додати матеріал


приховати рекламу

Мікози

[ виправити ] текст може містити помилки, будь ласка перевіряйте перш ніж використовувати.

Введення

Мікози - широкораспространенной група інфекцій, викликаних великим числом видів (понад 200) різних патогенних і умовно-патогенних грибів.

Гриби належать до еукаріотні мікроорганізмам рослинного походження. Крім високого рівня клітинної організації, мікроорганізмів цієї групи характеризують морфологічну різноманітність, складні життєві цикли, статеві та безстатеві цикли розмноження. Гриби можуть існувати у вигляді олноклеточних мікроорганізмів (дріжджі, дріжджоподібні гриби), однак частіше їм властивий міцеліальних тип будови.

Більшість грибів є вільно живуть мешканцями різних природних субстратів навколишнього середовища, і тільки деякі з них можуть виступати в якості збудників інфекційних захворювань людини.

Особливості метаболізму, хімічного складу та морфо-функціональної організації грибів визначають своєрідність інфекцій, що викликаються цими мікроорганізмами. Так, наявність у складі клітинної стінки гриба хітину і порівняно великі розміри їх основних клітинних форм ускладнюють інактивацію збудника факторами імунітету господаря. Однією з рис такої своєрідності є резистентність збудників мікозів до дії антибактеріальних антибіотиків.

Гриби, які викликають інфекції, в таксономічному відношенні розподілені в різних родинах, підкласах і класах цієї великої групи недосконалих рослин. Їх систематизація і докладна характеристика детально висвітлені у спеціальній літературі (Кашкін П. М. та співавт. 1978, 1979; Rippon JW, 1982).

З урахуванням клініко-патогенетичних особливостей викликається мікозу, тканинного тропізму, своєрідності паразитарного морфогенезу та рівня патогенності збудники мікотіческіх інфекцій можуть бути умовно поділені на ряд груп: збудники кератомикозов, дерматофіти, гриби з "істинним" паразитарним диморфізму, умовно-патогенні дріжджоподібні та плісняві гриби - збудники "оппортунестіческіх" інфекцій.

Короткий аналіз сучасного стану складної проблеми мікозів показує:

- Різке збільшення за останні час частоти і тяжкості грибкових інфекцій, в тому числі з хронічним перебігом, і глибоких мікозів;

- Значення імунодефіцитних станів у виникненні, патогенезі, перебігу і результаті захворювання, особливо у зв'язку з вродженими імунодефіцитами та пандемії ВІЛ-інфекції;

- Велика питома вага мікозів у проблемі так званих "оппортунестіческіх" інфекцій;

- Вплив, як це не парадоксально, досягнень в інших галузях медицини (успіхи антибіотико-і гормонотерапії, комбінована терапія, транспланталогії, ряд хірургічних втручань) на збільшення частоти і тривалості перебігу мікозів. Необхідно також відзначити, що поява довгостроково живуть осіб з глибокими порушеннями діяльності імунної системи створює умови для появи патогенних властивостей у грибів, раніше не вважалися потенційними збудниками мікозів.

- Труднощі лікування мікозів у зв'язку з різноманіттям різних за властивостями видів грибів і локалізацією патологічного процесу; / 5 /

Проблема мікозів на сьогоднішній день стоїть досить гостро. По-перше грибкові ураження спотворюють шкіру хворого, по-друге при захворюванні відбувається алергізація організму (за винятком кератомикозов), по-третє уражаються багато органів і тканини (системні мікози), відбувається утворення гранульом, що порушують функції багатьох органів / 5 /.

Збудники системних мікозів, проникаючи в кровоносне русло, можуть викликати так званий грибковий сепсис, який нерідко закінчується летально. Проблема кератомикозов в більшості випадків косметична, тоді як субкутанние мікози крім спотворення шкірних покривів призводять до важких форм алергій / 5 /.

Поширенню грибкових захворювань багато в чому сприяють наші умови існування, а саме, теплота і вологість, відсутність вентиляції, а також багато детергенти і мила, що видаляють ліпідний шар шкіри разом з аутохтонном бактеріями, природними антагоністами грібов.Гріби потрапляють в наш організм також і при медичних маніпуляціях . Зниження природної резистентності організму внаслідок таких захворювань як злоякісні новоутворення, цукровий діабет, іммуносуп-пресівная терапія, а також тривале застосування антибіотиків широкого спектру дії, кортикостероїдів, тривалі інфузії плазмозамінних розчинів, і імунодефіцити, що мають особливе значення при системних мікозах, призводять до інвазивного росту екзогенних і ендогенних грибів. Необхідно відзначити, що в будь-якому випадку стан макроорганізму справляє визначальний вплив на виникнення, перебіг і результат захворювання, незалежно від того, чи є збудник патогенним або умовно-патогенним мікроорганізмом / 5 /.

Зі сказаного вище ясно, що грибкові захворювання виникають найчастіше в осіб з імунодефіцитами і з ураженнями шкіри негрібковой походження (вледствие зниження природної резистентний останньої). Таким чином, плануючи протигрибкову терапію необхідно приділити особливу увагу наступним аспектам:

1. Вплив препарату на збудника (фунгістатичну або фунгіцидну);

2. Вплив препарату на макроорганізм (враховується як стан імунної системи, так і індивідуальна чутливість до даної речовини);

Таким чином, протигрибковий препарат повинен відповідати наступним вимогам:

-Мати широкий спектр дії;

-Володіти виборчим протигрибковою (фунгіцидних або фунгістатичну) дією

-Добре проникати в шкіру, тканини, рідини організму, у тому числі і в спинномозкову рідину (СМР);

-Бути добре сумісним з препаратами інших фармакологічних груп;

-Бути нетоксичним навіть у разі тривалого застосування;

-Щоб до даного препарату як можна довше не розвивалася резистентність;

-Бути стійким і добре всмоктуватися з шлунково-кишкового тракту;

-Довго діяти;

-Бути економічно доступним; / 3 /

На жаль, на сьогоднішній день, такого препарату в арсеналі медичних коштів поки немає. Втішає те, що ведуться активні дослідження, і, цілком можливо, що такі препарати незабаром будуть знайдені.


