приховати рекламу

Нобелівські лауреати в імунології

[ виправити ] текст може містити помилки, будь ласка перевіряйте перш ніж використовувати.


Нажми чтобы узнать.
скачати

Міністерство охорони здоров'я і соціального розвитку РФ

Санкт-Петербурзький державний медичний університет імені академіка І. П. Павлова

кафедра філософії та політології

завідувач кафедрою професор І.Б. Гардінар

РЕФЕРАТ

«Внесок нобелівських лауреатів у розвиток імунології»

Аспірант: Мазінг А.В.

Спеціальність: Алергологія та імунологія (14.00.36)

Науковий керівник: д.м.н., проф. Тотолян А.А.

Санкт-Петербург

Зміст

Введення

Глава 1. 1901 Еміль Адольф фон Берінг (1854-1917) 9

Глава 2. 1905 Роберт Кох (1843-1910)

Глава 3. 1908 Ілля Ілліч Мечников (1845-1916) і Пауль Ерліх (1854-1915)

Глава 4. 1913 Шарль Робер Ріше (1850-1935)

Глава 5. 1919 Жюль Борде (1870-1961)

Глава 6. 1930 Карл Ландштейнер (1868-1943)

Глава 7. 1951 Макс Тейлер (1899-1972)

Глава 8. 1957 Данієль Бове (1907)

Глава 9. 1960 Френк Макфалейн Бернет (1899-1985) і Пітер Брайан Медавар (1915-1987)

Глава 10. 1972 Родні Р. Портер (1917-1985) і Джеральд М. Едельман (1929)

Глава 11. 1977 Розалін Ялоу (1921)

Глава 12. 1980 Бару Бенацерраф (1920), Жан Досс (1916) і Джорд Д. Снелл (1903)

Глава 13. 1984 Нільс К. Ерне (1911-1994), Георг Й. Келлер (1946-1995) і Сезар Мільштейн (1927-2002)

Глава 14. 1987 Сусуму Тонегава (1939)

Глава 15. 1996 Пітер К. Догерті (1940) і Рольф М. Цинкернагель (1944)

Глава 16. 1997 Стенлі Б. Прузінер (1942)

Висновок

Список літератури

Введення

Про те, що людина не хворіє деякими хворобами двічі, було відомо з давніх часів. Так, Фукідід, описуючи чуму в Афінах, зазначив, що ті деякі, хто вижив, могли доглядати за хворими без ризику повторного зараження. Про те ж повідомляли твори арабського лікаря X століття Разеса і «Канон лікарської науки», написаний Авіценною (Ібі-Сіна Абу Алі 980-1037) в XI столітті. У Середні століття будь-який власник віспин без страху зустрічав чергову епідемію цієї смертельно небезпечної хвороби, а всі інші захворювали майже поголовно («Любов і віспа минають лише деяких" - приказка тих років). Механізми такої індивідуальної несприйнятливості не були відомі навіть у загальних рисах. Саме слово імунітет (лат. immunitas) вживалося тільки в його юридичному значенні «свобода від податей або судової відповідальності».

У 1798 році англійський лікар Едуард Дженнер (1749-1823) прославився тим, що, заражаючи людей збудником легко переноситься коров'ячої віспи, рятував їх від ризику захворіти смертельно небезпечної натуральної, тобто «людської», віспою. Таким чином, Дженнер першим (1798) показав можливість того, що пізніше було названо створенням активного імунітету. Зараз ми знаємо, що мікроб, який вводиться в організм людини, активує його імунну систему, і та виробляє захисні білки - антитіла, що зв'язують мікроорганізми і сприяють їх знищенню. Зрозуміло, своє відкриття Дженнер зробив на підставі однієї тільки спостережливості: яких-небудь даних або хоча б здогадок не тільки про механізми імунітету, але і про мікроорганізми як збудників заразних захворювань тоді не існувало. Просто доярки часто хворіли коров'ячою віспою і практично ніколи натуральною. Удача Дженнера полягала в тому, що він знайшов один з нечасто зустрічаються випадків перехресного імунітету, коли одне захворювання викликає несприйнятливість до іншого. Саме тому відкриття Дженнера не могло бути використане для попередження багатьох інших заразних хвороб. Таким чином, Дженнер першим показав можливість того, що пізніше було названо створенням активного імунітету.

Наступний крок до розуміння процесів імунітету був зроблений французом Луї Пастером, що показали в 1880-ті роки, що саме мікроорганізми є причиною інфекційних захворювань. Працюючи зі збудником курячої холери, він довів принципову можливість створення активного штучного імунітету до збудників різних інфекційних захворювань. Пастер заражав курей ослабленими мікробами або мікробами, взятими зі старих культур. Ці ослаблені патогенні мікроби викликали несмертельну захворювання, яке закінчувалося придбанням стійкості до повторного зараження. Незабаром цей метод був застосований для створення імунітету і у людини. Правда, для пояснення феномена придбаної несприйнятливості Пастер запропонував наївну на сьогоднішній погляд теорію виснаження: мікроб, розмножуючись в організмі, повністю знищує запаси якого-небудь речовини і в результаті - гине. Незабаром Теобальд Сміт показав, що в якості вакцини можна використовувати вбиті мікроорганізми.

Мечников і Ерліх розділили Нобелівську премію 1908 за відкриття двох головних механізмів імунітету: клітинного (фагоцитоз) і гуморального (антитілоутворення).

Завдяки роботам Луї Пастера поширилося уявлення про мікроби як збудників інфекційних хвороб. Пастер створив перші методи експериментального дослідження імунітету.

Мечников (Нобелівська премія 1908 року) запропонував клітинну теорію імунітету, засновану на уявленні про фагоцитоз - здібності деяких білих клітин крові поглинати і перетравлювати бактерії та інші чужорідні тіла, які проникли в організм.

Фон Берінг (Нобелівська премія 1901 року) в 1890 році показав, що на введення деяких токсинів (отрут) бактеріального походження організм відповідає виробленням антитоксинів - спеціальних білкових молекул, здатних зв'язувати токсини. Ерліх (Нобелівська премія 1908 року) поклав уявлення про захисні молекулах в основу своєї гуморальної теорії імунітету. Самі захисні молекули Ерліх називав амбоцепторамі. Борде (Нобелівська премія 1919 року) іменував їх сенсітізаторамі, але врешті-решт затвердилася назва «антитіло». Було показано, що гуморальний імунітет специфічний, то є антитіла, вироблені проти збудника однієї хвороби, не захищають від виникнення іншої.

У первинному вигляді гуморальна теорія імунітету, як її сформулював Ерліх, припускала існування явно закладеного в клітинах механізму, готового синтезувати антитіла до будь-якого антигену, як тільки він проникне в організм (селекційна інтерпретація). У 1930 роки Ландштейнер (Нобелівська премія 1930 року) встановив, що антитіла можуть утворюватися і у відповідь на введення штучних антигенів, що не існують в природі. Це факт завдав сильного удару по теорії селекційної інтерпретації, і більшість дослідників, у тому числі Полінг (Нобелівська премія з хімії 1954 року), стали сповідувати інструктивну інтерпретацію, згідно з якою механізм відповіді спочатку не закладено, але формується після попадання антигену в організм.

Борде (Нобелівська премія 1919 року) першим показав, що переливання тварині крові тварини іншого біологічного виду призводить до гемаглютинації - склеюванню еритроцитів, і пояснив це роботою антитіл. У 1901-1902 роках році Ладштейнер (Нобелівська премія 1930 року) та його співробітники запропонували відносити кров кожної людини до однієї з чотирьох груп: А, В, АВ або 0. Ця класифікація заснована на тому, що на поверхні еритроцитів більшості людей містяться антигени (ділянки білкових молекул, здатні активувати чужу імунну систему) А і / або В, а в плазмі крові спочатку присутні готові антитіла до таких антигенів. Якщо перелити людині кров іншої групи, ніж його власна, можлива зустріч антитіл з відповідними їм антигенами і як результат - гемаглютинація, закупорка капілярів і порушення кровотоку, іноді смертельне.

Туберкульоз (лат. tuberculum - горбик) був відомий людству дуже давно. Однак різні його форми вважалися окремими захворюваннями. Найбільш відомі були сухоти - туберкульоз легенів і звичайна вовчак (lupus vulgaris) - туберкульоз шкіри, особливо - шкіри обличчя. Якщо дивувалися одночасно шкіра і шийні лімфатичні вузли, хворобу називали - золотухою. Сухоти вважали наслідком поганого харчування, виникнення вовчака пояснювали недоліком перебування на сонці (і те й інше частково відповідає істині). Заможним сухотним хворим рекомендували жити на гірських швейцарських курортах з їх свіжим повітрям і жирним молоком альпійських корів. Тим, хто не міг собі цього дозволити, радили частіше дихати «густим повітрям хліва». Лікування золотухи було більш екзотичним: у Середні віки люди вірили, що в роду французьких королів передається у спадок містичний дар лікувати цю хворобу покладанням рук на голову стражденного.

Знадобилася проникливість французького лікаря Р. Лаеннека, винахідника стетоскопа, щоб побачити в таких різних ураженнях прояви єдиної хвороби - туберкульозу. Думка про те, що туберкульоз є інфекційним захворюванням, висловлював ще італійський лікар і анатом Д.Б. Морганьї.

Фрідріх Леффлер (1852-1915) і Еміль Ру (1853-1933) припустили, що не сам мікроб-збудник, а виділюваний їм токсин (отрута) вражає організм людини. У 1888 році Ру та Олександр Йереен (1863-1943) виділили цей розчинний токсин з надосадової рідини культури дифтерійної палички, Берінг (Нобелівська премія 1901 року) і Сібасабуро Кітасато (1852-1931) просунулися далі, показавши в 1890 році, що введення цього токсину викликає в організмі утворення антитоксину (протиотрути). Вони також показали, що якщо ці антитоксини виділити з крові і ввести хворій людині, то можна врятувати його від смерті. Механізм виникнення несприйнятливості відомий не був.

У 1880 році Ріше був присутній на експерименті Пастера і бачив, як той вводив курчатам ослаблені мікроби холери. У зв'язку з цим Ріше зацікавила ідея про те, що інфекційні захворювання можуть бути пов'язані з виробленням токсину. У 1881 році Ріше припустив, що французьких овець, схильних до сибірки, можна охороняти від цієї хвороби шляхом переливання ним крові алжирських овець, стійких до сибірки. Цю ідею Ріше перевірив в 1888 році - вивчаючи кров заражених тварин.

У 1894 році німецький бактеріолог Ріхард Пфейффер і російський мікробіолог Василь Ісаєвич Ісаєв (1854-1911) вводили холерні вібріони тваринам, що володіє імунітетом до холери, і виявили загибель бактерій. Явище отримало назву бактеріолізу. Бактеріолізу також відбувався, якщо інтактним (не володіє імунітетом до холери) тваринам вводили суспензію холерного вібріона разом з сироваткою імунних тварин. Повторити піт ефект in vitro не вдавалося. Мечников вважав, що причину бактеріолізу слід шукати у діяльності фагоцитів (клітин-«пожирачів» мікробів).

Перші, не дуже надійні, повідомлення про чорну блювоті хвороби, яка нагадувала жовту лихоманку, відносяться до XV століття. Перша документально зареєстрована її епідемія мала місце в 1648 році в Мексиці, куди, як вважають, її завезли із Західної Африки работорговці.

У Х VII-Х1Х століттях ця хвороба особливо лютувала у Карибському басейні, звідки періодично поширювалася по морських шляхах Атлантики і, в кінцевому рахунку, захопила великі території в континентальній Південній Америці і в Африці. Історія жовтої лихоманки рясніє драматичними подіями.

Природа жовтої лихоманки і спосіб її передачі довгий час залишалися невідомими. Проте в 1881 році Гаванський лікар Карлос Хуан Фінлей-і-Баррес зазначив достаток москітів у місцях розповсюдження хвороби і навіть надіслав до Іспанську королівську академію трактат, у якому стверджував, що хвороба передається комарами. Незважаючи на те, що це повідомлення в 1884 році з'явилося на сторінках "Scientific American", воно не привернуло до себе належної уваги.

Коли в 1898 році спалахнула Іспано-американська війна, жовта лихоманка соді значні труднощі для армії США на Кубі. Через це американські влади в 1900 році призначили Комісію з вивчення жовтої лихоманки на чолі з військовим лікарем Уолтером Рідом. До складу комісії входили бактеріолог Джеймс Керрол і ентомолог Джессі У. Лейзер.

Комісія виявила, що жовта лихоманка передається від людини до людини через укуси комарів Aedes aegypti які мешкають поблизу людського житла і розмножуються в стоячій воді. Стало можливим боротися з лихоманкою, винищуючи комарів і ізолюючи хворих в місцевостях, де комарів не було. Аналогічні заходи були вжиті на Півдні США, в Мексиці, зоні Панамського каналу, Бразилії та інших місцях.

Комісія Ріда вперше показала, що причиною захворювання людини жовтою лихоманкою може бути вірус. Там, де є досить велика кількість людей, що не володіють імунітетом до цієї хвороби і мешкають комарі Aedes aegypti, один-єдиний інфікована людина може стати причиною епідемії.

