додати матеріал

приховати рекламу

Гіполіпідемічні засоби

[ виправити ] текст може містити помилки, будь ласка перевіряйте перш ніж використовувати.

Міністерство освіти і науки України
Український державний хіміко-технологічний університет
Курсова робота
На тему: "Гіполіпідемічні засоби"
Виконала ст гр 4-Ф-40 Галутва Ю.В.
Перевірив к.х.н., доцент Нічволода В.М.
Дніпропетровськ
2005 р

Зміст

Вступ 3
1. Загальні положення. холестерин. 5
2. Історія питання. 17
3. Класифікація. 22
3.1. Класифікація за хімічною будовою .. 22
3.2. Класифікація за механізмом дії. 22
4. Механізм біологічної дії. 23
4.1. Медикаментозна гіполіпідемічна терапія. 23
4.2. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини) 25
4.3. Секвестрантами жовчних кислот. 30
4. 4. Нікотинова кислота (НК) 33
4.5. Похідні фіброевой кислоти .. 36
4.6. Пробукол. 39
4.7. Комбінована медикаментозна терапія ГЛП .. 40
4.8. Немедикаментозна терапія ГЛП .. 42
4.9. Гіполіпідемічні препарати: чим більше, тим краще?. 44
5. Способи отримання. 50
6. Фармакологічний аналіз. 52
7. Таблиця гіполіпідемічних препаратів. 53
8. Література. 59

Введення
Патологія органів кровообігу та серцево-судинної системи займає перше місце в структурі захворюваності населення України. Смертність від даних захворювань в нашій країні становила на 1 січня 2001 937 на 100 тис. населення, в той час як у країнах Європейського Союзу - 270,1 на 100 тис. населення. Лідирують артеріальна гіпертензія та ішемічна хвороба серця (ІХС). Основним фактором ризику розвитку ІХС є гіперліпопротеідемія (гіперхолестеринемія), яку виявляють більш ніж у 27% дорослого населення України, причому на диспансерному обліку з приводу гіперхолестеринемії складається лише 1,3% [1].
В даний час використовується п'ять основних класів лікарських засобів, що застосовуються з урахуванням механізму їх дії, ефективності та наявності побічних ефектів, а також протипоказань при тому чи іншому типі дисліпідемії:
-Статини;
-Нікотинова кислота і її похідні;
-Фібрати;
-Секвестрантами жовчних кислот;
-Антиоксиданти.
На сьогоднішній день вплив на загальну смертність від серцево-судинних захворювань і ризик розвитку серцево-судинних ускладнень підтверджено тільки для препаратів з групи статинів.
В Україні на нинішній етап застосовують 4 препарату статинів (табл.1)

Таблиця 1

Препарати статинів, дозволені до застосування в Україні

Код по АТС
Міжнародна назва
Запатентована назва
Виробник
С10А А01
Симвастатин
Вазиліп
KRKA
Зокор
Merck Sharp & Dohme
Сімвакор-Дарниця
ФФ «Дарниця»
Симгал
Ivax CR
С10А А02
Ловастатин
Азтатін
Sun
Мевакор
Merck Sharp & Dohme
Ловастатин-КМП
Київмедпрепарат
Ловамег
Alembic Chemical Work
С10А А03
Правастатин
Ліпостат
Bristol Myers Squibb
С10А А06
Аторвастатин
Ліпрімар
Pfizer
Статистичні дані показують, що за віковою ознакою споживачі статинів розподілилися на групи, як показано на рис. 1, при цьому 56,67% були чоловіки, а 43,33% - жінки. І хоча, згідно з дослідженнями, захворювань серцево-судинної системи більше схильні представники чоловічої статі, їх невелике переважання в числі респондентів пояснюється більшою толерантністю жінок до будь-якого роду дослідженням.

Рис. 1. Розподіл респондентів - споживачів лікарських препаратів-статинів за віком

1. Загальні положення. холестерин.

Холестеринових загроза. Міф чи реальність?