Сучасні протигрибкові

препарати

Протягом десятків років у розпорядженні лікарів були кошти, які могли застосовуватися тільки місцево. Це такі препарати як клотримазол, мікозалон, мікосептін, хінофунгін, нитрофунгин, октіціл, анмарін, пластир епіліновий. Лікування ж системних мікозів являло великі труднощі. Виявлення амфотерицину В, ністатину, леворина, пімаріціна являло собою перший великий крок вперед у лікуванні вісцеральних мікозів (до виявлення даних препаратів системні мікози в більшості випадків мали летальний результат). Поряд з поліеновие антибіотиками у всьому світі застосовуються протигрибкові засоби, похідні піримідину і імідазолу. Дані групи засобів, безсумнівно, представляють особливий інтерес в якості хіміотерапевтичних засобів для лікування мікозів, так як імідазоли і триазолу володіють високим ступенем біодоступності, у тому числі активні при застосування per os. Різним ступенем протигрибкової активності мають також різні групи антисептиків широкого спектру дії, наприклад препарати йоду, похідні Ундециленова кислоти, фенолу, що застосовуються для місцевого лікування мікозів у вигляді тих чи інших лікарських форм. Також, при лікуванні мікозів доцільно застосовувати стероїдні протизапальні препарати для зняття алергічних реакцій (в основному ГЗТ), досить часто супроводжують дані захворювання / 2 /.

Перш ніж перейти до характеристики окремих груп препаратів, доцільно коротко розглянути питання механізму протигрибкової дії антімікотіков.

Труднощі протигрибкової терапії обумовлені подібністю деяких структурно-біохімічних властивостей клітин гриба і макроорганізму, що відноситься до еукаріотів (на відміну від бактерій-прокаріотів). Загальні метаболічної процеси і можливі мішені дії ускладнюють пошук препаратів, високоактивних відносно грибів і малотоксичних для клітин макроорганізму. Загальні для тих і інших мішені (ферментні системи) в першу чергу пов'язані із синтезом стеролів (ергостерин, холестерин) і гормонів надниркових залоз. Похідні імідазолу та триазолу порушують нормальний синтез ергостеролу в плазматичних клітинах гриба, інгібуючи стадію 14а-демітілірованія ланостеролу за рахунок інактивації З 14-демітілази. Процес перебуває в прямій залежності від нормальної функції цитохрому Р-450. На молекулярному рівні показано, що атом азоту в положенні 4 триазольного циклу і в положенні 3 імідазольного циклу зв'язується з гемом заліза в цитохрому Р-450, інгібуючи активність і відповідну функцію цітохрома./8/Подавленіе синтезу ергостеролу мембран забезпечує фунгістатичний ефект азолів. Інгібуючи синтез ергостеролу, азолів, таким чином, є антагоністами полієнів і амфотерицину В зокрема. В основі фунгіцидної дії останніх лежить пряме виборче зв'язування з ергостеролів мембран і як наслідок порушення мембранних структур і проникності мембран з кінцевим лізисом і загибеллю клітини / 3 /.

Здатність азолів інгібувати цитохром Р-450-залежні реакції істотна з точки зору впливу на синтез гормонів в макроорганізмі, де зазначені реакції мають місце практично на всіх стадіях синтезу стероїдних гормонів і простагландинів. Азолів інгібують в різному ступені ці реакції і порушують синтез стероїдів в макроорганізмі / 3 /. Показані відмінність в ступені чутливості цитохрому Р-450 клітин гриба і людини і різна ступінь інактивації в залежності від структури азолу. Ні принципової різниці між імідазолу та триазолам в механізмі порушення стадії деметилювання ланостеролу, проте істотним є більше спорідненість триазолов (наприклад, інтраконазолу) до цитохрому Р-450 клітин гриба і відповідно менша токсичність для клітин макроорганізму. При дії високих концентрацій азолів має місце і пряме шкідливу мембрани дію, пригнічення функції фосфоліпідів і як наслідок фунгіцидний ефект. Крім того, ці з'єднання активують оксидазного-Пероксидазну систему клітини, що призводить до накопичення у клітині токсичних ендоперекісей з наступним цитолизом / 3 /. Важливим є властивість азолів в низьких концентраціях запобігати трансформацію дріжджовий фази грибів Candida в міцеліальних, що купірує розвиток кандидозного процесу, в патогенезі якого велике значення має формування міцеліальних фази гріба/10 /.

Похідні аліламін і тіокарбомата інгібують фермент епоксідазу і порушують перетворення сквалену в ланостерол. Високоактивні препарати цієї групи (наприклад, тербінафін) виявляють фунгіцидну дію, яке пояснюють накопиченням великих кількостей сквалену в клітині з наступним повним порушенням її функції. Ступінь впливу аліламінів на синтез стеролів залежить від виду гриба; найбільшою мірою до них надчутливим дерматофіти і Candida / 2 /.

5-фторцитозина (5-ФТЦ) характеризується принципово іншим механізмом дії, що дозволяє поєднувати його з інгібіторами синтезу ергостеролу і з полієн. Клітини гриба за рахунок цітозінпермеази забезпечують проникнення 5-ФТЦ в клітку, клітинна цітозіндезаміназа каталізує перетворення 5-ФТЦ в активний метаболіт 5-фторурацил, конкурентно заміщає урацил в РНК. Пригнічення синтезу РНК в клітині призводить до фунгістатичну ефекту. Одночасно в клітці йде утворення 5-фтордезоксиуридинмонофосфата з подальшим пригніченням тіміділатсінтетази і придушенням синтезу ДНК, що призводить до цитотоксичної і антибактеріальний ефект. Тоді як у клітинах макроорганізму немає ферментних систем, що каталізують перетворення 5-ФТЦ в 5-фторурацил. 5-фторурацил для лікування мікозів в даний час застосовується нечасто, оскільки він повільно проникає в клітину гриба і одночасно високотоксичний для макроорганізму. При тривалому застосуванні 5-ФТЦ деякі представники кишкової мікрофлори можуть набувати здатність виробляти ферменти, що каталізують перетворення 5-ФТЦ в 5-фторурацил, що підвищує ризик розвитку побічних реакцій у вигляді лейко-і тромбоцитопенії, диспепсичних розладів, ураження печінки / 8 /.

