоендотеліоцитів. У печінці провітамін А каротин перетворюється на вітамін А.

При печінковій недостатності порушується всмоктування в кишечнику, накопичення в печінкової тканини і надходження вітаміну А в кров. Присутність жовчі в кишечнику - необхідна умова всмоктування та інших жиророзчинних вітамінів - Д, Е, К. Вітамін Е (токоферол) інгібує процеси окислення, і його нестача в організмі веде до пошкодження паренхіми печінки. Вітамін К бере участь у синтезі факторів протромбінового комплексу, що здійснюється гепатоцитами, і недостатнє його всмоктування в кишечнику служить однією з причин гіпопротромбінемії і геморагічного діатезу при патології печінки.

Обмін більшості вітамінів комплексу В безпосередньо пов'язаний з функцією печінки. Багато хто з них входять до складу коферментів. Функції окисних дихальних ферментів пов'язані, зокрема, з присутністю в тканини вітаміну В1, депонованого у формі кокарбоксилази і бере участь у декарбоксилюванні L-кетокислот. Вітамін В2 (рибофлавін) бере активну участь в окислювального дезамінування амінокислот. Вітамін В5 (пантотенова кислота) входить до складу ацетилкофермента А і безпосередньо пов'язаний з останніми етапами циклу Кребса в освіті кінцевих продуктів метаболізму білків, жирів, вуглеводів, детоксикацією ароматичних амінів. Вітамін В6 (піридоксин) є коферментом ферментів, які беруть участь у трансаминирования і декарбоксилюванні амінокислот, в каталізі основних жирних кислот, входить до складу фосфорілази, гістамінази.


Порушення обміну заліза


У нормі денний раціон людини містить близько 10-20 мг заліза, з яких всмоктується 1-1,5 мг. Кількість всмоктався заліза залежить від його запасів в організмі: чим вище потреба, тим більше заліза всмоктується. Всмоктування відбувається у верхньому відділі тонкої кишки. У клітинах слизової оболонки залізо знаходиться в цитозолі. Деяка кількість зв'язується і зберігається у вигляді ферменту, який згодом або використовується, або втрачається внаслідок слущивания клітин. Таким чином, феритин-білок, депонуються залізо. Частина заліза, призначена для метаболізму в інших тканинах, переноситься через базолатеральную мембрану гепатоцита і зв'язується з трансферину, основним транспортним білком заліза в крові. Трасферрін є глікопротеїном, що синтезуються в печінці. Загальна железосвязивающая здатність сироватки обумовлена ​​трансферину. У нормі трансферин насичений залізом приблизно на третину. Фізіологічне поглинання заліза ретикулоцитів і гепатоцитами залежить від рецепторів трансферину на клітинній поверхні, які володіють спорідненістю переважно до трансферину, пов'язаного із залізом. Комплекс заліза з рецептором входить усередину клітини, де залізо вивільняється. При насиченні клітини залізом клітинні рецептори трансферину знищуються. Коли відбувається повне насичення трансферину, залізо циркулює у формах, не пов'язаних з трансферину, у вигляді сполук з низькомолекулярними хелатор. У такій формі воно легко надходить у клітини незалежно від ступеня насичення їх залізом.

Вміст заліза в організмі дорослої людини становить 4-5г, з них 3 г - у складі гемоглобіну, міоглобіну, каталази та інших дихальних пігментів або ферментів. Останнє залізо депонується.

Печінка - основне місце зберігання заліза, яке всмоктується в кишечнику. При її граничному насиченні залізо відкладається в інших паренхіматозних органах, включаючи ацинарних клітинах підшлункової залози і клітини передньої долі гіпофіза. Ретикулоендотеліальна система стає місцем переважного відкладення заліза лише при його внутрішньовенному введенні. Залізо з зруйнованих еритроцитів накопичується в селезінці.

При невеликих запасах заліза, як вже було зазначено, воно зберігається у вигляді феритину. При надмірному надходженні в клітку залізо відкладається у вигляді пігменту гемосидерину, який локалізується в лізосомах. Всі пошкодження печінки, викликані підвищеним вмістом заліза, отримали загальну назву гемосидероз (переважне накопичення заліза в ретикулоендотеліальної системі).

Переважне накопичення заліза в паренхіматозних клітинах - це гемохроматоз. Клінічне поняття сидероза (хвороб накопичення заліза) включає спадковий гемохроматоз і синдром гемохроматозу внаслідок анемій, алкогольного цирозу, масивних трансфузій, хронічного гемодіалізу.