У переважній більшості випадків недолік кровопостачання різних органів є наслідком ішемічної хвороби, яка в світі тримає сумне лідерство серед причин, що викликають смерть людини. Термін «ішемія» походить від грецьких слів «ischo» - «затримую» і «haima» - «кров». Розвиток цього захворювання зазвичай відбувається наступним чином [2].
На внутрішній поверхні кровоносних судин починає відкладатися жироподібна речовина холестерин. До холестерину приєднуються іони кальцію і деякі знаходяться в плазмі крові білки, зокрема фібриноген і фібрин. Так утворюється щось на зразок загати - так звана атероматозних бляшка. Артерії і вени людей, загиблих від атеросклерозу, буквально хрустять під хірургічними ножицями при розкриттях, настільки їх стінки просякнуті солями кальцію. У нормі ж кровоносні судини повинні бути гнучкими і гладкими зсередини.
Часом атероматозних бляшок стає так багато, що вони буквально закупорюють судину. Клітини прилеглої області починають «задихатися» від нестачі харчування і кисню. Якщо це клітини серця, то вони подають сигнали тривоги - у людини виникають напади раптового болю в грудях. Починається стенокардія, яку в народі охрестили грудної жабою. Повна закупорка судини викликає інфаркт.
Атеросклероз є причиною самих різних важких захворювань. Крім ішемічної хвороби серця він викликає аневризму аорти та ураження судин мозку, які ведуть до ішемічного інсульту. У результаті атеросклерозу відбуваються порушення периферичного кровообігу, найтяжчим наслідком якого є гангрена кінцівок. Атеросклероз - зовсім не хвороба кінця XX і початку XXI ст. У всіх випадках, коли лікарі в минулому констатували смерть людей від апоплексичного удару або від «розриву серця», мова, загалом, йшла про наслідки ішемічної хвороби, тільки раніше такий термін просто не вживався.
Першопричиною ушкоджень кровоносних судин є горезвісний холестерин. Горезвісний, тому що згадка про нього можна знайти на упаковках багатьох харчових продуктів - зазвичай пишуть, що в продукті холестерину мало або взагалі немає. Реклама і пропаганда медичних знань привели до того, що люди, що піклуються про своє здоров'я, намагаються дотримуватися дієти з мінімальною кількістю цього природного жиру.
Зв'язок холестерину з атеросклерозом, здавалося б, вдалося підтвердити ученим. У першій половині XX ст. російський дослідник М.М. Анічков штучно вводив кроликам холестерин, після чого у них розвивалися важкі форми атеросклерозу. Пізніше японські вчені вивели навіть спеціальну породу кролів з генетичними порушеннями, у яких атеросклероз розвивався найбільш швидко. Ці експерименти свого часу широко дискутувалися в пресі, породивши теорію «холестерину хвороби», яка виникає від надлишку жирної їжі і неминуче призводить до поразки кровоносних судин.
Між тим, це черговий і, на жаль, дуже поширений сучасний міф. Ситуація, як завжди, складніше, ніж здається на перший погляд.

Абсолютно необхідний холестерин.

Формально, з хімічної точки зору, холестерин є ненасиченим спиртом, тому правильніше було б називати це з'єднання холестеролом (так холестерин називають за кордоном). Молекула холестерину утворена чотирма кільцями з атомів вуглецю: три кільця містять по 6 атомів вуглецю і одне - 5 атомів. До кільцям приєднується невелика ланцюжок, теж складається з атомів вуглецю.
Холестерин - не сторонній гість, випадково потрапляє в наш організм разом з їжею. Він - необхідний компонент клітинних мембран, без нього клітини взагалі не могли б існувати, тому холестерину в організмі людини досить багато, в середньому близько 140 г.
Особливо багато мембран у нервовій тканині. Там вони, крім іншого, грають роль своєрідних «чохлів», що покривають відростки нервових клітин, по яких проходять нервові імпульси. Точно так само ми захищаємо мідні дроти з допомогою пластикового покриття. У промисловості основне джерело холестерину - спинний мозок забійної худоби. У людському мозку, головному і спинному, холестерину також досить багато, близько 20% від загальної його кількості в організмі.
У тілі людини холестерин є «сировиною» для виробництва стероїдних гормонів, зокрема, статевих: прогестерону, тестостерону й естрогену. Без холестерину неможливе утворення вітаміну D, нестача якого викликає у малолітніх дітей рахіт. Нарешті, з холестерину в печінці утворюються жовчні кислоти, які необхідні для переварювання жирів.
Оскільки холестерин настільки важливий для нормального життя організму, надходження його з їжею доповнюється безперервним синтезом клітинами нашого тіла. Вимірювання і розрахунки показують, що тільки 1 / 3 всього необхідного холестерину наш організм отримує з їжею, а 2 / 3 виробляються клітинами тіла. Загальна кількість щодоби споживається організмом холестерину оцінюється в 1,2 р. Його звичайна, нормальна концентрація в кров'яному руслі становить 0,5-1,0 мг / мл. Ось і сюрприз: виявляється, наш організм сам виробляє холестерин, яким так часто лякають дієтологи.