Препарати, що застосовуються з метою общерезорбтівного дії.

1) група поліенових антибіотиків:

Амфотерицин В - ефективний щодо багатьох грибів. Характерною особливістю амфотерицину В порівняно з іншими сучасними протигрибковими препаратами є його ефективність при глибоких і системних мікозах. Він ефективний при ряді грибкових захворювань, що не піддаються лікуванню іншими засобами: бластомікозі, криптококозі, кокцідіоідоз, гістоплазмозі, цвілевих мікозах і ін, а також при хронічних гранулематозних дисемінованих формах кандидозу / 1 /.

Препарат досить токсичний, але в ряді випадків його застосовують у зв'язку з його великою ефективністю / 1 /.

Шляхи введення: інгаляційно (у флаконах по 50 000 ОД - порошок), внутрішньовенно (у флаконах по 50 000 ОД з розчинником -5% розчином глюкози), місцево (мазь на вазеліновій основі 30 000 ОД in 1,0). При введенні в ШКТ препарат практично не всмоктується (можливо, відбувається зміна хімічної структури молекули внаслідок приєднання Н + в кислому середовищі до подвійних зв'язків) / 1 /.

При внутрішньовенному введенні виникають нудота, блювання, озноб, діарея, температурні реакції, головний біль, зміни електролітного складу крові, зміни ЕКГ. До найбільш серйозних ускладнень відносяться: нефротоксичний ефект і гіпокалемія. Унекоторих хворих розвивається анемія, можлива поява флебітів у місці введення / 1 /.

Препарат протипоказаний хворим з цукровим діабетом, при захворюваннях печінки, нирок, кровотворної системи, і в разі індивідуальної непереносимості / 1 /.

Амфоглюкамін - є похідним амфотерицину В. По спектру дії аналогічний амфотерицин В, але вигідно відрізняється від нього тим, що добре всмоктується в ШКТ і відносно добре переноситься / 2 /.

І амфотерицин В та амфоглюкамін неефективні при дерматофітіях і кератомикозах / 2 /.

Ністатин-діє на патогенні гриби й особливо на патогенні гриби роду Candida, а також на аспергили; щодо бактерій неактивний. Застосовують ністатин при кандидозі слизових оболонок (рота, піхви та ін), шкіри і внутрішніх органів (шлунково-кишкового тракту, нирок, легенів). З профілактичною метою препарат призначають при тривалому застосуванні антибіотиків тетрациклінового ряду, левоміцетину, неоміцину та ін, а також виснаженим і ослабленим хворим / 2 /.

Ністатин малотоксичний; побічних явищ звичайно не викликає, при підвищеній чутливості до антибіотика можливі нудота, блювання, пронос, підвищення температури тіла, озноб та ін / 1 /.

Шляхи введення: per os (таблетки в оболонці по 250 000 і 500 000 ОД), місцево (супозиторії вагінальні та свічки по 250 000 і 500 000 ОД; мазь по 100 000 ОД в 1,0); необхідно враховувати, що препарат погано всмоктується всередину! / 1 /

Леворин (леворина натрієва сіль)-володіє хіміотерапевтичне активністю щодо дріжджоподібних грибів роду Candida та інших. Є препаратом вибору при неефективності ністатину / 2 /.

Застосовують леворин місцево і внутрішньо. При ураженні слизових оболонок леворин призначають у вигляді водної суспензії (1: 500) для полоскання, для змочування тампонів при лікуванні грибкових уражень піхви: при ураженні шлунково-кишкового тракту і кандидоносійства призначають вкриті оболонкою таблетки по 500 000 ОД; для лікування кандидозів статевих органів у жінок призначають супозиторії , що містять по 250 000 ОД леворина; при кандидозних ураженнях шкіри застосовується мазь, що містить 500 000 ОД в 1,0 / 1 /.

Є дані про деяку ефективності леворина при лікуванні аденоми передміхурової залози у чоловіків (зменшення дизурических явищ, суб'єктивне поліпшення, зменшення розмірів аденоми) / 1 /.

Леворин протипоказаний при хворобах печінки, при гострих захворюваннях шлунково-кишкового тракту негрібковой етіології, виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки, при вагітності / 1 /.

Побічна дія леворина-нудота, шкірний свербіж, дерматит, діарея.Осторожность необхідна при призначенні хворим на бронхіальну астму, а також з індивідуальною чутливістю до Леворину / 1 /.

Леворина натрієва сіль діє подібно Леворину, але при розчиненні у воді утворює колоїд, який може використовуватися при лікуванні кандидозного ураження легень (введення препарату здійснюється інгаляційно) / 1 /.

Ністатин і леворин неефективні при мукорозах, ріноспорідіозах, дерматофітії, кератомикозах / 2 /.

Мікогептін-активний щодо збудників глибоких системних мікозів та дріжджоподібних грибів (кокцідіоідоз, гістоплазмоз, криптококоз, Аспергилез, кандидоз) / 2 /.

Застосовують мікогептін всередину в таблетках по 50 000 і 100 000 ОД. При лікуванні зовнішніх проявів мікозів (міжпальцеві ерозії, хейліти, ураження складок шкіри і зовнішніх статевих органів) застосовується мазь, що містить 15 000 ОД в 1,0 / 1 /.

При прийомі препарату всередину можливі порушення з боку шлунково-кишкового тракту, нирок, алергічні реакції / 1 /.

Препарат протипоказаний при індивідуальній непереносимості, порушення функції нирок, захворюваннях шлунково-кишкового тракту негрібковой етіології / 1 /.

Неефективний при ріноспорідіозе, кератомикозах, дерматофітії / 2 /.

Пріміцін-також відноситься до полієн. Застосовується у вигляді 0,2% гелю при гнійних ранах, опіках та інших шкірних ураженнях / 1 /.