Можливі кілька механізмів пошкоджуючої дії заліза на печінку. Під впливом заліза посилюється перекисне окислення мембран органел, що призводить до порушення функцій лізосом, мітохондрій і мікросом, зниження активності цитохром - С - окідази мітохондрій. Порушується стабільність мембран лізосом з виділенням гідролітичних ферментів у цитозоль. Перевантаження залізом призводить до активації зірчастих клітин печінки і посилення синтезу колагену типу I, формується фіброз і цироз печінки.


Порушення обміну міді


З їжею за добу в організм надходить 2-5 мг міді. Вона всмоктується в кишечнику, поступає в печінку, де зв'язується з синтезується в печінці церулоплазміном, циркулює в крові, обов'язково захоплюється органами, які її потребують, і екскретується з жовчю.

При спадковому дефекті синтезу церулоплазміну (хвороба Вільсона - Коновалова, або гепатоцеребральная дистрофія або гепатолентикулярна дегенерація) збільшена абсорбція міді в кишечнику і екскреція її з жовчю. При цьому збільшується вміст у крові і тканинах вільної міді. Зниження або відсутність активності церулоплазміну порушує надходження достатніх кількостей міді до ферментів тканинного дихання, кровотворних органів; вільна мідь накопичуються в тканинах, блокує SH - групи багатьох ферментів. Наслідком недостатнього використання міді є депонування її в печінці, мозку, нирках, рогівці. Складається парадоксальна ситуація: порушення біологічних процесів через недостатню кількість міді і накопичення міді в тканинах з симптоматикою інтоксикації металом.

Церулоплазмін синтезується винятково в цитоплазмі гепатоцитів навколо ядра. Депонована в печінці мідь вдруге інгібує синтез церулоплазміну, знижуючи і без того недостатнє його зміст.

Механізми токсичності міді. Мідь є прооксидантів, і її накопичення веде до підвищеної продукції вільних гідроксильних радикалів, які викликають пошкодження мозку і печінки. Це підтверджується зниженням вмісту в печінці антиоксидантів (відновленого глютатіону та вітаміну Е); збільшенням циркулюючих продуктів ПСОЛ. Мітохондрії печінки можуть грати головну роль в генерації вільних радикалів, і в той же час вони є потенційними мішенями дії оксидантів. Порушення дихальної ланцюга мітохондрій і зниження активності цитохром - С - окідази збільшує продукцію вільних радикалів завдяки витоку електронів з дихальної ланцюга. Пошкоджуюча дію міді пов'язане також з інактивацією ферментів мітохондрій головного мозку.

Мідь легко з'єднується з SH - групами глутатіону та багатьох ферментів, які беруть участь в окислювально-відновних реакціях. Це призводить до енергетичного голодування, до якого найбільш чутлива ЦНС. Подібне пошкодження є в печінці з включенням в мітохондрії нерозчинної форми міді.

На початку захворювання при хворобі Вільсона - Коновалова мідь накопичується екстралізосомально, в цитозолі печінкових клітин. Мідь, пов'язана з SH - групами цитозольних протеїнів, ускладнює секрецію гепатоцитами білків і ТГ, що веде до стеатозу. Надалі мідь перерозподіляється з цитозолю в лізосоми гепатоцитів. Частина її надходить у кров. Мідь, сконцентрована в лізосомах, викликає переокислення ліпідів і пошкодження лізосомальних мембран з виходом кислих гідролаз. Спостерігається некроз гепатоцитів, розвивається хронічний гепатит і гемолітична анемія. Посилене накопичення міді в печінці призводить до фіброзу і цирозу.

Порушення антитоксичної функції печінки


Детоксикація різноманітних речовин в печінці здійснюється шляхом їх біотрасформації, фагоцитозу та елімінації через жовчний шунт. Печінка бере участь у знешкодженні ряду токсичних продуктів клітинного метаболізму або речовин, що надходять ззовні. Детоксикації піддаються речовини, утворені мікробами в кишечнику і через портальну систему, що потрапляють в печінку. Це токсичні продукти обміну амінокислот - фенол, крезол, скатол, індол, аміак. У гепатоцитах відбувається біотрансформація речовин завдяки процесам окислення, відновлення, гідролізу, метилювання, кон'югації та ін Реакції детоксикації здійснюються за допомогою ферментів, пов'язаних з гладкою ендоплазматичної мережею і мітохондріями. Вони володіють вираженою активністю і відносно невисокою специфічністю. Це дозволяє брати участь їм також в процесах метаболізму таких ендогенних субстратів як гомони, жирні кислоти, холестерин, жовчні кислоти, простагландини, а також різних ксенобіотиків.

Існують два механізми детоксикації:

  1. монооксигеназної системи ендоплазматичного ретикулуму і пов'язані з ним реакції кон'югації; цей механізм включається при попаданні в печінку переважно ліпотропних сполук;

  2. внемікросомальние механізми, локалізовані в цитозолі, мітохондріях, лізосомах; активність цих механізмів проявляється переважно відносно водорозчинних сполук.