Таблиця 2
Вміст холестерину у харчових продуктах (мг на 100г продукту).
Яловичина
70
Телятина
110
Свинина
100
Баранина
70
Кури
40-80
Жир яловичий
120
Печінка
270
Нирки
300
Мізки яловичі
2000
Ікра осетрова
2500
Яєчний жовток
300
Яєчний білок
0
Тріска
30
Щука
50
Ставрида
40
Короп
270
Молоко цільне
14
Молоко 2%-ное
10
Молоко 0,1%-ное
0
Сметана 20%-ва, вершки
66
Сметана, вершки 10%-ві
30
Сир жирний
60
Сир нежирний
10
Сир твердий
1200

Капсули для холестерину.

Більше всього холестерину (до 80%) синтезується в печінці. У неї ж потрапляє і велика частина холестерину, що надходить з їжею. Цей факт легко пояснити. Як вже говорилося, в печінці холестерин перетворюється в жовчні кислоти. За протоку жовчного міхура у складі жовчі вони потрапляють в дванадцятипалу кишку, де беруть участь у травленні. Виконавши свою місію, жовчні кислоти видаляються з кишечника разом з неперетравленими залишками. Отже, запас холестерину у печінці повинен постійно поповнюватися. Не дивно, що наш організм так дбайливо поводиться з холестерином, що знаходяться у складі їжі. Навіщо ж добру пропадати?
Як доставити холестерин з кишечнику в печінку? Тільки по кров'яному руслу. Однак при цьому виникає одна перешкода. Плазма крові - це водний розчин білків і мінеральних солей. Холестерин ж, як і багато інших жироподібні речовини, не змочується водою і не розчиняється в ній. Отже, холестерин не буде розчинятися в крові. Як же бути? Організм вирішує цю проблему досить оригінально.
У клітинах кишечника молекули холестерину об'єднуються в групи приблизно по 1500 штук і оточуються мембраною, молекули зовнішнього шару якої водою змочуються. Виходять такі мембранні мікрокапсули діаметром усього близько 22 нм, які можуть подорожувати по кровоносних судинах, переносячи всередині себе холестерин. Такі кульки називаються ліпопротеїдами низької щільності (ЛПНЩ). Судячи з назви, можна припустити, що в кров'яному руслі є ще й ліпопротеїди високої щільності (ЛПВЩ). Це дійсно так, але про них мова піде трохи пізніше.
Клітини нашого організму оточують мембранної оболонкою не тільки холестерин, але й інші не розчинні у воді речовини, які потрібно транспортувати по кровоносній системі, наприклад, жиророзчинні гормони або вітаміни.
До речі сказати, коли ми миємо жирні руки з милом, відбувається щось схоже на освіту ліпопротеїнових кульок: молекули мила, з хімічної точки зору схожі на молекули клітинних мембран, оточують крихітні крапельки і частинки жиру, і що утворилися комплекси змиваються потоком води.

Як клітини отримують холестерин?