Механізм дії поліенових антибіотиків:

Поліени необоротно зв'язуються зі стероловимі компонентами клітинної мембрани, що призводить до функціонального ураження клітини і, нарешті, до некрозу (цілком можливо, що поліени, зв'язуючись із стиролом біологічних мембран, роблять останні більш крихкими, тому що порушують трансмембранний транспорт, взаємодіючи з ліпідними переносниками, знаходяться в мембрані / 2 /.

2) група похідних імідазолу:

Кетоконазол (нізорал, ороназол)-важливою особливістю препарату є його висока виборча активність щодо дерматофітів, дріжджів і цвілі, можливість перорального застосування завдяки його низькій токсичності і хорошою розчинності у кислому середовищі шлунка, а також його здатність вибірково накопичуватися у волосяних фолікулах шкіри, в потових і сальних залозах / 3 /. Призначають препарат при дерматомікозах і оніхомікозах, викликаних бластоміцетамі; мікозі волосистої частини голови; піхвовому мікозі; бластоміцетоме порожнини рота і шлунково-кишкового тракту, сечостатевих органів та інших мікозах внутрішніх органів. Профілактично може застосовуватися для попередження грибкових інфекцій при зниженій імунологічній резистентності організму. / 1 ​​/

У терапевтичних концентраціях кетоконазол діє як фунгістатік, тому повна стерилізація органів при клінічному одужанні може не досягатися, що створює можливість рецидивів. / 3 /

Є дані про ефективність кетоконазолу при деяких гормоназавісімих формах раку передміхурової залози. Ефект обумовлений інгібуванням освіти андрогенів. / 1 ​​/

Застосування: всередину (таблетки по 0,2 г), також у деяких випадках застосовується емульсія (1 таб розлучається в 5 мл 4,5% розчину борної кислоти). / 1 ​​/

При прийомі кетоконазолу можливі блювота, пронос, гепатити (підвищення рівня трансаміназ крові у 10% хворих). Серйозним ускладненням є дозазавісімое інгібування кетоконазолом синтезу тестостерону (у хворих спостерігаються гінекомастія, порушення менструального циклу, оліго-або аспермія, імпотенція; можливе порушення синтезу кортикостероїдів, проте клініка недостатності функції надниркових залоз спостерігається рідко); препарат практично не викликає індукції мікросомальних ферментів печінки. Також при застосуванні препарату можуть спостерігатися головний біль, свербіж шкіри, сонливість, біль у суглобах, алопеція. / 1 ​​/

Механізм дії кетоконазолу полягає в придушенні цитохрому Р-450 і цитохрому С-оксидази збудника, що призводить до виборчого гальмування біосинтезу ергостеролу, що входять до складу клітинної стінки гриба, і порушення проникності останньої, що в свою чергу сприяє внутрішньоклітинного накопичення препарату та зміни плинності мембран зростаючої клітини гриба. / 2 /

Міконазол-діє на дерматоміцети, дріжджі і др.Плохо всмоктується в шлунку, в основному застосовується місцево (гель, що містить в 1,0-20 мг міконазолу, рідина, що містить в 1г 20мг препарату, а також спиртовий розчин кетоконазолу). / 1 /

Після призначення per os в ШКТ всмоктується 25-30% препарату, максимальний рівень у сироватці знаходиться в межах 1мкг/мл, 90% зв'язується з білками плазми; препарат погано проникає у спинномозкову рідину / 3 /.

Цінність препарату обмежена кількістю побічних ефектів. При прийомі кетоконазолу можуть розвиватися нудота, діарея, пронос, алергічні явища, озноб. Препарат протипоказаний при захворюванні печінки, нирок, при вагітності, годуванні груддю. / 1 ​​/

Крім перерахованих вище препаратів в клініці застосовуються: сульконазол (застосовують при поверхневому кандидозі і при лишаї), вібуназол (в клініці препарат характеризувався хорошою переносимістю і високою ефективністю при дерматомікозах, поверхневих формах кандидозу; деяких системних мікозах), ізоконазол і біфоназол ефективні при ураженнях, викликаних грибами роду Candida. / 1 ​​/

Клотримазол (Канестен, лотрімін) - препарат досить ефективний як проти системних так і проти поверхневих мікозів, але з-за високої токсичності препарат застосовується тільки місцево. Володіє високою активністю і застосовується в основному при вагінальному кандидозі / 2 /.

Механізм дії імідазолу:

Основний механізм дії имидазолов полягає в блокаді біосинтезу ергостерину. / 2 /

3) група похідних триазолу:

Перевагою речовин цієї групи є їх більш висока в порівнянні з імідазолів ліпофільність, висока специфічність дії, можливість застосування як перорально так і зовнішньо. / 2 /

Флюконазол (дифлюкан, фторконазол) - Є цінних препаратом для лікування органних мікозів. Надає фунгіцидну дію на збудника криптококозу (застосовують також при кріптококкоковом мененгіте); широко застосовується при системному кандидозі, для профілактики грибкових захворювань при злоякісних новоутвореннях, при трансплантації органів та ін / 2 /

Зазвичай препарат добре переноситься. Побічні реакції можливі менш ніж у 5% хворих. Можливі діарея, метеоризм, шкірний висип. Не рекомендується призначати флуконазол особам з порушенням функції печінки, нирок, вагітним, жінкам, що годують груддю. / 1 ​​/ Показано що препарат майже не впливає на продукцію статевих гормонів / 8 /

За фармакокінетичними властивостями препарат принципово відрізняється від інших азолів з системною дією. Флуконазол швидко абсорбується з шлунково-кишкового тракту, характеризується високим ступенем біодоступності (в межах 85%) при введенні per os і парентерально; він слабо зв'язується з білками плазми, повільно виводиться з організму (період напіврозпаду в плазмі становить 30 годин), добре проникає у всі органи і тканини, у спинномозкову рідину (до 60% від концентрації в крові при невоспаленних оболонках мозку, і до 80% - при запальних процесах) / 3 /. Також чималим перевагою препарату є те, що він вибірково інактивує ензими грибів, залишаючись при цьому відносно малотоксичних щодо макроорганізму. / 2 /