У печінці купферовских клітинами здійснюється фагоцитоз макромолекулярних сполук, продуктів деградації фібрину, старих пошкоджених клітин крові, інтерлейкінів, фактору некрозу пухлини, інших цитокінів.

Виділення метаболітів, кон'югатів, ксенобіотиків з гепатоцитів відбувається головним чином через систему жовчних ходів або після зворотного всмоктування через нирки. Оскільки поверхня гепатоцитів, звернена до жовчним капілярах, високопроніцаема для мікромолекули більшості органічних речовин, в жовчі багато речовини містяться в концентраціях, близьких до таких в крові. Однак такі речовини, як новокаїнамід, гіпурова кислот, більшість глюкуронідів та ін виділяються в жовч з гепатоцитів шляхом активного транспорту проти градієнта концентрації.


Мікросомальні механізми детоксикації


Сукупність метаболічних перетворень ендогенних субстратів і ксенобіотиків в гепатоцитах може бути представлена ​​у вигляді двох фаз.

1 фаза - окисно - відновні реакції, гідроліз, каталізуються мікросомальними монооксідазамі за участю цитохрому Р450.

У ході першої фази завдяки біотранформаціі субстрат втрачає первинні токсичні чи фармакодинамічні властивості (феномен «детоксикації»). У процесі мікросомального окислення відбувається деградація холестерину, вільних жирних кислот, стероїдних гормонів, жовчних кислот, ароматичних вуглеводнів, етанолу. За рахунок гідролізу здійснюється знешкодження серцевих глікозидів, алкалоїдів.

У ході детоксикації субстрат може придбати нові біологічні властивості (феномен «модифікації»). У результаті біологічної модифікації в печінці з потенційно безпечних ксенобіотиків можуть утворюватися метаболіти з токсичними, некрозогеннимі, канцерогенними, проканцерогенними, мутагенними властивостями (феномен «токсикації»). Так, при мікросомального окислення парацетамолу синтезуються продукти, здатні пошкоджувати мембрани гепатоцитів Похідні фенацетину є канцерогенами і метгемоглобинобразователями.

Активність мікросомального окислення у людей похилого віку знижена, тому підвищується ризик аутоінтоксикації і знижується стійкість до ксенобіотиків.

2 фаза - реакції синтезу або кон'югації, у результаті яких модифікований ксенобіотики зв'язується з ендогенними субстратами і елімінується з організму.

Основні реакції кон'югації відбуваються з глюкуроновою кислотою, сульфатами, глутатіоном, амінокислотами шляхом ацетилювання і метилювання.

З глюкуроновою кислотою в реакцію кон'югації вступають феноли, спирти, кетони, ароматичні і аліфатичні карбонові кислоти, гідроксіаміни, карбамати, сульфонаміни, аріламіни, білірубін. Глюкуроніди зазвичай менш токсичні порівняно з вступником реакцію субстратом. Вони добре розчиняються у воді, тому легко виводяться з організму через нирки і жовчний шунт.

При печінковій недостатності, що супроводжується зниженням рівня глікогену в цитоплазмі, знижується синтез глюкуронової кислоти та активність глюкуроновою кон'югації. При цьому втрачається здатність зв'язувати ендогенні метаболіти, це призводить до дискоординації метаболізму і до поглиблення патологічного процесу. Швидкість глюкуроновою кон'югації пропорційна ступеню розчинності ксенобіотиків в ліпідах.

У сульфатну кон'югацію вступають феноли, спирти, ароматичні аміни, гідроксіаміни, аріламіни. До числа сполук, що вступають в реакцію кон'югації з глутатіоном, відносяться епоксиди, альдегіди, прості і складні ароматичні з'єднання, нітрофурани. Етанол діє дозозалежне зниження глутатіон - 5 - транферазной активності. Фенобарбітал активує всі види глутатіонтрансфераз.

Кон'югація з амінокислотами є механізмом знешкодження ароматичних сполук, що містять карбоксильні групи; жовчних кислот.

Метилюванні піддаються ксенобіотики та їх метаболіти, що містять гідроксильні, сульфідрільние і аміногрупи (АЛКІЛФЕНОЛ, метоксіфеноли, тіоли, галогенофеноли), неорганічні речовини (сірка, селен, телур, ртуть, миш'як).