Середня тривалість життя ЛПНЩ в кров'яному руслі становить близько 2,5 доби. За цей час до 75% з них захоплюються клітинами печінки, а інші 25% потрапляють в інші органи, наприклад, у яєчники і в насінники (де перетворюються на статеві гормони), а також в активно діляться клітини (їм потрібен холестерин для будівництва нових мембран ).
Для того щоб холестерин потрапив у печінку, її клітини повинні «вихопити» ЛПНЩ з кров'яного русла. Для цього на поверхні кожної частинки ЛПНЩ знаходиться великий сигнальний білок, а на поверхні клітини-захватчіци - відповідний йому рецептор.
Клітинні рецептори ЛПНЩ були відкриті в 1973 р. у Науково-дослідному медичному центрі Техаського університету. У 1985 р. вивчали їхні американські дослідники Браун і Гольдштейн отримали за це відкриття Нобелівську премію.
Загальна кількість рецепторів ЛПНЩ на поверхні однієї клітини може досягати 40 тис. і більше. Рецептори мають високу спорідненість до ЛПНЩ і міцно пов'язують їх навіть при концентрації 1 штука на 1 млрд молекул води.
Концентрація холестерину в крові залежить не стільки від інтенсивності його надходження з їжею, скільки від швидкості його захоплення клітинами за допомогою відповідних рецепторів.
Що ж буде відбуватися, якщо кількість ЛПНЩ з холестерином у крові різко збільшиться? Іншими словами, що твориться в кров'яному руслі людини, який явно зловживає м'ясною їжею (холестерин в рослинних клітинах теж є, але його там значно менше, ніж у клітинах тварин)?
По-перше, клітини завбачливо зменшують синтез свого власного холестерину. Дійсно, навіщо намагатися, якщо продукт інтенсивно імпортується? По-друге, надлишок холестерину починає запасатися у клітинах. Теж зрозуміло. Запас, як говориться, кишеню не тягне. Сьогодні холестерину надходить багато, завтра - мало, авось запас і стане в нагоді. Зверніть увагу: холестерин запасається саме в клітинах, а не в кров'яному руслі! Отже, на кровотік такий запасений холестерин впливу робити не може.
Нарешті, по-третє, при надлишку холестерину в кров'яному руслі клітини починають зменшувати кількість рецепторів ЛПНЩ. До речі, зменшення кількості таких рецепторів (майже в 10 разів) відбувається і з віком. Це зрозуміло. Клітини дитини інтенсивно діляться, оскільки він росте. Їм треба набагато більше будівельного матеріалу, ніж дорослій людині, у якого клітинні поділу теж відбуваються, але вже не так швидко.
Відомо, що ракові клітини діляться швидко і безконтрольно. Виявляється, у них відсутній механізм пригнічення синтезу власного холестерину при надлишку «зовнішнього». Теж зрозуміло: у ракових клітин з регулюванням внутрішніх процесів справа йде неважливо, а будівельного матеріалу для мембран їм треба багато ...

Рис.2 Молекула холестерину (холестеролу) у вигляді хімічної формули (А) і схематичного зображення (Б)

Рис.3 липопротеиновой частка низької щільності (ЛПНЩ) у поперечному разрезе.Структуру організовує одна молекула білка.
Здавалося б, зменшення клітинних рецепторів ЛПНЩ має сприяти збільшенню концентрації холестерину в кров'яному руслі. Адже клітини з меншим числом рецепторів будуть захоплювати ЛПНЩ з холестерином мляво. Проте все не так просто. Наприклад, зареєстровані випадки, коли у деяких вегетаріанців рівень холестерину в крові в кілька разів перевищував норму. У той же час у людей, явно зловживають ікрою, жовтками яєць, тваринними жирами і стравами з печінки (тобто продуктами, багатими на холестерин), його рівень у крові був нормальним і ніяких відхилень у стані судин виявити не вдалося.


Рис.4 Схема зв'язування ЛПНЩ з білком-рецептором в нормальній (А) і мутантної (Б) з дефектними білками-рецепторами клітинах.
На кількість холестерину в крові окремої людини впливає безліч факторів, таких як стать, вік, характер харчування, інтенсивність роботи залоз внутрішньої секреції і, нарешті, фізична активність. Існують також сезонні зміни кількості холестерину в крові - його більше взимку і менше влітку.