Здавалося, що комісія Ріда повністю вирішила проблему жовтої лихоманки, але вже В1911 році група південноамериканських лікарів довела, що заразитися цією недугою можна не лише біля людського житла, але також і в незайманих джунглях. Виникла думка, що ця форма хвороби, яка здобула популярність як лихоманка джунглів, існує серед диких мавп і може бути передана від них людині. Оскільки мавпи і комарі Aedes aegypti часто мешкають на вершинах дерев, їх не можна винищити, тому в джунглях жовта лихоманка до цих пір залишається постійною загрозою. Однак пройшло багато часу, перш ніж це вдалося довести, і шість лікарів-дослідників з експедиції Фонду Рокфеллера заплатили за це своїм життям.

До середини 1940-х років було вже відомо, що хромосоми складаються з дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) і білків. Освальд Теодор Ейвері і інші в 1944 році похитали, що спадкові ознаки бактерій можуть бути передані від однієї клітини до іншої шляхом переносу ДНК. У 1952 році Хергаі (Нобелівська премія 1969 року) та Марта Чейс довели, що генетичним матеріалом бактеріофага є ДНК.

Грунтуючись на існуючих даних Е. Чаргаффа про соотошеніі різних азотистих основ у молекулі ДНК і на результатах її рентгеноструктурного аналізу, виконаного Р. Франклін і Вілкінсом (Нобелівська премія 1962 року), Уотсон і Крик (Нобелівська премія 1962 року) в 1953 році відкрили структуру молекули ДНК і створили її тривимірну модель - знамениту подвійну спіраль. Очоа і Корнберг (Нобелівська премія 1959 року) синтезували ДНК in vitro.

Кількість варіантів антитіл, які здатний виробити людський організм, оцінювалося числом не менше 10 млн. Згідно з правилом Бідла-Тейтема (Нобелівська премія 1058) «один ген-один білок) для кодування структури 10 млн. молекул потрібно 10 млн. генів. Це багато разів перевищує можливості ДНК. (За сучасною оцінкою, у людини приблизно 30 тис. генів.)

Структура антитіл залишалася невідомою поки Тіселіус (Нобелівська премія з хімії за 1948 рік) та Е. А. Кебет не показали, що антитіла є γ-глобулінами з величезною молекулярної масою, що і ускладнює їх вивчення. Щоб полегшити завдання дослідників, потрібно було знайти спосіб розщеплення великих молекул на точно певні фрагменти, з якими було б легше працювати.

Інша складність полягала в тому, що працюючи з імуноглобулінами дослідник змушений мати справу з сумішшю близьких та структурі молекул. Вихід підказала робота Г. Кункель, показав в 1950 році, що всі клітини мієломи - злоякісної пухлини кровотворних органів походять від однієї-єдиної клітини, і що виробляються ними імуноглобуліни - однакові (гомогенні).

На рубежі XIX і XX століть Каррель (Нобелівська премія 1912 року) домігся видатних результатів у розробці техніки зшивання судин і трансплантації, тобто пересадки, органів. Після того, як більша частина чисто хірургічних труднощів була дозволена, стало очевидним, що головна проблема полягає в іншому: бездоганно пересаджений орган спочатку приживався, а через деякий час - відторгався потужної реакцією імунної системи. Причини відторгнення були незрозумілі. Потрібно було створити способи впливу на імунну систему, засновані на абсолютно нових теоретичних уявленнях.

У 1927 році К. Бауер виявив, що при пересадці шкірного клаптя від одного монозиготних близнюків іншому відторгнення не відбувається. Організм приймає трансплантат як власну тканину. Після цього було кілька успішних пересадок нирок від близнюка близнюкові. Так була доведена генетична детермінованість реакції відторгнення. В кінці 1930-х років у США було встановлено, що процес відторгнення трансплантата управляється кількома генами, але дослідники не зуміли їх ідентифікувати. У 1937 році в Лондоні Пітер Горер описав білок, який бере участь в реакції відторгнення.

У 1945 році Р.Д. Оуен відкрив явище хімеризму, тобто можливість існування генетично неоднорідних організмів: у телят-близнюків ще в утробі матері відбувався обмін кров'ю, і чужі еритроцити потім довго зберігалися в крові.

Берні і Медавар (Нобелівська премія 1960 року), експериментуючи з пересадками шкірних клаптів у телят і дрібних лабораторних тварин, встановили, що здатність організму відрізняти чужі антигени своїх не є повністю успадковане, і її формування іноді закінчується вже після народження. Таким чином, протягом внутрішньоутробного життя і іноді навіть деякий час після народження індивід зберігає здатність приймати чужу тканину як свою-феномен імунологічної толерантності.

Бернет і Медавар (обидва - Нобелівська премія 1960 року) встановили, що протягом деякого часу після народження індивід зберігає здатність приймати чужу тканину як свою - феномен імунологічної толерантності. В кінці 1950-х років Бернет, Д. У. Толмедж і Ледербергом (Нобелівська премія 1958 року), повністю відмовившись від інструктивної інтерпретації, сформулювали клонально-селекційну теорію імунітету, основу якої становила уявлення про спочатку існуючих в організмі клітинних клонах - групах клітин, здатних продукувати антитіла на будь-який мислимий антиген. Під час внутрішньоутробного розвитку і протягом короткого часу після народження клони клітин, здатні відповісти на власні антигени організму, елімінуються (придушуються), і таким чином, попереджається руйнування імунної системою тканин власного організму. Решта клони очікують появи відповідних «чужих» антигенів, і, коли це трапляється, активуються і синтезують потрібні антитіла. На початку 1950-х років Снелл (Нобелівська премія 1980 року) довів існування у хребетних головного комплексу гістосумісності - системи генів, що регулюють відповідь на пересадку чужорідної тканини. У 1954 році Досс (Нобелівська премія 1980 року) виявив, що кров пацієнтів, яким багаторазово виробляли переливання крові, містить антитіла проти донорських лейкоцитів. Ці антитіла агглютинировала (склеювали) лейкоцити більшості інших людей, але не свої власні. В кінці 1950-х років Досс ідентифікував перший антиген гістосумісності людини, а в 1965 році описав систему людських лейкоцитарних антигенів і відповідні їм HLA-гени. Незабаром було виявлено подібність систем МНС і HLA. Бенасерраф (Нобелівська премія 1980 року) показав, як ці гени регулюють не тільки відповідь на пересадку чужорідної тканини, але і всю роботу імунної системи. Так, зусиллями Снелла, Досс і Бенасеррафа був розкритий механізм, за допомогою якого організм відрізняє свої здорові клітини від чужих або своїх, але переродившись.

Існування носіїв спадковості постулював ще Мендель (18бб). У 1909 році датчанин Вільгельм Людвіг Йогансен назвав їх генами, Морган (Нобелівська премія 1933 року) довів, що гени впорядковано розташовані в хром («як намистини на нитці»). Мак-Клінток (Нобелівська премія 1983 року) показала, що частина структурних елементів хромосоми здатна перемішатися не тільки по самій хромосомі, але і до іншої хромосомі. Роберта і Шара (Нобелівська премія 1993 року) встановили, що ген може бути присутнім в генетичній матеріалі у вигляді кількох роздільних сегментів - екзонів.

Те, що синтез білків управляється генами, припускав ще в 1902 році О.Е. Гаррод. Білл і Тейтем (Нобелівська премія 3958) довели, що структура кожного синтезованого білка закодована в одному з генів: «один ген один білок».

З кінця 1960-х років, коли більшість імунологів відмовилося від інструктивної інтерпретації теорії атітітелообразованія, знову стало очевидним разюча невідповідність між числом необхідних варіантів антитіл і можливостями генетичного апарату зберігати інформацію про їх структуру.

Антитіла синтезуються В-лімфоцитами, яких у дорослої людини приблизно 10 12. Оскільки кожен В-лімфоцит може виробляти свій тип антитіл, число можливих варіантів антитіл в одному організмі теоретично обмежена тільки цим числом - трильйон. Число антигенів, з якими може зустрітися організм, оцінювалося в сотні мільйонів, і унікальна природа кожного вимагала синтезу «власного» антитіла, а для цього, відповідно до правила Бідла-Тейтема потрібні сотні мільйонів генів. Весь же людський геном, як тоді вважали, містить 70 тис. генів (зараз відомо, що 30 тис.).

Крім того, незважаючи на загальну перемогу селекційної інтерпретації теорії антитілоутворення, багатьом дослідникам все ж таки важко було до кінця примиритися з думкою про те, що імунна система заздалегідь створює антитіла, здатні впізнати і знешкодити сотні мільйонів речовин, при тому, що з більшою частиною цих речовин організм протягом всього свого життя так і не зустрінеться. Структура антитіл залишалася невідомою, поки Тіселіус (Нобелівська премія з хімії за 1948 рік) і Л. Кебет не показали, що антитіла є γ-глобулінами, тобто білками з великою молекулярною масою. У 1962 році Едельман і Портер (обидва - Нобелівська премія 1972 року) встановили, що молекула антитіла складається з чотирьох поліпептидних ланцюгів: двох довгих і двох коротких, всі чотири разом формують Y-подібну симетричну молекулу. К. 1969 співробітники Одельмана повністю розшифрували первинну структуру молекули імуноглобуліну (усі 1300 амінокислотних залишків) і визначили в ній домени, відповідальні за різні функції антитіл.

В основі Y є постійна частина, послідовність амінокислот якої визначає приналежність антитіла до одного з наступних класів: M, D, G, A, або E. Відповідно були названі п'ять класів імуноглобулінів: Ig М, IgD, IgG, IgA, та IgE. Після зв'язування антитіла з антигеном, наприклад, вірусу, молекула антитіла змінюється таким чином, що його постійна частина (в стеблі Y) починає активізувати важливі механізми імунного захисту. Серед них система комплементу, яка може безпосередньо робити отвори в бактеріях і інших мікроби, а також притягати лейкоцити - макробактеріофагі та гранулоцити - до поля бою.

Короткі ланцюга бувають двох типів: κ (каппа) та λ (ламбда). Кожна молекула антитіла, незалежно від класу, містить або дві κ-або дві λ-ланцюга. У зовнішніх частинах коротких ланцюгів (у гілках Y) існують значні відмінності в послідовності амінокислот. У цієї змінної частини є три області, де відмінності дуже великі. Ці області представляють собою стінки «кишені», здатного зв'язувати чужорідна речовина (антиген). Вони більш-менш пристосовані до форми конкретного антигену. Чим краще відповідність, тим міцніше захоплення антигену.

Роботами членів гак званої «фагової групи» в 1940-1950 роки в США Дельбрюка і Лурія (обидва Нобелівська премія 1969 року), було показано, що вірус нав'язує клітці свій варіант генетичної інформації, змушуючи її синтезувати нові віруси.

У 1902 році Арчібальд Е. Гаррод припустив, що деякі дефекти ферментної системи передаються від батьків до нащадків. Освальд Теодор Ейвері і інші довели, що носієм наследственсті є не білок, як думали раніше, а ДНК. Бідл і Тейтем (обидва Нобелівська премія 1958 року) постулювали чітку залежність структури білка від генетичної інформації («один ген один білок»). Потім (1953) було розкрито будова молекули ДНК «подвійна спіраль Уотсона і Крику (обидва Нобелівська премія 1962 року). Жакоб і Моно (обидва - Нобелівська премія 1965 року) описали механізм транскрипції передачі інформації від ДНК до іРНК для подальшої передачі її рибосомам, сінтезірущім білок. Розшифровка триплетного коду Ніренбергом і Корану (обидва - Ноблевская премія 1968 року) стала завершальною ланкою у формуванні того що можна назвати «центральної догмою біології XX століття»: структура білка опредляет інформацією, що зберігається та переноситься нуклеїновими кислотами.

Захворювання тварин, пізніше віднесені до класу пріонних, відомі більше двох століть, аналогічні хвороби людини з початку XX століття. Так у людей був описана хвороба Крейцфельдта-Якоба (ВКЯ) - дегенеративне захворювання головного та спинного мозку, з поразкою, зокрема, мозочка і базальних ядер, що починається зазвичай в старості і що виявляється в наростаючій м'язової ригідності, порушення мови і ковтання, втрати пам'яті, слабоумстві та інших психічних розладах. У тканинах мозку з'являлися амілоїдоподібних бляшки, що містять палочкообразниє білкові агрегати. Було показано, що екстракт такого мозку містить щось, здатне заразити людиноподібних мавп. У 1968 році інфекційний агент ХКЯ було виділено у шимпанзе, пізніше хвороба була щеплена кішці і хом'яка. Часовий інтервал між зараженням експериментального тваринного і появою симптомів зазвичай перевищував один рік.

Гайдузек (Нобелівська премія 1976 року) досліджував куру - описану тільки в середині 1950-х років загадкову хворобу, що вражала виключно аборигенів, що жили в умовах неоліту на плоскогір'ях острова Нова Гвінея. При виконанні ритуалу, родичі з'їдали тіло померлого. При цьому частіше захворювали: жінки і діти: мабуть, під час кулінарної обробки тіла вони мали доступ до найбільш живильним його частини - головного мозку. Через кілька місяців хтось із них починав так сміятися ... У 1959 році аборигенів переконали відмовитися від цього звичаю, і вогнище куру зник.

Була відома також подібна за проявам хвороба овець скрапу. Вперше її спостерігали в Ісландії в XVIII столітті. Хвороба передавалася також екстрактами мозку тварин.