Про виключну ефективності препарату щодо вагінального кандидозу можна судити за наступними даними: одноразовий прийом пероральної дози Дифлюкану - 150 мг забезпечує клінічний ефект, який досягається при загальноприйнятій схемі лікування Нізоралом по 400 мг на добу протягом 5 днів. / 4 /

Інтраконазол - в концентрації в 100 разів меншою ніж кетоконазол пригнічує включення 14 С-ацетату в ергостерин клітин гриба, що пояснюється високою спорідненістю препарату до відповідних ферментним системам. Активність препарату показана в дослідах на мишах, морських свинках, кроликах при інфекціях, викликаних Candida, Aspergillus, Coccidioides immitis, Cryptococcys neoformans, Hystoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii при різних шляхах зараження (в тому числі на моделях менінгіту) і введення препарату внутрішньовенно і per os. / 2 /

Інтраконазол в порівнянні з кетоконазолом характеризується кращою біодоступністю (99-99,8%), більш повільним виведенням з організму (Т 1 / 2 - 17ч), більш широкими рівнями максимальних концентрацій (<1 мкг / мл), але такий же високим ступенем зв'язування з білками плазми і поганим проникненням у спинномозкову рідину, в тому числі при менінгітах. Інтраконазол добре проникає і розподіляється в органах і тканинах, де його концентрація в 2-5 разів вище за рівень в плазмі. / 3 /

Препарат успішно застосовується для лікування поверхневих мікозів, проте найбільше значення має його активність при системних мікозах. / 2 /

Інтраконазол малотоксичний, добре переноситься хворими, однак частота диспепсичних реакцій (нудота) коливається від 1 до 20%; транзиторний підйом рівня печінкових ферментів відбувається без клінічних симптомів гепатиту. Препарат практично не впливає на метаболізм стероїдів у макроорганізмі. Разом з тим при лікуванні інтраконазолом рекомендується контролювати можливі порушення продукції статевих гормонів / 3,2 /. Побічні реакції при лікуванні інтраконазолом (5-8%) реєструються в 3-5 разів рідше, ніж при призначенні кетоконазолу / 3 /

Саперконазол - має широкий протигрибковий спектр, аналогічний інших азолів з ​​системною дією, який поєднується з дуже високою активністю. Препарат може застосовуватися як місцево, так і парентерально / 2,3 /.

Препарат забезпечує фунгіцидні концентрації в крові при введенні per os, добре проникає в спинномозкову рідину. Більша спорідненість до ферментних систем гриба дозволяє припускати менший вплив на метаболізм стероїдів в організмі. / 3 /

Введенте фтору в структуру похідних триазолу дозволило істотно підвищити активність сполук, головним чином благодоря підвищенню розчинності та оптимізації фармакокінетичних властивостей препаратів.

Фторхінолони - одні з найбільш демонстративних прикладів. У разі фторконазола має місце саме цей ефект при порівнянні його біологічної активності з кетоконазолом. Висока протигрибкова активність препарату, мабуть, також пов'язана з наявністю не тільки триазольних циклів, але і атомів фтору в молекулі / 3 /.

4) група похідних аліламін:

Тербінафін (ламизил) - препарат з широким спектром дії, активний щодо дерматофітів, цвілі (у тому числі і аспергілл), диморфних грибів, з первинним фунгіцидною дією і дуже високою активністю при системному застосуванні на моделях поверхневих мікозів - трихофітії та мікроспорії. / 1 /

Тербінафін добре всмоктується з ШКТ, не має тератогенну і ембріотоксичну дію і побічними ефектами, характерними для азолів. / 2 /

Препарати, що застосовуються як перорально і парентерально, так і місцево.

Препарати для лікування поверхневих мікозів включають антибіотик гризеофульвін (препарат застосовується всередину); похідне нітрофенолу - нитрофунгин; імідазоли-клотримазол, тербінафін; препарати йоду-розчин йоду спиртовий, калію йодид. Також застосовуються: ундециловi кислоти, яка входить до складу таких мазей, як "Цінкудан", "Ундецін", мікосептін, препарат анмарін (похідне псоралену), пластир епіліновий. / 1,3,4 /

1) група антибіотиків:

Гризеофульвин-ефективне протигрибковий засіб, антибіотик, що продукується Penicillium nigricans. Надає фунгістатичну дію на різні види дерматоміцетів (трихофітон, мікроспорум, епідермофітони), неефективний при кандидозі. Є одним з основних засобів для лікування хворих дерматомікозами. / 6 /

З ШКТ препарат всмоктується добре, максимальні концентрації в плазмі виявляються вже через 4-5 годин, а період напіврозпаду становить близько 20 годин. Препарат вибірково накопичується в клітинах епідермісу, які утворюють кератин, і, таким чином волосся і нігті набувають стійкості по відношенню до грибів-дерматоміцети. Виводиться препарат в основному нирками і кишечником, метаболізується в печінці. / 6,7 /

Застосовується: всередину (таблетки по 0,125 і суспензія-в 1мл міститься 0,1 г гризеофульвіну), місцево (0,25% лінімент) / 1 /.

При застосуванні гризеофульвіну можливі нудота, запаморочення, зміна картини крові, явища дезорієнтації, кропив'янка.

Протипоказання: лейкопенія, захворювання печінки та нирок, порфириновой хвороба, злоякісні новоутворення, вагітність, годування грудьми / 1 /.

Механізм дії гризеофульвіну;

На думку одних авторів фунгістатичну дію гризеофульвіну пов'язано з пригніченням синтезу пептидоглікану клітинної стінки грибів, інші стверджують, що даний препарат впливає на утворення нуклеїнових кислот у грибів, треті - що гризеофульвін взаємодіє з мікротрубочками веретена поділу, необоротно їх руйнуючи і тим самим зупиняючи процес поділу / 6,7 /.

2) група похідних піримідину та піридину:

Анкотіл (3,5-фторцитозина). Препарат має вузьконаправленим дію відносно дріжджеподібних грибів (C. albicans, C. neoformans, T. glabrata.), А також ефективний при шкірних формах кандидозу, криптококозі / 7 /.

Препарат добре всмоктується в ШКТ, практично не має токсичної дії на організм, добре і швидко проникає в спинномозкову рідину. Недоліками препарату є його швидке виведення з організму і вироблення стійкості до нього у мікроорганізмів / 1,2,3, /.