Ацетилювання піддаються ендогенні та екзогенні сполуки, що містять аміно; гідрокси та сульфгідрильні групи (ароматні і аліфатичні аміни - серотонін, триптамін, гістамін; гідрозіди, сульфаніламіди). Характерно, що при ацетилювання сульфаніламідів утворюються погано розчинні сполуки і з'являється загроза їх конденсації у сечовивідних шляхах. Швидкість ацетилювання ксенобіотиків у людей різна, тому виділяють групи осіб, здатних до швидкого («швидкі ацетілатори») та повільному («повільні ацетілатори») ацетилювання ксенобіотиків. Належність до тієї чи іншої групи визначається активністю ацетілтранфераз, які генетично детерміновані.


Макрофагальні механізми детоксикації


Клітини Купфера значною мірою зумовлюють резистентність тканини печінки до дії патогенних агентів. Вони елімінує з крові продукти розпаду і життєдіяльності тканин, в тому числі бактерії, антигени, імунні комплекси, лізосомальні гідролази, еритроцити, активовані фактори згортання крові IX, X, XI, тромбопластин, поглинають з крові сполуки заліза, срібла, ртуті, ліпідів.

Стан поглинальної здатності макрофагів залежить від інтенсивності печінкового кровотоку, гормонального статусу організму, процесу опсонізації. Роль опсоніном можуть виконувати альфа-2-макроглобулін, тромбоцити. На поверхні макрофага можливо рецепторное взаємодія з Ig G і С3 компонентом комплементу завдяки глікокаліксу. Здійснення метаболічної функції макрофагів можливо завдяки клітинної кооперації гепатоцита, макрофага, ендотеліоцита.

Макрофагам відводиться провідна роль в обміні жовчних пігментів; в них за участю кислих гідролаз руйнуються поглинуті еритроцити і білкова частина гемоглобіну. Подальше перетворення протопорфириновое кільця посредствам мікросомальної гемоксігеназной системи здійснює освіта непрямого білірубіну, який транспортується в гепатоцит, де відбувається його кон'югація.

У макрофагах під дією ліпаз відбувається попереднє розщеплення холестерину і хіломікронів, в подальшому продукти їх розпаду транспортуються в гепатоцити, в яких є висока активність холінестерази. Кінцевий продукт обміну ліпідів - ліпопротеїди - секретуються в синусоїди.

У макрофагах і гепатоцитах утворюється сечовина, тобто до певної міри ці клітини дублюють один одного.

Зниження антитоксичної функції у хворих з печінковою недостатністю, цирозом печінки, системним портальним шунтом призводить до потрапляння у загальний кровообіг біогенних амінів, що утворилися в кишечнику і не зазнали знешкодження в печінці. Деякі з них (октопамін, тирамін, етаноламін, фенілетиламін) накопичуються в нервових закінченнях, витісняючи природні нейротрансмітери (норадреналін, дофамін). Розвивається печінкова енцефалопатія.


Використана література


  1. Алмазов В. А. та ін Клінічна патофізіологія - М.: ВУНМЦ, 1999.-С. 260 - 303

  2. Блюгер А.Ф. Основи гепатології. - Рига: Звайгзне, 1975 - 470с.

  3. Хвороби печінки і жовчовивідних шляхів. Керівництво для лікарів / Під ред.В.Т.Івашкіна .- М: ТОВ «Видавничий дім М-Вісті», 2002 .- 416с.

  4. Бондар З.А. Клінічна гепатологія. - М.: Медицина, 1970.-407С.

  5. Гребньов А.Л., Хазанов А.І., Подимова С.Д. та ін Керівництво з гастроентерології. Т.2. - Хвороби печінки та біліарної системи. - М.: Медицина, 1995. - 528 с.

  6. Мерта Дж. Довідник лікаря загальної практики / Пер. з англ. - М.; Практика, 1998. - С. 488-504.

  7. Решетько ВВ. Патофізіологія у запитаннях і відповідях: Навчальний посібник. - Смоленськ: САУ, 1999. - С. 477-494.

  8. Патофізіологія. Курс лекцій / За ред. П.Ф. Литвицького .- М., Медицина, 1995.-С. 574-592.

  9. Патологічна фізіологія. Підручник / За ред. А.д.Адо, М.А. Адо, В.І. Пицкого, Г.В. Порядіна, Ю.А. Владимирова .- М.: Тріада-Х, 2000.-С. 539-546.

Додати в блог або на сайт

Цей текст може містити помилки.

Медицина | Реферат
113.2кб. | скачати


Схожі роботи:
Гостра печінкова недостатність
Вірусний гепатит C печінкова недостатність
Дисеміноване внутрішньосудинне згортання і гостра печінкова недостатність
Плацентарна недостатність
Лактазная недостатність
Дихальна недостатність
Надниркова недостатність
Фетоплацентарна недостатність
Інтелектуальна недостатність

Нажми чтобы узнать.
© Усі права захищені
написати до нас
Рейтинг@Mail.ru