Отже, інфекційний характер цілого класу нейродегенеративних захворювань тварин та людини був доведений. Оскільки збудник не затримувався бактеріальними фільтрами, природно було віднести його до класу вірусів. Дуже тривалий латентний період і повільний розвиток захворювання підказали ідею особливих «повільних вірусів». Справжні проблеми почалися, коли з'ясувалося, що збудників не вбивають ні формалін, ні ультрафіолетове опромінення. До факторів, що викликають денатурацію і розщеплення білків, ці агенти, навпаки, виявилися чутливі. Математик Дж.С. Гріффіт запропонував сміливу гіпотезу: агент взагалі не містить ніякого генетичного - матеріалу, він лише змінена форма клітинного білка. Відтворення його властивостей відбувається шляхом аутокатазіза. Саме цю гіпотезу і підтвердило пізнє відкриття Прузінер.

Глава 1. 1901 Еміль Адольф фон Берінг (1854-1917)

Формулювання нобелівського комітету:

«За роботи по серотерапії, і, перш за все, за її використання у боротьбі проти дифтерії, якими він відкрив новий напрям у галузі медичних знань і тим самим дав у руки лікаря переможну зброю проти хвороби і смерті».

У 1890 році Берінг і його асистент японець Сібасабуро Кітасато послаблювали культуру збудників дифтерії додаванням до неї невеликих кількостей трихлорида йоду і вводили її тваринам. Потім цим же тварин вводили трохи більш активну культуру і так далі, поки, нарешті, не домагалися несприйнятливості і до живих мікробів.

Берінг зробив висновок про те, що «імунітет викликається метаболічними продуктами, які виділяються дифтерійними бацилами в культуру». На те, що бацила дифтерії не сама по собі вражає організм, а робить це, виділяючи якісь отруйні речовини - токсини, вказували і результати розтину трупів померлих від дифтерії. Хвороба вражала не лише інфіковані тканини, але і всю серцево-судинну систему.

Берінг вказував, що коли досліджуєш трупи тварин, які померли від дифтерії, знаходиш велика кількість транссудату (тобто рідини, випоту) в плевральній порожнині. Цей транссудат не містить дифтерійних бацил, але отруйний для морських свинок. Ті деякі морські свинки, які вижили після введення їм 10-15 мл транссудату, переносили без шкоди ін'єкції збудника, які вбивали здорових тварин за 3-4 дні.

Берінг зайнявся одержанням більш концентрованих розчинів дифтерійного токсину, удосконалював методику вирощування культури мікробів і за допомогою фільтрації отримував все більш сильнодіючі препарати: вже 1 мл рідини вистачало для того, щоб викликати у морських свинок захворювання, симптоми якого не зникали і за 3-4 тижні. Попередньо імунізовані тварини без видимої шкоди переносили введення навіть 3-5 мл рідини.

Спочатку Берінг порівнював отриманий їм імунітет з «звиканням», подібним до того, що відбувається в алкоголіків, морфіністів і людей, які отримують препарати миш'яку. Однак такому поясненню суперечив факт видовий несприйнятливості мишей і щурів до збудника дифтерії. (Пояснити цей феномен вдалося тільки в XX столітті.) Поки ж Берінг був вражений тим, що миші без видимих ​​наслідків переносять дози токсину, смертельні для більш великих морських свинок.

Берінг висловив ідею, що в плазмі крові щурів має міститися речовина, знешкоджувальні токсин. Передбачалося, що такої речовини (антитоксину) немає в крові тварин, чутливих до дифтерії. Щоб перевірити це, Берінг ввів токсин щурам і через 3 год їх кров ін'єктувати в черевну порожнину морських свинок. Симптомів отруєння не було. Берінг змінив схему досвіду; тепер токсин вводився тваринам, чутливим до дифтерії, і через 3 год їх кров - морським свинкам. Наставало отруєння, хоча несмертельна.

Вже в різдвяну ніч наступного 1891 дифтерійний анатоксин був апробований на людині. Його застосування дозволило знизити смертність від дифтерії в середньому з 35 до 5%, а при ураженнях гортані - з 95 до 15%. Порятунок життів тисяч дітей принесло Берингу швидку славу. У тому ж 1890 за допомогою схожої методики була створена сироватка проти правцевого токсину, і під час Першої світової війни вона стала порятунком для багатьох поранених [1].

У 1893 році в США на основі робіт Берінга були створені методи діагностики для визначення періоду нормальної ізоляції хворих на дифтерію. У 1913 році американський педіатр Бела Шик описав внутрішньошкірне введення токсину - тест на індивідуальну несприйнятливість людини до дифтерії (реакція Шика). Тоді ж Берінг запропонував введення суміші токсину і антитоксину для вироблення у дітей активного імунітету, і це виявилося найбільш дієвим засобом захисту (пасивний імунітет, що виникає після введення одного тільки антитоксину, недовговічний). У 1924 році токсин-антітоксіновая суміш була замінена на токсин, оброблений формаліном (його назвали анатоксином). Так Берінг створив нову галузь медицини - серотерапію.

Глава 2. 1905 Роберт Кох (1843-1910)

Формулювання нобелівського комітету: «за його дослідження та відкриття в області туберкульозу».

У 1882 році Роберт Кох повідомив Берлінському суспільству лікарів, що він відкрив збудника туберкульозу, який він називав бацилою, його сучасники - паличкою Коха.

Перепробувавши безліч методик, Кох вибрав для виявлення мікобактерій в тканинах фарбування їх метиленовим синім при температурі +40 ° С. Після кількох додаткових маніпуляцій клітини мікроорганізму набували коричневе забарвлення, а мікобактерії - «прекрасно блакитну». Більш того, всі досліджені Кохом збудники інших інфекційних захворювань, крім збудника прокази, теж забарвлювалися в коричневий колір. Кох показав наявність мікобактерій в легенях хворого на туберкульоз, в кишці, кістках, нирках, лімфатичних вузлах і шкірі.

Кох досліджував не тільки тканини хворих на туберкульоз людей, а й тварин, спонтанно заразилися і штучно заражених, і у всіх випадках він виявив одного і того ж збудника - мікобактерію туберкульозу. Кох поставив перед собою завдання: виділити мікобактерії з тканин, розмножити їх в культурі і, ввівши здоровому тварині, викликати у нього типову картину, туберкульозу. Кох розробив щільну живильне середовище для культивування мікобактерії. Її отримували із сироватки або цільної крові тварин, підданої термічній обробці (+58 ° С протягом 1 год протягом шести послідовних днів, потім +65 ° С протягом декількох годин). Частинку ураженої туберкульозом тканини за допомогою прокаленной на вогні платинової петлі переносили на поверхню середовища і поміщали чашку з середовищем у термостат для вирощування при температурі 37-38 ° С. У результаті з окремих збудників виникали колонії, що містили тільки мікобактерії туберкульозу (чиста культура). Частинки вирощеної культури вводили тваринам підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньочеревно або у передню камеру ока і в кожному випадку отримували типову картину туберкульозу.

Доповідь, зроблена Кохом на Берлінському фізіологічному суспільстві 24 березня 1882, займає лише дві друкованих сторінки і все ж містить докази відкриття мікобактерії туберкульозу та опис її головних характеристик. У ньому викладено методику фарбування мікобактерії в тканинах і її постійна присутність у туберкульозному процесі, згадана методика створення чистих культур і дана інформація про типові і позитивних результатах щеплення мікобактерії тваринам. Було також підкреслено, що збудник може передаватися з мокротою хворого.

У 1890 році Кох оголосив про виділення речовини, за допомогою якого можна було контролювати зростання мікобактерії туберкульозу in vitro (у пробірці) і in vivo (в організмі хворого) [1]. Це був туберкулін - гліцериновий екстракт чистої культури мікобактерії туберкульозу. Для лікування туберкульозу він виявився непридатний, зате був цінний, як діагностичний засіб: його внутрішньошкірне введення викликало імунну реакцію: у місці введення виявлялася запальна реакція, за величиною якої можна було судити про наявність чи відсутність мікобактерії в організмі. Це дозволило виявляти приховані форми туберкульозу.

Крім досягнень у розумінні природи туберкульозу, Кох ще й визначив стратегію подальших досліджень: боротися із заразними хворобами можна, тільки визначивши специфічного збудника кожної з них.

Ерліх (Нобелівська премія 1908 року) і Ф. Циль вдосконалили методики забарвлення тканин, що дозволило прискорити діагностику туберкульозу. Колишні поняття «верхівкова пневмонія» і «верхівковий катар» зникли з медичної літератури. З'явилася можливість пробувати пропоновані проти туберкульозу ліки спочатку in vitro і тільки після цього in vivo. Роботи Коха за туберкуліну послужили відправною точкою для створення Берінгом (Нобелівська премія 1901 року) антидифтерійної сироватки.

Кох заснував лабораторну бактеріологію, створивши методи вирощування чистих культур. Він сформулював діючі до цих пір критерії для визначення зв'язку між конкретним мікроорганізмом і інфекційною хворобою (постулати Коха).

Глава 3. 1908 Ілля Ілліч Мечников (1845-1916) і Пауль Ерліх (1854-1915)

Формулювання нобелівського комітету: «на знак визнання робіт по імунітету» І.І. Мечников.

На початку 1880-х років Мечников в Мессіні, Італія, відправивши сім'ю дивитися циркову виставу, спокійно розглядав під мікроскопом прозору личинку морської зірки. Він побачив, як рухомі клітини оточують чужорідну частку, що потрапила в тіло личинки. Явище поглинання спостерігали і до Мечникова, але було прийнято вважати, що це - просто підготовка до транспорту частинок кров'ю. Несподівано у Мечникова виникло припущення: а що коли це - механізм не транспорту, а захисту? Мечников негайно ж ввів в тіло личинки шматочки шипів мандаринового дерева, яке він приготував замість новорічної ялинки для своїх дітей. Рухливі клітини знов оточили чужорідні тіла і поглинули їх.

Якщо рухливі клітини личинки, думав він, захищають організм, вони повинні поглинати і бактерії. І це припущення підтвердилося. Мечников раніше не раз спостерігав, як білі клітини крові - лейкоцити, так само збираються навколо проникла в організм чужорідної частинки, формуючи осередок запалення. Крім того, після багатьох років роботи в області порівняльної ембріології він знав, що ці рухливі клітини в тілі личинки і лейкоцити людини походять з одного зародкового листка - мезодерми. Виходило, що у всіх організмів володіють кров'ю або її попередником - гемолімфою, є єдиний механізм захисту - поглинання сторонніх часток клітинами крові. Так був відкритий фундаментальний механізм, за допомогою якого організм захищає себе від проникнення в нього чужорідних речовин і мікробів. За пропозицією професора Клауса з Відня, якому Мечников розповів про своє відкриття, клітки-захисники були названі фагоцитами (від грец. Phagein - пожирати і kytos - клітина), а саме явище - фагоцитозу. Механізм фагоцитозу був підтверджений в організмі людини і вищих тварин. Лейкоцити людину оточують проникли в організм мікроби і, подібно амеба, утворюють випинання, охоплюють з усіх сторін чужорідну частку і перетравлюють її.

Пауль Ерліх

Почавши з роботи з дифтерійним токсином в Інституті інфекційних хвороб. Ерліх створив теорію гуморального імунітету (за його термінологією - теорію бічних ланцюгів). Відповідно до неї, мікроби або токсини містять в собі структурні одиниці - антигени, які викликають в організмі утворення аптітел - особливих білків класу глобулінів. Антитіла мають стереоспеціфічностью, тобто конформацією, що дозволяє їм пов'язувати тільки ті антигени, у відповідь на проникнення яких вони виникли. Так Ерліх підпорядкував взаємодія аптіген-антитіло законам стереохімії. Спочатку антитіла існують у вигляді особливих хімічних груп (бічних ланцюгів) на поверхні клітин (фіксовані рецептори), потім частина їх відділяється від поверхні клітини і починає циркулювати з кров'ю (вільно перерішати рецептори). Зустрічаючись з мікробами або токсинами, антитіла зв'язуються з ними, обездвиживают їх і попереджають їх дію на організм. Ерліх показав, що отруйна дія токсину та його здатність зв'язуватися з антитоксином - це різні функції і на них можна впливати роздільно. Підвищити концентрацію антитіл можна було повторними введеннями антигену - так Ерліх вирішив турбували Берінга проблему отримання високоефективних сироваток. Ерліх ввів розходження між пасивним імунітетом (введення готових антитіл) і активним імунітетом (введення антигенів для стимуляції власного антитілоутворення). Досліджуючи рослинний отрута рицин, Ерліх показав, що антитіла з'являються не відразу після введення в кров антигену. Він першим вивчав передачу частини імунних властивостей від матері до плоду через плаценту і до немовляті - з молоком.

Відкриття Мечникова далеко не відразу отримало визнання вченого співтовариства. Його підтримували головним чином його ж учні і мало хто з сторонніх. Набагато більшою популярністю користувалася теорія імунітету, запропонована Ерліхом. Між Мечниковим і Ерліхом виникла довга і наполеглива дискусія у пресі про «істинної теорії імунітету». Найбільш сильний удар по позиціях Мечникова завдала звістку про відкриття Берінгом і Кітасато в: 1890 гуморальної (тобто зумовленої антитілами) природи імунітету до дифтерії. Борде (Нобелівська премія 1919 року), учень Мечникова, мимоволі пошкодив вчителю, описавши лізис (руйнування і розчинення) бактерій і еритроцитів антитілами і якимсь термолабільних (нестійким до високих температур) чинником, що містяться в крові. Ерліх і Моргенрот продовжили вивчення цього чинника і назвали його комплементом (лат. complementum - доповнення, додаток). Фагоцитоз Мечникова тут начебто був непрічем. Здавалося, ідея «гуморалізма» остаточно перемогла.