Переноситься препарат добре. З побічних дій зрідка спостерігаються розлади шлунково-кишкового тракту, алергічні явища. Анкотіл протипоказаний особам із захворюваннями органів кровотворення / 1 /.

Механізм дії обумовлений порушенням синтезу нуклеїнових кислот грибкової клітини. Під впливом цітозіндезамінази гриба препарат перетворюється в 5-фторурацил, який активно включається в синтез РНК гриба, що призводить до появи в клітці дефектної РНК, яка в свою чергу призводить до незворотних порушень у метаболізмі клітини / 3 /.

Ціклопіроксоламін (циклопирокс, батрафен)-антімікотік широкого спектру дії, активний відносно дерматоміцетів, а також дріжджових грибів, грампозитивних і грамнегативних бактерій, мікоплазм і трихомонад. Фунгіцидну дію препарату пов'язана з придушенням трансмембранного транспорту амінокислот, К + і фосфатів у зростаючих клітинах грибів / 2,8,9 /

Даний препарат майже не має токсичної дії на організм, добре вивільняється з основи, вибірково накопичується в епідермісі і його дериватів / 2 /.

Ярітін - препарат для зовнішнього застосування, ефективний при неускладнених формах поверхневих дерматомікозах. Механізм дії препарату аналогічний вищевказаною / 1 /.

Далі перераховуються групи препаратів належать до неспецифічних протигрибковим засобам (дані речовини застосовуються і як бактеріостатики і бактерициди).

3) група похідних тіокарбамінової кислоти:

Толціклат - високоактивний щодо дерматофітів, грибів роду Candida і пліснявих грибів (A. niger). Толціклат має високу здатність проникати через роговий шар за рахунок хорошої розчинності в ліпідах, і, крім того препарат має високу спорідненість до епідермальним структурам людини і тварин. Препарат нетоксичний, добре переноситься хворими, застосовується у вигляді крему або мазі / 2 /.

Толнафтат (хінофунгін) - антімікотік вузького спектру дії, неефективний проти дріжджів. Застосовують у вигляді кремів, мазей, присипок для лікування поверхневих дерматофітів. За ефективністю препарат можна порівняти з клотримазол і ністатином / 2 /.

4) група похідних нітрофенолу:

Нитрофунгин-комплексний препарат, що містить нітрофенолу. Призначають для лікування поверхневих мікозів: епідермофітії, трихофітії, грибкових екзем, кандидозу шкіри та ін Застосовується препарат у вигляді розчину / 1,2 /.

Також застосовуються препарати: галопрогін, фенгіфен та ін Дана група препаратів ефективна не тільки проти грибів, а й проти грампозитивної і грамнегативної мікрофлори / 2 /.

5) група похідних ароматичних (саліцилової, бензойної та ін) та аліфатичних (лауринові і Ундециленова) кислот:

Препарати цієї групи мають неспецифічної фунгіцидної і фунгістатичною активністю і застосовуються в основному в якості кератолітичну засобів, а також у складі комплексної терапії при лікуванні хворих, що страждають різнобарвним позбавляємо, ерітразмой, поверхневими грибковими ураженнями і ін

Саліцилова кислота - застосовується у вигляді присипок, мазей, 1-5% спиртових розчинів або як один з компонентів протигрибкових і кератолітичну коштів. Її похідне N-бутил-4-хлорсаліціламід входить до складу саліфунгіна / 2,3 /.

Похідні бензойної кислоти також широко застосовуються для лікування поверхневих мікозів (фітекс, що містить 3,4,5 - борілідінтріоксібензойную кислоту) / 2 /.

Октіціл-містить похідне ціклопропанкарбоновой кислоти-2-октіл-циклопропан карбонової кислоти. Представляє маслянисту рідину, погано розчинну у воді. Застосовується для лікування дерматофітів, еритразми, лускатого лишаю / 2,3 /.

Ундіціленовая кислота - включена до складу багатьох мазей і аерозолів, розчинів, присипок: "Ундецін", "Цінкудан", "мікосептін", "Дустундан" та ін / 1 /

6) група сірковмісних препаратів:

Гексілкарбонсульфід і Есулан - препарати, що містять ефір тіосульфаніловой кислоти. Ефективні при дерматофітіях і поверхневому кандидозі, але в значній мірі поступаються іншим протигрибковим засобам для зовнішнього застосування / 2 /.

7) група фарбників (похідні тріфенілметана):

До цієї групи входять діамантовий і малахітовий зелений, кристалічний фіолетовий, фуксин та ін Барвники мають специфічне фунгістатичну дію, взаємодіючи зі структурами клітинної стінки гриба. Зазвичай барвники застосовують у вигляді спиртових розчинів, фуксин входить до складу фукореціна (рідина Кастеллані) / 1,2,3,5 /.

8) група похідних імідазолу:

Біфоназол (МІКОСПОР) - характеризується широким спектром антимікотичним - ефективний щодо цвілі, дріжджових і диморфних грибів. Також препарат діє на грампозитивні флору. У порівнянні з іншими азолів даний препарат триваліше затримується в шкірі (до 40 - 72 год) і ефективний відносно кандид / 3 /.

До числа препаратів цієї групи належать також оксіконазол, терконазол, тіоконазол, які за ефективністю хоча і поступаються біфоназол, але застосовуються більш широко внаслідок їх меншої токсичності. Також заслуговують на увагу такі препарати, як еконазол і ізоконазол, для яких характерний більш широкий спектр дії ніж у інших препаратів цієї групи / 8,9 /.

Пошукові дослідження в області синтетичних антімікотіков.