Мечников відповів простим досвідом: збудники сибірської виразки, поміщені в маленький паперовий мішечок, вільно пропускав розчинні антитіла і не пропускав клітини-фагоцити, зберігали свою вірулентність (здатність викликати зараження). Мечников виклав свої погляди у вийшла в 1901 році книзі «Імунітет до інфекційних хвороб», але скептиків і вона не переконала.

Довга полеміка між Мечниковим і Ерліхом не принесла перемоги жодній з них. На початку XX століття Альмрот Едвард Райт (1861-1947) і С. Р. Дуглас в бактеріологічному відділенні лондонській лікарні Св. Марії відрили існування антитіл, що полегшують фагоцитоз, яким Райт - великий поціновувач класичної словесності - дав назву опсоніном (грец. opsoniazo - постачати їжею).

Загострення пристрастей і інтерес широкої публіки до суперечки були такі великі, що Бернард Шоу присвятив цій темі п'єсу «Лікар на роздоріжжі», де герої міркують про фагоцитах і опсонін. Відкриття Райта і Дугласа дозволило, нарешті, звести погляди обох шкіл в єдину теорію імунітету. Фагоцитоз отримав назву клітинного, а антитілоутворення - гуморального імунітету. Мечников і Ерліх розділили в 1908 році Нобелівську премію [2].

Визнання науковим співтовариством теорії фагоцитозу опосередковано привернуло увагу до тієї галузі науки, з якої ця теорія вийшла, - до еволюційної ембріології, одним з творців якої по праву є Ілля Ілліч Мечников.

Глава 4. 1913 Шарль Робер Ріше (1850-1935)

Формулювання нобелівського комітету:

«... За відкриття того, що повторне введення в організм тварини і людини чужорідних білків і деяких інших речовин призводить до підвищення чутливості до них, і що при повторному контакті з тією ж речовиною може виникнути анафілактичний шок - важка реакція всього організму, часто веде до смерті . Таким чином, було показано, що захисні імунні механізми можуть викликати хворобу ».

Ріше скромно стверджував, що його відкриття було результатом не глибокого осмислення, але «простого спостереження, майже випадкового». «У мене немає іншої заслуги, крім тієї, що я не відмовився побачити факти, які самі постали переді мною зовсім очевидним чином, - говорив він в своїй Нобелівській лекції. - В екваторіальних морях можна зустріти кишковопорожнинних тварин, званих Physalia, відомих також як «португальський кораблик». Ці тварини в принципі складаються з мішка, наповненого повітрям, що дозволяє їм плавати подібно шкіряному хутрі. З цим мішком з'єднана порожнину, прикрашена дуже довгими филаментами, у воді висять вниз. Ці філаменти, іноді в 2-3 м завдовжки, озброєні маленькими виростами, які прилипають, як присоски, до зустрічається ними предметів. А у внутрішній частині цих незліченних присосок є маленьке гостре жало, яке пронизує доторкнувшись до них чужорідне тіло так, що контакт з филаментами фізаліі рівноцінний множинним ін'єкцій отрути. "

Далі Ріше розповідав, як він, подорожуючи по Середземному морю на яхті Альбера, князя Монако, отримав від нього і двох спільних друзів Жоржа Рішара і Поля Портьє порада: вивчити отрута фізаліі. Ця отрута добре розчинявся в гліцерині і введення такого розчину викликало симптоми отруєння отрутою фізаліі. Повернувшись до Парижа, і не маючи можливості працювати з фізалія, Ріше переключився на дослідження актиній (Actiniae), яких було в надлишку, так як вони живуть у водах європейських узбереж.

Екстракт щупалець актинії теж виявився токсичним. Ріше і Портьє спробували визначити токсичну дозу. Це було важкою справою, тому що отрута діяв повільно, і треба було чекати 3-4 дні, щоб визначити, чи була доза смертельною. Були потрібні 1 кг гліцерину і 1 кг щупалець, щоб отримати (після фільтрування) рідина, що викликає смерть лабораторної тварини в дозі 0,1 мл на 1 кг живої ваги.

Що буде, якщо хтось візьме помірну дозу отрути і через кілька днів, відновивши свої сили повністю, знову прийме ту ж дозу того ж отрути? - Таке питання поставив собі Ріше і припустив два можливі відповіді. Перший і найпростіший: ніщо не зміниться в організмі і отрута викличе той же ефект. Другий: відбудеться деяке звикання, організм стане менш чутливим чи нечутливим зовсім. Обидва варіанти розвитку подій були відомі задовго до робіт Ріше. А потім трапилося абсолютно непередбачуване: у собаки, що отримала раніше несмертельну ін'єкцію отрути, після отримання вдруге надзвичайно низької дози (5 мкл), негайно проявилися ознаки гострого отруєння: блювота, кривавий пронос, різке порушення серцевого ритму, втрата свідомості, задуха і смерть . Так Ріше вперше виявив існування третього варіанту розвитку подій - підвищення чутливості організму до отрути. Для позначення цього явища він в 1902 році запропонував термін анафілаксія (від грец. Ana - посилення дії і phylaxis - захист).

Повторюючи у різних варіантах цей досвід, Ріше і Портьє з'ясували три головні факту, що стосуються анафілаксії: (1) тварина, перш отримувала отрута, набагато більш відчутно до нього при повторному введенні, ніж контрольне (интактное) тварина, (2) повторна ін'єкція викликає швидке і повне пригнічення нервової системи, симптоми якого абсолютно відмінні від мали місце після першого введення; (3) стан анафілаксії виробляється за 3-4 тижні (інкубаційний період). Таким чином, те, що раніше вважалося дивним курйозом, Ріше перетворив на принцип общебиологического значення. Він також побачив, що анафілаксія не є простим посиленням первинних симптомів, але має свої власні ознаки.

Після того, як основні факти, що стосуються анафілаксії, були твердо встановлені, інші вчені розширили поле досліджень. У 1903 році французький фізіолог Ніколя Моріс Артюс в Лозанні показав, що якщо кролику вводити сироватку крові, то перша ін'єкція є анафілактогенной, тобто через три тижні кролик стає надзвичайно чутливим до другої ін'єкції сироватки. Він спостерігав у місці введення локальне запалення, яке з тих пір називається реакцією Артюса. Так розуміння анафілаксії було розширено від реакції на білок-токсин до всіх білків, у тому числі і тих, які при першому введенні токсичними не були.

У 1905 році американці Розенау і Андерсон повідомили, що після того, як анафілаксія була вироблена ін'єкціями молока, сироватки крові, яєчного білка або м'ясного екстракту, вона при повторному введенні виявлялася навіть при настільки малих дозах як 10 нл розчину. Вони також встановили специфічність цієї реакції і показали, що з усіх лабораторних тварин найбільш чутлива до анафілаксії морська свинка.

У 1907 році Ріше провів експеримент з метою з'ясування патогенезу (механізму розвитку) анафілаксії: він увів кров тварини, у якого вже була вироблена анафілаксія, інтактними тваринами і спостерігав розвиток у нього анафілаксії. З цього випливало, що анафілактичний токсин - речовина, що міститься в крові [1].

Ріше також розробив діагностичні тести для виявлення підвищеної чутливості до різних речовин.

Значення відкриття Ріше для біології та медицини величезна. Він першим показав, що захисні імунні механізми можуть викликати розвиток хвороби, притому смертельною. Наприклад, анафілактичний шок іноді виникав після введення протидифтерійної сироватки, розробленої Берингом. Іноді причиною шоку було введення кінської сироватки для імунізації проти правцевого токсину, і навіть укуси бджіл або ін'єкція пеніциліну.

Учень Мечникова Олександр Михайлович Безредка (1870-1940) розробив метод десенситизації (лат. de - зниження та sensitivus - чутливий) або десенсибілізації (лат. de і sensibitis - чутливий) - профілактики анафілактичного шоку шляхом введення надмалих і поступово підвищуються доз сироватки.

Глава 5. 1919 Жюль Борде (1870-1961)

Формулювання нобелівського комітету: «за відкриття, що стосуються імунітету».

У 1895 році Борде зумів здійснити реакцію бактеріолізу в пробірці. Сироватка тварин, які перенесли холеру, викликала бактеріолізу холерного вібріона (збудника холери). З цього Борде зробив висновок, що імунітет перехворілих тварин обумовлений присутністю в їх крові двох речовин, з яких одне термостабільний (не втрачає активності при нагріванні), інше, навпаки, термолабільних (інактивується нагріванням). Борде назвав перше «сенсітізатором» (лат. sensitivus - чутливий), друге «Олексин» (від грец. Alexo - захищати). Пізніше за пропозицією Ерліха сенсітізатор називали «амбоцептором», зараз його назву - антитіло. Олексин за пропозицією того ж Ерліха і Моргенрота перетворився на комплемент (лат. соmрlеmеntum - доповнення), під цією назвою він відомий і зараз. Нагріванням сироваток інтактних та імунізованих тварин і введенням їх в різних поєднаннях іншим тваринам, а також численними дослідами in vitro Борде встановив, що комплемент міститься в сироватці крові всіх тварин - імунізованих та інтактних, а антитіла, навпаки, з'являються тільки при імунізації (через деякий час після введення їх в організм). Він також показав, що гемаглютинація і гемоліз (склеювання і руйнування еритроцитів при переливанні крові) відбуваються по тому ж механізму, що і бактеріолізу [1].

Борде запропонував метод визначення антигенів. Суть його полягає в тому, що введенням відомого антигену в кров лабораторної тварини викликають утворення в його організмі антитіл. Потім сироватку крові цього імунізованих тваринного змішують in vitro з кров'ю або інший досліджуваною рідиною тіла, Якщо з'являються характерні ознаки реакції "антиген-антитіло», наприклад, преципитация (випадання в осад), роблять висновок про присутність в досліджуваній рідині даного антигену.

У 1900-і роки Борде розробляв і вдосконалював методи визначення антигенів. Його багаторічним помічником був чоловік сестри бактеріолог Октав Жангу. У 1902 році Жангу продемонстрував зв'язування комплементу з антитілами, виробленими у відповідь на ін'єкції молока.

Борде і Жангу розробили також непрямий тест гемаглютинації, в якому еритроцити використовуються в якість переносників чужорідного антигену, а потім агглютинируются відповідними антитілами і комплементом. Нові методи дозволили Борде і Жангу ідентифікувати паличку кашлюку, яка на честь авторів отримала назву бактерії Борде - Жангу, або Bordetella pertussis. Продовжуючи дослідження коклюшу, Борде в 1910 році виявив антигенну варіабельність бактерій. Це явище має важливе значення для медицини, так як деякі патогенні мікроби, змінюючи свою антигенну структуру, набувають стійкості до вакцин.

Борде вперше вказав на роль іонів кальцію і ферменту тромбіну у згортанні крові. Після закінчення Першої світової війни Борде зайнявся проблемою взаємодії між бактеріями і вражаючими їх вірусами - бактеріофагами. Він вперше показав спадкування бактеріальними клітинами лизогении - здатності викликати руйнування клітин. Вивчення бактеріофагів і лизогении стало ключем до великих відкриттів генетики в середині XX століття.

Використовуючи метод зв'язування комплементу, запропонований Борде в 1906 році німецький імунолог серпня Вассерман і його колеги зробили відразу кілька важливих відкриттів. По-перше, виявили антісіфілітіческіе антитіла в крові мавп, заражених сифілісом. По-друге, знайшли такі ж антитіла в цереброспінальній рідині хворих tabes dorsales (сухоткой спинного мозку) і тим самим довели, що ця страшна хвороба є однією з форм сифілісу. По-третє, продемонстрували наявність цих антитіл у крові хворих на сифіліс. З тих пір реакція Вассермана залишається одним з найбільш поширених тестів в венерології.

Реакція зв'язування комплементу була також застосована для діагностики сапу.

Глава 6. 1930 Карл Ландштейнер (1868-1943)

Формулювання нобелівського комітету: «за відкриття груп крові людини».

У 1900 році Ландштейнер і Самуел Шатток, працюючи незалежно, повідомили про несумісність різних типів людської крові. Заслуга Ландштейнера полягала в тому, що саме він зрозумів, що аглютинація еритроцитів, що відбувається при переливанні крові, не патологічний, а нормальне явище [1]. Вже в наступному (1901) році він запропонував відносити кров кожної людини до однієї з трьох груп: А, В або С. (Група С пізніше була перейменована в «групу 0».) Різниця між групами полягало в тому, які антигени (складні білки , що активують імунну систему) були на поверхні еритроцитів даної людини. Еритроцити групи А несли антиген А, еритроцити групи В-антиген В, еритроцити групи 0 не містили ні того, ні іншого антигену. Не менш важливим було те, що в крові більшості людей спочатку містяться готові антитіла до антигенів А і В чужих еритроцитів. Тому, якщо перелити людині кров іншої групи, ніж його власна, можлива зустріч антитіл з відповідними їм антигенами, реакція між ними і як результат - склеювання еритроцитів. Аглютинованими еритроцити закупорюють капіляри і тим самим порушують кровотік в життєво важливих органах, передусім у нирках, від чого людина може загинути.

У 1902 році співробітник Ландштейнера А. Штурлі разом з А. фон Декастелло істотно уточнили схему, додавши до неї ще одну групу крові - АВ (еритроцити її володарів містять обидва антигени). Те ж зробив у 1907 році чех Ян Янський.

Протягом кількох років було запропоновано два удосконалення, які зробили переливання крові практично здійсненним. По-перше, був створений спосіб визначення груп крові. По-друге, виявлено, що цитрат натрію перешкоджає згортанню крові, що дозволило зберігати донорську кров протягом хоча б нетривалого часу, а не переливати її безпосередньо від донора реципієнту. Перша світова війна показала, наскільки своєчасним було відкриття Ландштейнера, хоча потужні служби переливання крові були створені по всьому світу пізніше. Переливання крові зробило можливими операції на серці, великих судинах, легенів. Хірургія в цілому змогла перейти до більш тривалим і складним операціям. Періодичне переливання донорської крові - обов'язковий компонент лікування анемій, лейкемій та багатьох інших хвороб крові та імунної системи.

Кров розглядають, як рідку тканину. Переливання крові - строго кажучи, перша успішна пересадка тканини від однієї людини до іншої. За нею послідували пересадки все більш складних і великих органів аж до трансплантації серця і навіть комплексу «серце-легені».

Відкриття Ландштейнера мало й інші, але початок несподівані, наслідки; для судової медицини стало величезним підмогою визначення групової приналежності слідів крові, знайдених на місці злочину.

У 1910 році Еміль фон Дунгерн висловив припущення про спадкування груп крові, в 1924-1925 роках математик Ф. Бернштейн перевірив цю ідею, і вона утвердилася серед учених. Тепер, порівнявши групи крові дитини і передбачуваного батька, можна було прийти до одного з двох висновків: «X може бути батьком У» або «Х не може бути батьком У». (Однак, стверджувати «X, є батьком У» на основі порівняння груп крові не можна. Це стало можливим лише в останні десятиліття XX століття в результаті розвитку методів порівняння ДНК, поки ще складних і дуже дорогих.) З'ясувалося, що АВО - не єдина система груп крові людини. Сам. Ландштейнер у 1927 році виявив антигени M і N, а в 1940-му він разом з Олександром Соломоном Вінером і Ф. А. Т. Левином описав ще один білок еритроцитів, названий резус-фактором (Rh). Незабаром вдалося пояснити багато випадки гемолітичної жовтяниці новонароджених. Якщо кров плоду містить резус-білок, а кров матері - ні, то ті невеликі кількості білків крові плоду, які проникають крізь плацентарний бар'єр до кровообігу матері, виявляються достатніми для активації її імунної системи. Материнський організм виробляє засоби захисту від чужорідного білка і вони руйнують плід. Раніше такі діти майже завжди гинули, тепер їх стали рятувати за допомогою повного (замісного) переливали кров. Вагітність «Rh-негативною» жінки від «Rh-позитивного» чоловіка стала предметом особливої ​​турботи лікарів.

У 1937 році У. Бонд і Л. Дж. Бонд виявили антиген А і В у тканинах мумій. Пізніше такі методи були використані для аналізу міграції древніх народів. Антропологи отримали можливість, порівнюючи поширеність різних груп крові серед населення різних країн, судити про переміщення народів, що відбувалися в доісторичні часи.

У 1950-1960-і роки кількість антигенів, відкритих в крові наростало лавиноподібно. Були описані системи Кід, Даффі, Келл-Келдано, Льюїс, Лютеран і багато інших. Проте всі вони, включаючи МN і Rh мали одна вельми істотна відмінність від системи АВО тільки до антигенів А і В у крові здорової людини могли спочатку присутніми антитіла. Тому переливання крові без урахування групової приналежності в системі АВО часто призводило до тяжких ускладнень фазу ж, у момент трансфузії. Ігнорування всіх інших чинників при першому переливанні ніяк не виявлялося, антитіла до чужорідних білків повинні були накопичитися в крові реципієнта протягом декількох місяців. Тільки повторне переливання тієї ж іншогрупної крові могло закінчитися трагічно.

Можливість багаторазово виробляти масивні переливання крові під час хірургічних операцій дозволила створити в 1960-і роки апарати штучного кровообігу, що замінювали на час операції серце і легені пацієнта. Стали проводити операції на «сухому» серце.

Негативні наслідки захоплення переливаннями крові з'явилися пізніше. Навіть при постійному і строгому контролі час від часу переливають кров, заражену вірусами гепатитів, СНІДу, рідше - збудником сифілісу. Це стало однією з причин розробки штучних кровозамінників.

Глава 7. 1951 Макс Тейлер (1899-1972)

Формулювання нобелівського комітету: «за відкриття, що стосуються жовтої лихоманки і способів боротьби з нею».

У 1930 році Тейлер повідомив, що жовту лихоманку можна прищепити і білим мишам, якщо вводити збудників безпосередньо в мозок тварин (введення в інші органи захворювання у мишей не викликало) [1].

У наступному році Тейлер довів, що миші, яким прищепили жовту лихоманку введенням сироватки хворих людей або мавп, набувають стійкості до збудника. Тейлер також встановив, що збудник, перевитий від однієї миші до іншої, стає настільки ослабленим, що їм вже можна щепити мавп, роблячи їх, таким чином, несприйнятливими до хвороби. Тейлер використовував для цього вірулентний (заразний) для макак-резусів штам вірусу, виділений в Дакарі, Французька Західна Африка, Мати, Селляром і Легро. У результаті щеплення у мишей розвивався енцефаломієліт (запалення головного та спинного мозку). Селляр, Ллойд і Пенна показали, що цей вірус має виражену нейротропностью, тобто вражає тільки нервову систему, але не зачіпає внутрішні органи тварини. Успішна перевірка щеплення па людях була проведена Селляром і Летре в 1932 році. Розроблена ними вакцина отримала назву французької.

Ця вакцина все ще вважалася небезпечною для людей, що призвело Тейлера і його співробітників Ллойда, Сміта і Річчі до спроби створити більш безпечну вакцину. Після 89-го пасажу вірусу Asibi вони отримали мутантний штам, названий штамом 17 D. E го нейротропностью була значно нижче: при введенні в мозок мавп він викликав менш важкі форми енцефаліту, що не приводять, як правило, до смерті тварин.

Тейлер також створив тест на наявність імунітету до жовту лихоманку: сироватку крові досліджуваного людини вводили мишам, і після-цього їх заражали вірусом. Відсутність зараження свідчило про наявність у крові людини антитіл до збудника.

Вакцину 17 D протягом трьох років (1937-1940) випробовували в Бразилії. Рокфеллеровській інститут розіслав мільйони доз вакцини, якою було щеплено більше 100 млн. чоловік.

Пельтье з співробітниками в 1939 році розробили методику щеплення жовтої лихоманки шляхом скарифікації (невеликого надрізу) шкіри, тобто так само, як це робили вже давно, прищеплюючи віспу. Це істотно спростило масову вакцинацію, що дозволило французам піддати їй у своїх африканських колоніях 20 млн. людина без будь-яких серйозних ускладнень.

Сойер, Кітчен і Ллойд розробили методику імунізації для всіх, що працюють з вірусом жовтої лихоманки, після чого випадки зараження в лабораторіях припинилися.

Жовта лихоманка з-за своєї високої контагіозності (заразність) і частотою смертельних випадків була віднесена (нарівні з чумою і віспою) до числа особливо небезпечних інфекцій.

Всесвітня організація охорони здоров'я розробила правила обов'язкової вакцинації пасажирів, які подорожують через країни, де поширена жовта лихоманка. Відкриття Тейлора дозволило прискорити освоєння тропічних територій. Нещеплені особи, які побували в районі епідемії жовтої лихоманки, піддаються строгому карантину. Відкриття Тейлера дозволило тримати під контролем поширення цієї хвороби, врятувало життя і зберегло здоров'я багатьом мільйонам людей. Представляючи лауреата, голова Нобелівського комітету професор X. Бергстрем сказав, що хоча ідея, покладена в основу роботи Тейлера, відома трохи чи не з часів Дженнера, відкриття Тейлера дає надію на приборкання, інших вірусних інфекцій, і тому Тейлер зробив послугу людству, що зробив саме те, що Альфред Нобель визначив в якості критерію для нагородження премією його імені.

Іменем Тейлера названий епідемічний вірусний енцефаломієліт мишей, спалах якого в лабораторії може повністю знищити всіх лабораторних мишей - вболівати Тейлера. Ім'я Тейлера збереглося також в назві «вірусу Тейлера, що викликає цю хворобу.

Глава 8. 1957 Данієль Бове (1907)

Формулювання нобелівського комітету: «за відкриття, що стосуються синтетичних сполук, які пригнічують дії деяких речовин організму і особливо їх дію на судинну систему та скелетні м'язи».

Розробка фармакологічних засобів, що діють на передачу збудження в синапсах автономної (вегетативної) нервової системи, яка регулює роботу головним чином внутрішніх органів, була розпочата в паризькій лабораторії вчителя Бове хіміка Ернеста Фурне. Саме на цьому напрямку Бове вирішив застосувати захопила його ідею конкурентних відносин між фізіологічними регуляторами та їх аналогами - потенційними ліками. Йому вдалося синтезований, речовини, структурно подібні найважливішим ендогенним регуляторам - нейротрансмітерів ацетилхоліну і норадреналіну, гормону адреналіну, а також до місцевого гормону серотоніну. Нові речовини діяли як конкуренти або блокатори ендогенних регуляторів. У цих роботах, що проводилися у Вищому інституті здоров'я в Італії, брали участь, крім самого Вові, хіміки Маріні-Беттоло і Чіавареллі, також фармакологи Филомена ниття, Лонго і Гваріні. Вони виявили деякий структурний подібність між молекулами адреналіну і деяких викликають ті ж ефекти симпатоміметиків таких як амфетамін, з одного боку і алкалоїдами ріжків, наприклад, амідом лізергінової кислоти, з іншого. У деяких похідних алкалоїдів ріжків було виявлено, навпаки, симпатолітичних, наприклад, судинорозширювальну дію. Це навело Бове і його колег на думку про можливості синтезування ряду структурно споріднених речовин, в яких симпатоміметичні властивості поступово знижувалися б, а Симпатолітичні - також поступово збільшувалися, що й було зроблено.

Бове і його колеги синтезували більше 400 курареподібних речовин і створили препарат галламін (комерційна назва - флакседіл).

Пошуки антагоністів ще одного місцевого гормону гістаміну були розпочаті лабораторії Фурне в 1937 році. Перший активний препарат, антегран, був отриманий в 1939 році. Його антиалергічну дію відповідало запитам медицини і відразу ж зробило розробку даного напрямку у вищій мірі перспективним.

Бове вважав, що антигістамінні засоби можуть бути знайдені серед речовин, схожих за структурою або з симпатолітиками, або з симпатолітиками і парасімпатолітікамі одночасно, або, нарешті, з самим гістаміном. Виправдалися всі три припущення [1].

Бове говорив, що застосований ним підхід дав фармакологам в руки нитку Аріадни, визволив їх «від блукань в лабіринті фізіологічних ефектів і хімічних структур».

Бове ініціював створення антагоністів біогенних амінів, які стали найважливішими засобами лікування гіпертензії, нервових і психічних розладів а також безлічі інших порушень гуморальної та нервової регуляції. Наприклад, холінолітики були застосовані для зняття кольок (хворобливих спазмів гладких м'язів) внутрішніх органів, розширення зіниці для докладного дослідження дефектів зору та багато інших. ін

Після перших успіхів Бове і його колег розробкою антигістамінних препаратів зайнялося відразу декілька дослідницьких груп. Незабаром до них приєдналися ще 500 хіміків, які в сукупності менше ніж за 10 років синтезували приблизно 5000 антигістамінних препаратів.

Антигістамінні засоби широко застосовуються для лікування алергій, наприклад, астми і сінної лихоманки. Похідні фенотіазину, спочатку синтезовані в якості антигістамінних засобів, пізніше застосовувалися при лікуванні хвороби Паркінсона і шизофренії.

Глава 9. 1960 Френк Макфалейн Бернет (1899-1985) і Пітер Брайан Медавар (1915-1987)

Формулювання нобелівського комітету: «за відкриття набутої імунологічної толерантності».

Френк Макфалейн Бернет

Внесок Бернета був результатом, головним чином, його теоретичних розробок. Він першим звернув увагу на те, що організм кожної хребетної тварини має здатність відрізняти власні тканини від чужих і саме тому він не відповідає імунної реакцією на антигени власного тіла. З точки зору Бернета вироблення штучної імунологічної толерантності в дослідах Оуена була простим розширенням «списку власних антигенів організму» шляхом внесення до неї інформації про чужі антигени.

Білок або інша макромолекула несе антигенну інформацію тому, що містить у своєму складі хімічні конфігурації (антигенні детермінанти), відмінні від будь-яких конфігурацій в аналогічних молекулах іншого організму. Були отримані дані про те, що кожна антигенна детермінанта, подібно до активного центру антитіла, має маленьку площу (приблизно 1 - 2 нм ²) і, щоб бути активною, вона повинна бути частиною відповідної молекули-носія. На поверхні молекули могло перебувати кілька сотень патернів, утворених вузлами з 3-5 амінокислотних залишків, і кожен з них міг би грати роль детермінанти. Більша частина потенційних детермінант донора не відрізняється від таких господаря і тому - інертна.