Пошук антімікотіков ведеться широким фронтом у різних рядах хімічних речовин. До перспективних препаратів належать:

Азолів

1. Фторовмісні азолів - до них належать такі вже добре відомі сполуки, які виправдали себе при застосуванні в клініці, як саперконазол, фторконазол та інші, а також препарат ICI - 153066, досить активний при введенні per os і з широким спектром дії, ICI - 195739, який діє в дуже маленьких дозах-12-20мг/сут (для порівняння: кетоконазол 200-400мг/сут); / 8,9 /

2. Діхлорсодержащіе азолів - до них відноситься препарат SM-4470, високоактивний щодо C.albicans та ін патогенних грибів; / 8 /

Оксазолідіни

У даної групи препаратів антімікотіческіх активність вивчена поки ще не достатньо, але дослідження показують що в подальшому вдасться знайти чимало похідних оксазолідінов і ізооксалідінов, ефективних проти збудників мікозів. Нещодавно виявлений PR - 967234, похідне оксазолідінов, ефективний щодо дерматофітів, дріжджів і цвілі. / 8 /

Тіокарбамати

Заслуговує уваги нове похідне тіокарбаматов - пірітетрат з дуже високою активністю щодо дерматофітів, диморфних грибів, цвілі; за активністю препарат істотно перевершує толнафтат. Прітетрат малотоксичний при різних шляхах введення, однак як антімікотік ефективний тільки при застосуванні місцево. / 9 /

Ведуться пошуки активних антімікотіков в лавах таких сполук, як нітровініліндоли, амінотімолов, гідразидів-гідразонів, тіосемикарбазид, тіодіазола, триазолов. / 9 /


Висновок.

Очевидні труднощі проблеми хіміотерапії мікозів, зумовлені великим числом збудників та різноманіттям клінічних проявів. Наявні невдачі в терапії мікозів визначали інтенсивний розвиток досліджень з комбінованої терапії цих інфекцій, у тому числі з вивчення комбінованої дії тільки синтетичних препаратів, їх поєднання з протигрибковими антибіотиками і з синтетичними препаратами іншої спрямованості дії. Важливими завданнями у разі комбінованої терапії є підвищення прямого протигрибкового ефекту, терапевтичної ефективності за рахунок більш оптимальних фармакокінетичних властивостей одного з компонентів поєднання, запобігання розвитку резистентності до ліків. Проблема придбаної резистентності до ліків для грибів не є настільки серйозною, як у випадку хіміотерапії бактеріальних і вірусних інфекцій. До більшості синтетичних антімікотіков, за винятком 5-ФТЦ, резистентність грибів у клініці розвивається досить повільно або рідко. Значно більше значення має природна видова резистентність грибів кантимикотикам. Важливо, що більшість протигрибкових препаратів одночасно активні і проти грампозитивних флори, а деякі (наприклад, ціклопроксоламін) і у відношенні грамнегативних бактерій / 3,5 |.

У плані подальших робіт з хіміотерапії мікозів в області антімікотіческіх коштів рпедставляется важливим відзначити наступні напрямки досліджень: пошуки нових малотоксичних антімікотіков для прийому per os, розробка депо-препаратів, створення препаратів, активних при аспергільозі, глибоких мікозах і праженіях волосся, визначення вибору антімікотіков при імунодефіцитних станах, особливо у дітей / 3 /.


Cписок використаної літератури.

1. М. Д. Машковский .- Лікарські засоби .- 1993 .- 12-е видання -

том 2 - стор 427-436, 312-319.

2. В. А. Силін, В. М. Лещенко, Н. Д. Шеклаков / / Синтетичні проти -

грибкові засоби / / Вісник дерматології і венерології - 1988. -

№ 10 / / стор 26-31.

3. Є. Н. Падейская, О. В. Бакланова / / Синтетичні хіміотерапевти-

етичні препарати для лікування мікозів (огляд) / / Хіміко-фармацевтичній

тичний журнал. - 1993. - № 4 / / стор 12-21

4. Н. В. Дмитрієва, О. Н. Соколова, Є. Є. Махова, І. М. Пєтухова / / Досвід

застосування Дифлюкану (флюконазолу) у хворих вагінальним канді-

дозом / / Антибіотики й хіміотерапія. - 1993. - Тому 38 .- № 12 / / стор 39 -

41.

5. П. Н. Кашкін, Н. Д. Шеклаков. Посібник з медичної мікології

"Л" -1978.

6. П. Н. Кашкін та ін Антибіотики-3-е видання -1970

7. П. Н. Кашкін, В. В. Лісін, Практичний посібник з медичної

мікології - "Л" 1983.

8. Saag MS, Dismukes WE / / Antimicrob. Agents Chemother.-1988-Vol.

32-N 1 .- P.1-8.

9. Georgopapadakon NH / / Perspectives in Antimicrob. Therapy.-Wiesba-

den, 1989 - P. 60-67.

10. Jonson EM, Richardson MD, Warnok DM / / Antimicrob. Agents Che-

mother. - 1993 - Vol. 12 .- P. 303-316.


безпеки Гіммлера, начальника головної канцелярії нацистської партії Бормана і міністра озброєнь Шпеєра. Вихід із цього становища нацистські вожді бачили у використанні протиріч у протистояла їм коаліції. Передбачалося, що при подальшому поглибленні цих протиріч можуть виникнути умови, які роблять можливим сепаратний договір з однією з ворожих сторін. При цьому малися на увазі два можливі сценарії. Один був орієнтований на співвідношення зі Сполученими Штатами Америки та Англією і освітою спільно з ними єдиного фронту проти СРСР. Його прихильниками виступали, що залишалися у всьому іншому непрімерімимі суперниками, Герінг, Гіммлер і Шпеєр. В основі іншої думки - розрахунок на сепаратну угоду з Радянським Союзом. Можливість такого сценарію зважував Геббельс. Сам Гітлер утримувався від оцінки того чи іншого сценарію. Він вичікував, розраховував, мабуть, що внутрішні протиріччя підірвуть коаліцію, розв'язавши руки нацистської Німеччини.

Справа, звичайно, не обмежувалося роздумами. одночасно йшов інтенсивний пошук каналів зв'язку з супротивною стороною. Гіммлер, використовуючи підлеглий йому апарат, намацував зв'язок через Швецію та Швейцарію. Завдання в Швеції здійснювалося, зокрема, начальником зарубіжної розвідки Головного Управління імперської безпеки Шелленберг, що встановила контакти з представником Міжнародного Червоного Хреста шведським аристократом Бернадотт, а в Швейцарії - керівником служби безпеки італійського фронту Вольфом, що вступили в переговори з еммісаром розвідслужб США А. Даллес і видними представниками англійської розвідки. Намагалося встановити зв'язок і нацистське міністерство внутрішніх справ. З цією метою в Ватикан був спрямований статс-секретар німецького МЗС Вайцзеккер, в Стокгольм - видатний чиновник цього міністерства Хессе, до Швейцарії - радник фон Шмід. Одні ініціатори не завжди знали, що робили інші.