Сенгер - (Нобелівська премія з хімії за 1958 і 1980 роки) виявив, що молекули інсуліну в різних видів хребетних різняться трьома амінокислотними залишками. Оскільки введення бичачого інсуліну людини викликає у нього імунну реакцію. Бернет припустив, що антигенна інформація повинна бути зосереджена в дуже невеликої частини молекули.

Де ж зберігалася ця інформація? Ерне (Нобелівська премія 1984 року) преполагает, що глобулинах (білках плазми крові). Поверне і Д. У. Толмедж воліли бачити хранителів пам'яті в лімфоїдних клітинах (деяких білих клітинах крові та споріднених їм утвореннях). Передбачалося також існування клітинних рецепторів, здатних, подібно антитіл, зв'язуватися з антигенною детермінантою і в результаті активувати імунну реакцію. Кількість і доступність таких рецепторів визначали силу імунної реакції.

Бернет створив методику вирощування вірусів in vitro на клітинах курячих ембріонів, яка була кращою до тих пір, поки Ендерс (Нобелівська премія 1954 року) не запропонував свою. Досліди Бернета з вирощуванням вірусів у клітинах курячих ембріонів показали, що ці клітини не виробляють антитіл проти вірусів, з чого він зробив висновок про те, що умовою виникнення імунологічної толерантності є зустріч імунної системи з антигеном на ранній стадії розвитку організму [1].

Досягнення Бернета остаточно спростували інструктивну інтерпретацію теорії імунітету і затвердили торжество селекційної інтерпретації.

Пітер Брайан Медавар

Внесок Медавара полягав у отриманні ним найцінніших експериментальних даних. Через кілька років після Оуена Медавар і Руперт Е. Біллінхем вивчали телят - дизиготних близнюків, тобто близнюків, які народилися з двох запліднених яйцеклітин і тому володіють неоднаковими наборами генетичної інформації. При цьому вони зовсім не прагнули відкрити один з основних законів імунології, а просто виконували завдання Г. П. Дональда - розробити методику, за допомогою якої можна було б надійно відрізняти дизиготних близнюків від монозиготних, (тобто народили з одного заплідненого яйця). Медавар і Біллінгем пересаджували шматки шкіри від одного теляти-близнюка іншому і виявили, що в більшої частини близнюків трансплантати (пересідати тканини) чудово приживаються. Це відбувалося і в моно-, і у дизиготних пар, так що Медавар і Біллінгем завдання не виконали - тесту не створили. Зате вони помітили очевидну аналогію з феноменом Оуена і зробили те, що відрізняє велике відкриття від результатів рутинної дослідної роботи: вони зрозуміли, що відкрили спосіб зробити так, щоб доросла тварина (зване господарем) брало без відторгнення трансплантат від іншої тварини (донора), що належить до того ж біологічного виду, Для цього відразу ж після народження господаря треба пересадити йому невеликий фрагмент тканини донора, і в результаті протягом всього свого життя господар буде здатний приймати від донора будь-які трансплантати як свої власні тканини, без реакції відторгнення. Елемент везіння тут теж був присутній: химеризмом частіше зустрічається у великої рогатої худоби, ніж, наприклад, у овець.

На підставі результатів своїх досліджень на мишах Медавар сформулював такі висновки:

1. Після пересадки адаптація відбувається не в трансплантаті, а в організмі господаря, так антигенні властивості трансплантата зберігаються. Клітини-нащадки клітин трансплантата при введенні їх интактном дорослому тварині викликають імунну реакцію.

2. Стан імунологічної толерантності, тобто здатності приймати; трансплантат без відторгнення, специфічно: господар, толерантний до трансплантата від донора, як і раніше відкидає трансплантати від усіх інших донорів.

3. Толерантність невибіркову: господар, який прийняв один трансплантат від донора, прийме від нього і всі інші трансплантати. Таким чином, різні тканини одного

організму не розрізняються антигенами, визначальними реакцію відторгнення.

Одного разу вироблену імунологічну толерантність можна й ліквідувати. Для підтримки повної толерантності антигени трансплантата повинні постійно бути присутнім в організмі господаря, хоча б у вкрай низьких кількостях.

Толерантність градуальну, тобто не підпорядковується правилу «все або нічого». Можна отримати будь-яку ступінь від ослабленого імунної відповіді до повної толерантності.

Все вказувало на те, що зміни, які призводять до толерантності, відбуваються не на периферичному рівні, але в центральному механізмі імунного захисту.

Медавар, Біллінгзм і Леслі Брент опублікували результати своїх експериментів у 1953 році і, таким чином, підтвердили теоретичні побудови Бернета. Приблизно в той же час додаткове підтвердження було отримано Н. Гашеком у Чехословаччині, хоча він і виходив з невірних теоретичних передумов. Бернет і Ф. І. Феннер включили феномен толерантності в нову теорію імунології.

Глава 10. 1972 Родні Р. Портер (1917-1985) і Джеральд М. Едельман (1929)

Формулювання нобелівського комітету: «за відкриття, що стосуються хімічної структури антитіл».

Портер поставив собі завдання знайти ті частини молекули, які відповідальні за здатність антитіла специфічно зв'язуватися саме з тим антигеном, проти якого вони вироблені. Він знайшов, що це справді могло бути зроблено за допомогою протеолитического (розщеплює білки) ферменту папаїну. З різних причин у нього була впевненість, що антитіло повинне мати два ідентичних сайту зв'язування. Розщепивши молекулу антитіла, Портер отримав два однакових малих Fab-фрагмента і один непарний великий Fc-фрагмент. Портер виявив, що Fab-фрагменти зберігають здатність зв'язування з антигеном, а Fc-фрагмент такою властивістю не володіє. Спочатку Портер вважав, що молекула антитіла представляє собою лінійну ланцюжок з приблизно 1300 амінокислотних залишків.

Едельман виходив з припущення, що якщо вже молекула інсуліну, що має в своєму складі лише 51 амінокислотний залишок, складається з двох ланцюгів, то

антитіло, молекулярна маса якого на десятки разів більше, має складатися з кількох поліпептидних ланцюгів, скріплених швидше за все дисульфідними містками. Оскільки ці останні зв'язки досить слабкі, Едельман випробував методи, здатні їх розірвати. У 1961 році Едеяьман і М. Пулик повідомили, що їм вдалося розділити молекулу на окремі поліпептидні ланцюги: дві «легені» (L) і дві (у два рази довші) «важкі» (H) ланцюга. Жодна ланцюгів не володіла специфічною здатністю зв'язуватися з антигеном.

Портер поєднав ці дані з результатами власних досліджень і 1962 році оголосив про створення моделі молекули антитіла, яка з тих пір стала загальноприйнятою. Згідно Портеру, молекула антитіла (імуноглобуліну класу G) має вигляд букви Y. Кожна з двох гілок сформована однієї легкої ланцюгом передньою частиною важкого ланцюга, а стебло утворений задніми частинами важки, ланцюгів. Різні ланцюга залягають пліч-о-пліч, що скріплюються дисульфідними зв'язками. Таким чином, здатність до специфічного зв'язування, властива кінчиків гілок, заснована на взаємодій між вільними кінцями легкої і важкої ланцюгів, кожна з яких сама по собі не активна.

Портер і Едельман об'єднали зусилля своїх лабораторій, і періодично обсуждлі отримані результати на спільних робочих нарадах. Було встановлено, що і в легенях, і у важких ланцюгах є варіабельні і константні області. Цінну інформацію принесло порівняння структури антитіл різної специфічності і антитіл, отриманих від тварин різних біологічних видів.

Стало можливим визначення амінокислотної послідовності в поліпептидних ланцюгах, з яких складаються молекули антитіл. Проробивши величезну роботу, співробітники Едельмана до 1969 року повністю розшифрували первинну структуру молекули імуноглобуліну (усі 1300 амінокислотних залишків) і визначили в ній домени, відповідальні за різні функції антитіл [1].

Як відомо, існує декілька головних класів антитіл з різними функціями і характеристиками. Легкі ланцюги у всіх видах антитіл принципово одні й ті ж (хоча і володіють різною електрофоретичною рухливістю), а важкі ланцюги в кожному класі - свої. Задні частини важких ланцюгів в стеблі визначають здатність антитіл активувати систему комплементу, який, наприклад, при контакті антитіла з деякими клітинами і мікробами розчину і знищує їх. У цій же частині молекули розташовані хімічні групи, яких залежить здатність антитіла проникати крізь деякі мембрани, наприклад, крізь плаценту від матері в організм плоду.

Едельман і Портер дали світу ясне зображення структури і механізм дії антитіл - найважливіших біологічних речовин. Цим вони заклали надійну основу для подальшого вивчення імунних процесів методу точних наук, тобто створили те, чого імунології так бракувало. Відкриття негайно ж викликало «вибух» імунологічних досліджень по всьому світу.

У 1967 році Едельман і Дж. Хеллі запропонували гіпотезу, яка повинна була вказати рішення парадоксу, пов'язаного з необхідністю генетичної заданості 10 млн. можливих варіантів антитіл. Відповідно до гіпотези, кожне коло (Н і L) в молекулі антитіла визначається лише однією парою генів. У ході розвитку клітин, що синтезують антитіла, ці гени рекомбінують, в результаті чого й виникає така велика кількість варіантів білка. Ця гіпотеза отримала визнання тільки в кінці 1970-х років, коли була підтверджена методами генної інженерії.

Наступні слідом за визнанням пошуки швидко привели до результатів, цінним для клінічної діагностики і терапії.

Глава 11. 1977 Розалін Ялоу (1921)

Формулювання нобелівського комітету:

«За відкриття методу радіоімунологічного дослідження пептидних гормонів».

Ялоу і Соломон Берсон виявилися здатні усунути виниклу перешкоду на пуги розвитку фізіології і зробили це найбільш несподіваний спосіб. До середини 1950-х років вони виявили, що в організмі людей, яким для лікування діабету або шизофренії вводили інсулін, виникали антитіла проти; даного гормону. Цей висновок суперечив що переважали в той час концепція, згідно з якою такий малий фрагмент білка (51 амінокислотний залишок) не може володіти антигенної активністю. Для прийняття науковим співтовариством нового; погляду знадобилося чимало часу. Були отримані й інші важливі дані. Так, антитіла утворювали розчинні комплекси з інсуліном, до молекули якого була приєднана радіоактивна мітка (ізотоп йоду). Додавання в суміш немічених (звичайного) інсуліну впливало на зв'язування міченого інсуліну з Антел. Іншими словами: відсоток міченого інсуліну, що зв'язується з антитілами, є функцією загальної концентрації інсуліну в розчині. Цей факт став відправною точкою для радіоімунологічного визначення інсуліну, а пізніше всіх інших пептидних гормонів в крові та інших рідинах і тканинах тіла.

У серії блискучих, визнаних тепер класичними, статей 1956-1960 років Ялоу і Берсон докладно описали свій радіоімунологічних метод (англ. radioimmunolodical assay - RAI) визначення пептидів [3]. Це було захоплюючим уяву з'єднанням імунології, ізотопних методів, математики і фізики. RAI настільки чутливий, що дозволяє визначати інсулін в концентрації 10-20 пг / мл, а АКТГ - менше 1 пг / мл {одна трильйонна частка грама в одному мілілітрі).

Глава 12. 1980 Бару Бенацерраф (1920), Жан Досс (1916) і Джорд Д. Снелл (1903)

Формулювання нобелівського комітету: «за відкриття методу радіоімунологічного дослідження пептидних гормонів».

Снелл вивчав на мишах можливість пересіву пухлин і встановив, що перенесення пухлин детермінована присутністю на поверхні клітин особливих білково-вуглеводних комплексів, які Снелл назвав антигенами тканинної сумісності, або Н-антигенами. Правила переносимості пухлин, які вивів Снелл, виявилися застосовні і до нормальної тканини, такий як шкіра. При пересадках тканин клітини трансплантата, що несуть на своїй поверхні чужий для організму набір антигенів, входять в контакт з клітинами імунної системи організму-господаря. Ті виробляють захисну реакцію й відторгають чужу тканину.

У 1946 році Снелл виявив, що Н-антиген ідентичний антигену, описаного Горером. Об'єднавши свої зусилля, Снелл і Горер почали серію досліджень на мишах чистих ліній. (Чистої лінією, або просто лінією, називається потомство, отримане в результаті багаторазових близькоспоріднених схрещувань і що стало генетично однорідним, як монозиготні близнюки.)

Після тривалих експериментів, результати яких одного разу були знищені пожежею в лабораторії, Снелл вдалося довести, що формування Н-антигенів детерміновано генами (Снелл назвав Н-генами), що знаходяться в межах однієї області в одній хромосомі. Ця область отримала назву гладкого комплексу гістосумісності (англ. major histocompatibility complex - MHC), МНС було виявлено у всіх досліджених класів хребетних - у риб, рептилій, птахів і ссавців, У межах МНС миші було встановлено існування приблизно 80 різних генів. Участь МНС у регуляції важливих імунологічних реакцій дозволило Снелл назвати гени МНС «супергенамі». Він засумнівався в тому, що справжнє їх призначення - чинити опір пересадки тканин, оскільки трансплантація - ситуація штучна, в природі майже не зустрічається. Виникало запитання: навіщо природа створила механізм захисту від пересадок?