Проте зміни на радянсько-німецькому фронті все змінило. Перемога радянських Армії і захоплення Берліна поставив крапку існуванню нацистської Німеччини.


З перемогою у Великій Вітчизняній війні розстановка сил у Європі кардинально змінилася. Утворився новий соціалістичний табір у Європі, виникло нове протистояння. У зв'язку з появою в арсеналі сучасної зброї, атомної бомби, різко загострилася небезпека нової, здатної принести набагато більше руйнівних і гірких наслідків, війни. Холодна війна привела до розвитку гонки озброєнь. У Західних країнах нагніталася істерія загрози зі Сходу. Створюється враження, що ядерна зброя стримувало початок третьої світової війни - адже вона могла б принести колосальні жертви-які перемогли в цій війні навряд чи було б. Визвольні війни в третіх країнах призвели до виникнення цілого ряду держав, що вибирають свій шлях розвитку. СРСР активно включився в боротьбу за вплив у цих країнах. Виникло суперництво 2-х супердержав: CCCH і США. Як приклад загострення відносин між двома країнами можна привести Карибська криза. Весь світ стояв на порозі катастрофи. Але розум узяв верх і держави зуміли мирно домовитися.

У результаті гонки озброєнь на Землі накопичилося стільки зброї, що можна було б їм знищити все живе на Землі кілька десятків разів. Навіть самі огалтелие антикомуністи розуміли абсурдність ведення війни з СРСР. АЛЕ гонка озброєння тривала. Це сильно відбилося на економіці СРСР, яка була вже не в змозі нести цей тягар, що і призвело до тих реформ і перетворень, за грандіозністю які можна порівняти з Великою Жовтневою соціалістичною революцією.

Перемога у Великій Вітчизняній війні високо підняла престиж радянських Союзу як держави на політичній арені. З нею стали рахуватись. Ніхто вже не вважав СРСР "колосом на глиняних ногах". Успіхи в науці і техніці, перемоги в космосі, військовий автортет - завдяки цьому радянських Союз вирвався в розряд супердержав, однієї з двох. Історію не перепишеш - це був самий грандіозний зліт нашої держави.

ВИКРИТТЯ антилюдську сутність

ФАШИЗМУ

Фащізм в Німеччині зазнав серйозної поразки, але не зник. Партії фашистського толку з'являються навіть у нашій країні. Тому актуальність в сучасний час (фашизм) антифашистської боротьби прийняло знову загострені форми. Щоб боротися з фашизмом, треба знати його витоки, чим харчується ця багатоголова гідра. Нові джерела, які ми маємо у зв'язку з демократизацією суспільства, дають нам широкі можливості. Особливість тоталітарного госудорства в тому, що її громадяни не мають самостійним мисленням і здатністю незалежного судження. Замість цього державна пропаганда виробляє у них однаковий умовний рефлекс на ті чи інші імена, події, процеси. Відтепер достатньо назвати при громадянина ім'я художника, філософа, політика, як він автоматично випалює обов'язковий набір прикметників до цього імені. Навіть якщо зразковий громадянин тоталітарної держави не бачив картин художника, не читав книг філософа, має саме приблизне уявлення про слова і справи політика, він тим не менше володіє здатністю дати розгорнуту характеристику кожному з них, відтворюючи завчені пропагандистки думки. А найбільш законослухняні і лояльні зуміють додати і пару власних реплік, зрозуміло, в тому ж дусі.

Варто сьогодні назвати ім'я Ніцше, як обов'язково знайдеться хтось, хто скаже, що це відомий мракобіс і горезвісний антикомуніст, ідеолог німецького фашизму, хоча навряд чи цей хтось згадає назви написаних Ніцше книг. Назвавши Ніцше ідейним батьком фашизму, він буде, мабуть, дуже гордий своєю принциповістю та ідейної непримиренністю, не підозрюючи, що він просто повторив твердження Геббельса і Розенберга, і не здогадуючись, як багато довелося потрудитися нацистським пропагандітстам, щоб сформулювати і поширити саме такий образ філософа .

Дійсно, Ніцше був практично оголошений офіційним філософом третього рейху. Адольф Гітлер особисто очолював комісію з перевидання його праць, фотографувався поруч з його бюстом, подарував своєму соратнику Беніто Муссоліні до дня народження розкішно виданий зібрання творів Ніцше в палітурках з телячої шкіри. Але чи тільки одного Ніцше питалісьб зробити духовним батьком націонал-соціалізму? Ні!



Башкирський державний

медичний університет

КАФЕДРА ВІЙСЬКОВОЇ та екстремальної медицини


ЛЕКЦІЯ

з суспільно-державної підготовки

для офіцерів кафедри з командирської підготовки


ТЕМА № 6: "Уроки Великої Вітчизняної Війни

(1941 - 1945 р. р.). Актуальні проблеми боротьби з проявами фашизму в сучасних умовах ".

МЕТА ЛЕКЦІЇ: Ознайомити офіцерів з уроками ВВВ (1941 - 1945 р. р.) і питаннями боротьби з фашизмом у сучасних умовах.

ЧАС: 2 ГОДИНИ.


НАВЧАЛЬНІ ЗАПИТАННЯ:

  1. Причини невдач під час ВВВ.

  2. Розстановка сил на міжнародній політичній арені після закінчення другої світової війни.

  3. Викриття антилюдської сутності фашизму.

  4. Реакційна сутність фашизму і природної науки.


28


Додати в блог або на сайт

Цей текст може містити помилки.

Медицина | Реферат | 89.1кб. | скачати

Схожі роботи:
Грибок мікози
© Усі права захищені
написати до нас
Рейтинг@Mail.ru