Між 1930 і 1950 роками імунологічні закономірності трансплантацій встановлювалися в дослідах на мишах і нічого не було відомо про відповідну систему у організмі людини. Експериментальні пересадки тканин тут неможливі. Вихід знайшов Досс, який виявив величезне значення лейкоцитів (білих клітин крові) для реакції відторгнення. Спочатку Досс вивчав аутоімунні хвороби, в тому числі він досліджував пацієнтів, які перенесли багаторазові переливання крові. У 1954 році Досс виявив, що кров таких пацієнтів містить антитіла проти донорських лейкоцитів. Ці антитіла агглютинировала (склеювали) лейкоцити більшості інших людей, але не свої власні. Підтвердження цьому Досс отримав, досліджуючи антитіла в крові жінок, які народили декількох дітей. В кінці 1950-х років він ідентифікував перший антиген (білок) гістосумісності людини. Незабаром було описано й інші подібні антигени. За місцем своєї локалізації (на мембранах білих клітин крові) вони були названі людськими лейкоцитарних антигенів (англ. human leukocyte antigens - HLA). У 1965 році Досс показав, що вони детерміновані єдиною системою генів, локалізованих на одній хромосомі [4]. Їх назвали HLA-генами. Так Досс відкрив людський еквівалент МНС мишей. Незабаром було виявлено, що подібність систем МНС і HLA набагато більше, ніж спочатку передбачалося. Досс показав, що в межах HLA-системи людини, як і в МНС мишей, є дві домінуючі області. Була висунута гіпотеза про існування двох тісно зчеплених локусів (А і В). Пізніше були відкриті локуси С і D. Всі вони розташовані в маленькій області хромосоми 6. Кожен з них може зустрічатися в декількох альтернативних формах. Так, ген А зустрічається принаймні в 15 варіантах, В - в 29, С - у 9 і D - в 12-ти. Індивід може мати два варіанти кожного з цих генів - по одному в кожній хромосомі 6-ї пари. Імовірність того, що дві людини, які не перебувають у кровній спорідненості одна з одною, отримають однаковий набір HLA-генів, мала, так як число можливих комбінацій перевищує 100 млн. Монозиготние близнюки завжди мають однаковий набір HLA-генів.

Сподвижниками Досс в цей час були Ф. Кіссмейер-Нільсен і багато ін Вони, як до них це робили дослідники фагів, об'єдналися в інтернаціональну трупу, члени якої наприкінці 1960-х - початку 1970-х років регулярно обмінювалася інформацією, в тому числі шляхом періодичного проведення робочих нарад з гістосумісності. Рушійним чинником прогресу в цій області була віра членів групи в те, що результати їх праці дозволять вирішити головну проблему, пов'язану з пересадками органів.

Працюючи з Едельманом (Нобелівська премія 1972 року), Бенасерраф виявив, що одні морські свинки у відповідь на введення простих антигенів (синтетичних поліпептидів) виробляли антитіла, інші - ні. Бенасерраф зрозумів, що здатність реагувати таким чином детермінування генетично. Він назвав ці фактори Ir-генами (англ, immune response - імунна відповідь). У 1965 році його колеги описали подібні гени у мишей і з'ясували, що вони входять в МНС. В кінці 1960-х років Бенасерраф і його співробітники в дослідах на морських свинках чистих ліній перевірили ці дані.

У 1976 році інші автори показали, що білки-продукти трансплантаційних генів регулюють процес, в ході якого Т-лімфоцити відрізняють нормальні клітини свого організму від чужих (трансплантат) або переродившись своїх (пухлина) клітин. Імунна система постійно стежить за тим, щоб власні клітини тіла не змінювали своїх унікальних поверхневих характеристик. Зміна цих характеристик може відбутися при зустрічі з вірусом або коли нормальна клітина трансформується в клітку пухлини. Саме в цих випадках здатність відрізняти «своє» від «не-свого» стає дуже важливою; змінилися клітини повинні бути виявлені і знищені. Незабаром було з'ясовано, що Ir-гени, як і трансплантаційні гени, входять до складу МНС. Продукти трансплантаційних генів отримали назву молекул класу I. а продукти Ir-генів - молекул кла cca II.

Таким чином, головне призначення МНС - організація системи іммуннологіческіе нагляду, а відторгнення трансплантатів лише побічний результат діяльності МНС. У нормальному організмі іммуннологіческіе нагляд збалансований так, щоб організм раптово не відреагував проти своїх же власних здорових клітин. Якщо ж таке трапляється, то виникають аутоімунні захворювання, такі як, наприклад, ревматоїдний артрит.

Глава 13. 1984 Нільс К. Ерне (1911-1994), Георг Й. Келлер (1946-1995) і Сезар Мільштейн (1927-2002)

Формулювання нобелівського комітету: «за теорії, що стосуються специфічності в розвитку і регуляції імунної системи і відкриття принципу виробництва моноклональних антитіл».

Нільс К. Ерне

Імунна система повинна розпізнавати величезна кількість чужорідних антигенів і специфічно реагувати з кожним. Питання про причини різноманітності в імунній системі залишався довгий час відкритим. Як лімфоцити розвивають свої життєво важливі властивості і як вони створюють високочутливу систему розпізнавання антигенів? Все це спантеличувало багато поколінь дослідників.

У 1955 році Ерне запропонував теорію природного відбору в антитілоутворення. Відповідно до цієї теорії кожний індивід має величезну кількість природних антитіл зі специфічності для всіх антигенів, з якими його організм може зустрітися. Антитіла розвиваються вже у внутрішньоутробному житті, тобто у відсутності будь-яких зовнішніх антигенів. Коли з'являється чужорідний антиген, він вибирає собі найбільш підходящу молекулу антитіла. Реакція «антиген-антитіло» стимулює виробництво антитіл саме цієї специфічності. Ця теорія суперечила інструктивним теоріям, які переважали в той час. Згідно з цими теоріями, антиген служить шаблоном для виробництва антитіл. У теорії природного відбору Ерне мається на увазі, що виникнення величезного числа специфичностей антитіл відбувається незалежно від екзогенних антигенів. Ці уявлення і становлять основу сучасної імунології.

Якщо теорія природного відбору трактує питання дозрівання імунної системи після того, як вона придбала здатність реагувати з антигеном, то в теорії соматичного природи імунного розпізнавання (1971) Ерне пояснив, як дозрівають лімфоцити, здатні реагувати з антигеном. Він припустив, що кожен індивід володіє всіма генами, необхідними для виробництва антитіл і антітелоподобних молекул, які можуть пов'язувати всі сильні трансплантаційні антигени. Ерне вважав, що лімфоцити дозрівають у тимусі і в інших лімфоїдних органах. Клітини, що розпізнають антигени, активуються і починають ділитися. У міру того, як у швидко діляться клітинах накопичуються мутації, можуть розвиватися нові імунологічні специфічності. У той же самий час специфічності лімфоцитів до власних трансплантаційним антигенів послаблюються. Зрілі лімфоцити розпізнають чужорідний антиген. Теорія пояснює, як імунна система нормально дозріває під впливом власних антигенів. Вона також пояснює, як імунологічна специфічність регулюється генами, що належать до системи трансплантаційних генів.

У теорії мережі Ерне (1974) пояснює, як регулюється специфічна імунна відповідь. Підставою для теорії стало спостереження того, що антитіла можуть викликати утворення апті-антитіл, спрямованих проти антиген-зв'язуючих структур першого антитіла. Крім того, анти-антитіла можуть стимулювати виробництво наступного покоління антитіл - анти-анти-антитіл. По суті, цей каскад антитіл нескінченний, він послідовно додає імунній системі все нові специфічні властивості. Різні покоління антитіл або стимулюють, або пригнічують виробництво один одного. У звичайних умовах мережа збалансована. Проте коли з'являється антиген, рівновага порушується. Імунна система пробує відновити рівновагу, що веде до імунної відповіді на антиген. Теорія потужно стимулювала дослідження і привела до більш глибокого проникнення в природу імунної системи. Пізніше вона була прикладена до діагностики і лікування хвороб.

Георг Й. Келер і Сезар Мільштейн

Відомо, що в організмі є клітини - лімфоцити, які можуть виробляти мільйони різних антитіл. Однак кожна окрема клітина може виробляти антитіла тільки з певною специфічністю. Причина виникнення безлічі антитіл - не більше, ніж велика кількість лімфоцитів. Якщо організму представлений якийсь чужорідний антиген, може відбутися активація лімфоцита, який випадково має здатність впізнавати саме даний антиген. Цей лімфоцит починає ділитися і формує клітинний клон, що виробляє ідентичні моноклінальних антитіла. У звичайних умовах розвиток клону знаходиться під жорстким контролем. Іноді ж організм втрачає контроль над антітелопродуціруюшім клоном, що може призвести до виникнення особливого типу пухлини - мієломи. Клітини мієломи зазвичай зберігають здатність виробляти певні антитіла.

Антителопродуцирующих лейкоцити - це високоспеціалізовані клітини. Тому вони не можуть довго жити в культурі клітин (поза організмом). Клітини мієломи,

навпаки, іноді вдається вирощувати в живильному середовищі безперервно. Довгий час біологи і медики плекали мрію отримати клони клітин, які виробляють антитіла заданої специфічності. Ця мрія здійснилася, коли Келер і Мільштейн в 1975 році запропонували гібридомної технологію виробництва моноклональних антитіл [5]. Принципово спосіб отримання гібридоми такий. Мишей імунізують обраним антигеном. Потім клітини їх селезінки перемішують з культурою мієломних клітин. Результат змішування називається гібридоми. Як не дивно, гібрид двох типів клітин здатний виживати і ділитися. У цей гібрид клітини мієломи вносять здатність до виживання, в той час як клітини селезінки направляють синтез на виробництво антитіл із заданою специфічністю. Спеціальними заходами можна досягти розмноження клітин гібридоми, а не тільки клітин мієломи. Отриману гібридну культуру розбавляють, щоб виділити колонії, що походять від одиничних гібридних клітин. За допомогою спеціального чутливого методу визначають клони, що виробляють специфічні антитіла. Отриману гібрид можна використовувати для безмежного виробництва високоспецифічних антитіл.

Глава 14. 1987 Сусуму Тонегава (1939)

Формулювання нобелівського комітету: «за відкриття генетичного принципу походження різноманітності антитіл».

У 1976 році Тонегава зумів шляхом ряду винахідливих експериментів показати, як частини геному клітини (ДНК) перерозподіляються в ході диференціювання від зародкової клітини до В-лімфоцита, що виробляє антитіла. До 1978 року Тонегава вже міг детально роз'яснити, як ті частини геному, які породжують, антитіло, переміщуються так, щоб дозволити кожному В-лімфоцити виробляти; свої власні унікальні антитіла. Тонегава відповів на питання, як генетичний матеріал В-клітин може створювати нескінченне число структур різних антитіл [6]. У 1976 році він переконливим і витонченим способом зміг показати як різні гени імуноглобуліну, які були далеко один від одного в зародковій клітині, у В-лімфоцит входять в ближчий контакт. У ході розвитку від зародкових клітин до антітелобразующему В-лімфоцити гени, що формують імуноглобуліни, перерозподіляються. Різні частини геному переміщуються, повторно об'єднуються і можуть бути навіть «втрачені», щоб, нарешті, створити ДНК, яку знаходять у зрілому По-лімфоцит.

У людини гени для довгих ланцюгів розташовані в хромосомі 14, для κ-на хромосомі 2 і для λ-ланцюгів - на хромосомі 22. Три групи генів беруть участь »створення змінної частини довгого ланцюга, яка разом з неременной частиною короткій ланцюга є специфічною для каждою антитіла. Ці гени отримали назви V, D і J. Коротка ланцюг детермінується генами V і J. У людини число V-генів для довгих ланцюгів приблизно 200, і, крім того, є приблизно 20 D генів і 4 J-гена. Коли для синтезу антитіла потрібен функціонуючий ген, по одному V-, D - і J-гену у випадковому порядку береться від трьох груп генів. Цей можна порівняти з лотереєю, де число номерів одно 16000, тобто 200 х 20 х 4.

Випадковий порядок складання генів V, D і J ще більше збільшує велика кількість вари тов. І оскільки гени V і D часто неоднакові (успадковуються і від батька, і від матері), це вже означає вже можливість приблизно 5 млн. різних варіантів змінної частини довгого ланцюга. Останній внесок вносить легка мета з її 10 тис. антів. Підсумкова сума становить багато мільярдів можливих форм антитіла.

Людина добре підготовлений до зустрічі з будь-яким можливим антигеном. Ймовірно, тільки незначна частина типів антитіл коли-небудь використовується. Імунна система надзвичайно економна у використанні ДНК. У той же самий час виробляється велика кількість лімфоцитів, і тільки деякі з них будуть коли-небудь брати участь в імунному захисті організму. Економія ДНК, таким чином, є сусідами з очевидним витрачанням клітин. Однак такий порядок дозволяє зберігати стан високої готовності, яка потрібна проти можливих нових інфекційних хвороб.

Глава 15. 1996 Пітер К. Догерті (1940) і Рольф М. Цинкернагель (1944)

Формулювання нобелівського комітету:

«За відкриття, що стосуються специфічності клітинно-опосередкованої імунного захисту».

Цинкернагель і Догерті у дослідах на мишах вивчали, як імунна система і особливо Т-лімфоцити, захищають організм від проникли в нього вірусів менінгіту. В організмі інфікованих мишей розвивалися Т-лімфоцити-кілери, які in vitro могли вбивати клітини,] інфіковані вірусом. Але було зроблено і несподіване відкриття: Т-лімфоцити, отримані від миші лінії А, в пробірці успішно знищували уражені вірусом клітини, отримані від мишей тієї ж лінії А, але виявлялися неактивні проти таких же уражених вірусом менінгіту клітин, отриманих від мишей В. Таким чином, для того, щоб уражена клітина була знищена лімфоцитами-кілерів, вона повинна бути не тільки інфікована вірусом, але і нести на своїй поверхні той же варіант антигенів гістосумісності, що і в організмі, з якого були взяті лімфоцити-кілери. Дещо спрощуючи, можна сказати що лімфоцити знищували уражені клітини тільки у власному організмі, а в чужому втрачали свою активність.

Результати роботи Цинкернагель і Догерті, які були опубліковані в Nature в 1974 році [7], переконливо продемонстрували, що клітинна імунна система повинна одночасно розпізнавати і чужорідну молекулу, наприклад, молекулу вірусу, і молекулу МНС власного організму. Стало очевидним, що антигени МНС грають найважливішу роль в нормальному імунній відповіді, а не тільки у відторгненні трансплантатів.

Згодом Догерті і Цинкернагель запропонували дві моделі. Одна описує одиничне розпізнавання змінених тканин власного організму (коли антиген гістосумісності змінений вірусом). Друга модель пояснює подвійне розпізнавання «чужого» і «свого». Протягом кількох років було продемонстровано, що тільки ті Т-лімфоцити, які виявляються здатними розпізнавати трансплантаційні антигени власного організму, виживають і дозрівають, решта - елімінуються (не одержують розвитку і зникають). Тому, принцип одночасного (подвійного) розпізнавання важливий для здатності імунної системи відрізняти «своє» від «не-свого». Подальші молекулярні дослідження підтвердили обидві моделі Цинкернагель і Догерті, а також роз'яснили структурну основу їх відкриття. Невелика частина молекули, наприклад, пептид зі складу вірусу, безпосередньо прив'язана до певної змінної частини антигенів гістосумісності організму. І саме цей комплекс впізнається специфічними молекулами розпізнавання Т-лімфоцитів (рецепторами Т-клітин).

Розкривши механізми, використовувані імунною системою, для того, щоб відрізняти мікроби від молекул власного тіла, відкриття Догерті і Цинкернагель істотно змінило уявлення про розвиток і нормальному функціонуванні імунної системи і забезпечило нові можливості для спрямованого впливу на імунні реакції.

Глава 16. 1997 Стенлі Б. Прузінер (1942)

Формулювання нобелівського комітету: «за його відкриття пріонів - нової біологічної причини інфекцій».

Спочатку 1970-х років у клініці Каліфорнійського університету Прузінер спостерігав пацієнта, який повільно помирав від ВКЯ. При цьому збудника настільки грізного захворювання ніяк не вдавалося виявити. Цей «повільний вірус», як його тоді називали, вразив уяву Прузінер, і він подумав, що визначення молекулярної структури цього невловимого агента могло б стати прекрасною темою для дослідницької роботи.

Чим більше він читав про куру і скрап, тим більше його цікавила ця проблема. Прузінер отримав місце асистента і почав облаштовувати лабораторію для вивчення скрапу в 1974 році, хоча було досить важко отримати фінансування з цієї тематики. Проби наполегливо виявляли тільки білок, але не нуклеїнові кислоти.

Прузінер вирішив точно ідентифікувати хвороботворна початок. Цьому перешкоджала тривалість інкубаційного періоду хвороби. Кожного разу зробивши зараження тварин, Прузінер був змушений використовувати безліч мишей в кожному експерименті терпляче чекати близько 200 днів до появи симптомів захворювання. Зусилля по очищенню прискорилися, коли було показано, що скрап може бути щеплена хом'якам, у яких інкубаційний період помітно коротше.

Після десяти років зусиль Прузінер і його колеги виділили інфекційний агент з мозку хворих хом'яків. Експерименти наполегливо свідчили, що він складався з одиночного білка, який Прузінер назвав пріоном (англ. prion від Proteinaceous Infectious particle білкова інфекційна частка).

У співпраці з колегами Прузінер виділив пріон-білок PrP (англ. Prion protein), визначив частина послідовності амінокислот. Далі отримання антитіл до пріон-білку зробило можливим визначення його локалізації в клітинній мембрані.

Висновки, до яких прийшов Прузінер в першій половині 1980-х років, викликав природна недовіра вірусологів. Його погляди явно суперечили традиції згідно з якою структура білка визначається інформацією, що зберігається та переноситься нуклеїновими кислотами. Більшість біологів і лікарів не бажали навіть всерйоз розглядати ідею про існування пріонів, оскільки абсолютно всі відкриті за майже півтора століття інфекційні агенти (віруси, бактерії, гриби, найпростіші) обов'язково містили в собі генетичний матеріал (ДНК або РНК). При руйнуванні нуклеїнових кислот хвороботворність агента зникала. Прузінер виявив належне завзятість, і до початку 1990-х років докази існування пріонів взяли гору над загальним скептицизмом. Теорія пріонів була прийнята значною частиною наукового співтовариства.

Ген пріона (Prnp) виявили в 1985 році у ссавців і птахів, а потім і у людини [8]. Виявилося, що нормальний пріонових білок - звичайний компонент лейкоцитів, але особливо часто він зустрічається на поверхні нейронів мозку.

Виявлення гена пріона у всіх досліджених (нормальних!) тварин; змусило задуматися про те, як можуть пріони бути причиною важких захворювань мозку. Здавалося очевидним, що Прузінер помилився.

Довелося ввести відмінність між двома формами пріон-білка. Нормальна форма ргр отримала позначення РгРС, а пріон - ргр S з (де S з означає scrapie). На відміну від нормальної, пріонні форма підвищено гідрофобія і схильна до утворення агрегатів, вона також більш стійка до протеазам. Ргр S с має конформацію з підвищеним вмістом β-складчастої структури, він надзвичайно стабільний і резистентний до дії ферментів, органічних розчинників і високих температур (вище 100 ° С).

Механізм інфікування передбачається таким: ргр S с, зв'язуючись з клітиною, сприяє перетворенню РгРС в ргр S с. Іноді перетворення РгРС в ргр S с відбувається спонтанно - спорадичне виникнення пріонного захворювання. Причина спадкових пріонних хвороб - змінений ген, який кодує білок, який підвищено схильний до спонтанного перетворення в ргр S с. Журналісти негайно охрестили нормальний РгРС «доктором Джекіля», а патогенний ргр S з - «містером Хайдом», підкресливши тим самим, що одна і та ж сутність може мати два протилежних прояви. При змішуванні in vitro РгРС з ргр S з нормальний білок перетворюється на пріонних дуже повільно: за кілька місяців або років ргр S з накопичується до рівня, що приводить до пошкодження та мозку.

Точний механізм пріонного перетворення ще не відомий. Згідно гетеродімерной моделі самого Прузінер, мономер ргр каталізує перехід РгРС в ргр Sc через освіту комплексу РгРС / ргр S с. Полімеризаційна модель розглядає пріон як упорядкований полімер ргр, або одномірний кристал. Його присутність викликає подальшу полімеризацію, подібно до того, як це відбувається з істинними кристалами. Відмінності, які не тільки існують між окремими штамами пріонів, а й передаються від однієї тварини іншій, краще пояснюються полімерної моделлю (різна закладка ргр в фібрили). Передбачається, що так само утворюються і фібрили амілоідообразующіх білків. Можливо навіть, що пріони - інфекційна різновид амілоїдних фібрил.

Прузінер припустив, що спадкові форми пріонних захворювань залежали від мутацій в гені пріона. Впевненість у тому, що це, можливо, з'явилася після того, як мутантні гени були перенесені мишам. Ці трансгенні миші захворіли хворобою, схожою з скрапу. У 1992 році дослідники змогли знищити ген, що кодує пріони у мишей, одержавши так званих «мишей з вибитими пріонами». Було показано, що ці миші повністю резистентні до зараження пріонами. Більше того, коли ген пріона був повторно введений мишам, вони знову стали сприйнятливі до пріонної інфекції. Поки незрозуміло, чому залишаються здоровими миші prion knock - out. Виходить, що нормальний білок пріона не є обов'язковим для життя.

Висновок

Відкриття двох фундаментальних механізмів імунітету перетворило імунологію із зібрання емпіричних правил в строгу наукову дисципліну. Її розвиток у XX столітті дало людству засоби захисту від десятків інфекцій. Широке поширення набула практика щеплень, тобто створення штучного активного імунітету до збудників інфекційних хвороб. Деякі з цих хвороб, в тому числі одне з найбільш небезпечних, натуральна віспа, взагалі зникли. На основі теорії антитілоутворення Ландштейнер створив вчення про групи крові, застосування якого врятувало життя мільйонам людей. Однак у період Другої світової війни невдалі спроби лікування опіків пересадкою донорської шкіри призвели до розуміння того, що імунні реакції не обмежуються опором мікробам.

Отримала розвиток неінфекційна імунологія, забезпечила відносний успіх пересадок органів і тканин. Пізніше стало зрозуміло, що імунна система також пригнічує розвиток ракових клітин, які постійно з'являються в будь-якому здоровому організмі. Таким чином, імунітет тепер розглядається як всеосяжна система самозахисту організму від проникнення в нього сторонніх часток і від злоякісного переродження власних клітин (імунний нагляд за підтриманням генетичної стабільності організму). В останні десятиліття XX століття взаємодія імунології та генетики дозволило значно поглибити розуміння механізмів імунітету та їх можливих порушень і на цій основі багаторазово підвищити ефективність захисту здоров'я людини і корисних тварин.

Стало можливим лікування хворих від алергій завдяки розвитку алергології, відправною точкою створення якої стала робота Ріше, - однієї з найважливіших галузей сучасних медико-біологічних наук. А також створення Даніелем Бове антигістамінних препаратів.

Відкриття Догерті і Цинкернагель забезпечило кращу базу для конструювання нових вакцин: тепер можна точно визначити, які саме частини мікроба розпізнаються клітинної імунною системою, і створювати вакцину саме до цих частин. Ці принципи були використані при створенні щеплення проти появи метастазів при деяких формах раку. Вдалося краще зрозуміти зв'язок їх до хвороби і типом антигенів гістосумісності даного індивіда. Було досягнуто також прогрес і у вирішенні таких класичних проблем - медицини як: (а) штучне посилення імунної відповіді на вторгнення мікробів або на виникнення деяких форм раку, і (б) придушення ефектів аутоімунних реакцій при запальних захворюваннях, ревматизмі, розсіяному склерозі і діабеті.

Відкриття Тонегави принесло відповідь на одну з найбільш інтригуючих загадок імуногенетики: воно показало, як обмежена кількість генів детермінує синтез майже необмеженої кількості варіантів антитіл. Крім більш глибокого розуміння природи імунної системи, ці відкриття мають значення у вдосконаленні імунологічних методів профілактики і лікування (щеплення, зміна реакцій відторгнення трансплантата, аутоімунні захворювання та ін.)

Такий стрімкий розвиток і становлення імунології як науки з створенням професійних інститутів, підставою спеціальних кафедр імунології у вищих навчальних закладах для підготовки фахівців, організації наукових товариств і міжнародних союзів було б неможливо без усіх цих відкриттів автори яких, по праву були удостоєні Нобелівської премії.

Список літератури

  1. Ноздрачов А.Д., Мар'янович А.Т., Поляков Є.Л., Сібаров Д.А., Хавінсон В.Х. Нобелівські премії з фізіології і медицині чи за 100 років. СПб.: Видавництво «гуманістики», 2002. 688 с.

  2. Залкінд С.Я. Ілля Ілліч Мучник. Життя і творчий шлях. М., 1957.

  3. Meites J. The 1977 Nobel Prize for Physiology or Medicine. Science. 1977. V. 198. N.4317. P.594-594.

  4. JL Marx 1980 Nobel Prize in Physiology or Medicine. Three immunologists win their research on the identification and action of histocompatibility antigens. Science 1980: V 210. N. 4470 P. 621-623.

  5. Newmark P. Prizes (at last) for immunology Nature. 1984 Oct 18-24; 311 (5987): 601.

  6. Newmark P. Nobel prize for Japanese immunologist. Nature. 1987 Oct 15-21; 329 (6140): 570.

  7. Masood E, Weiss U. Nature. Nobel goes to T-cell pioneers whose work 'changed face of immunology' .1996 Oct 10; 383 (6600): 465.

  8. Coles H. Nobel panel rewards prion theory after years of heated debate.Nature. 1997 Oct 9; 389 (6651): 529.

Додати в блог або на сайт

Цей текст може містити помилки.

Історія та історичні особистості | Реферат
239.9кб. | скачати


Схожі роботи:
Нобелівські лауреати 2000
Нобелівські лауреати Росії
Нобелівські лауреати з економіки 2
Нобелівські лауреати з економіки
Нобелівські лауреати 2001 2007 р р
Нобелівські лауреати 2001 - 2007 рр.
Про імунології
Предмет і завдання клінічної імунології
Історія розвитку епідеміології та імунології

Нажми чтобы узнать.
© Усі права захищені
написати до нас
Рейтинг@Mail.ru