Рис.5 Транспорт ЛПНЩ в клітку і деградація їх в лізосоми до холестеролу.
Надлишок холестерину з кров'яного русла видаляють вже згадувані ліпопротеїди високої щільності - ЛПВЩ. Вони буквально виловлюють «зайвий» холестерин з поверхні клітин або з плазми крові і переносять його в печінку, де він руйнується. За деякими даними ЛПВЩ навіть розчиняють холестеринові бляшки, які вже виникли в кровоносних судинах.
До речі сказати, зростання концентрації ЛПВЩ в крові відбувається при збільшенні фізичних навантажень на організм. Так що, як бачите, при існуванні такої надійної системи захисту істотно підняти рівень холестерину в крові за рахунок однієї дієти дуже складно. Тому головною причиною виникаючих з вини холестерину проблем залишається робота саме клітинних рецепторів ЛПНЩ.

Холестеринові мутанти.

У 1939 р. К. Мюллер, який працював у той час у Громадській лікарні м. Осло (Норвегія), описав випадок спадкової гіперхолестеринемії - вродженого порушення метаболізму, який викликав стійке і дуже високий вміст холестерину в крові хворих. До 35 років у них абсолютно неминуче виникали серцеві напади, що розвивалися на тлі прогресуючої стенокардії. Пізніше з'ясувалося, що таке порушення реєструється в середньому у кожного п'ятисотий дорослої людини. У чому тут справа, стало ясно лише в 1960-х рр.. Для того щоб розібратися в цьому питанні, треба згадати основи генетики.
Клітинний рецептор ЛПНЩ - білок. Первинна структура всіх білків записана в генах. Оскільки у людини диплоїдний набір хромосом, то інформація про будь-якому білку записана в генах двічі: один ген знаходиться в батьківській хромосомі, інший - у материнській.
Найчастіше у разі спадкової гіперхолестеринемії пошкоджений один з двох генів, що кодують білок-рецептор ЛПНЩ. Вчені виявили щонайменше п'ять мутацій, які можуть повністю приводити в непридатність рецептор ЛПНЩ. Таким чином, у людей із спадковою гіперхолестеринемією половина всіх рецепторів ЛПНЩ просто не працює. Інша половина працює, оскільки ген, що знаходиться в іншій хромосомі, нормальний.
Не дивно, що у таких людей холестерин поглинається клітинами менш інтенсивно, і тому з віком у них неминуче розвиваються ішемічна хвороба серця і атеросклероз. У їх кров'яному руслі «мембранні кульки» з холестерином циркулюють в середньому вдвічі довше, ніж у здорових людей. Люди з пошкодженим геном рецептора ЛПНЩ обов'язково захворіють атеросклерозом, навіть якщо будуть суворими вегетаріанцями і не одержуватимуть холестерин разом з їжею. Їм доводиться приймати ліки-ліпостатікі, які знижують рівень холестерину в крові.
Серед 60-річних пацієнтів з ішемічною хворобою серця у кожного двадцятого хвороба викликана дефектами в гені, що кодує рецептор. До речі сказати, у виведеної японцями породи кролів з швидко розвиваються атеросклерозом теж пошкоджений один з двох генів, що кодують рецептор ЛПНЩ.
А що станеться, якщо у людини пошкоджені обидва гени, що кодують рецептори ЛПНЩ? Такі люди зустрічаються з частотою один на мільйон. З імовірністю 25% діти з двома дефектними генами рецепторів ЛПНЩ можуть народитися від пари батьків, у кожного з яких пошкоджений один з генів. За статистикою, одна така пара зустрічається на 250 тис. укладених шлюбів.
Як існують люди, у яких взагалі немає нормальних клітинних рецепторів холестерину, абсолютно незрозуміло. Рівень холестерину в крові у них в 6 разів вище норми. Зазвичай такі нещасні починають страждати від серцевих порушень вже до 20 років.

Короткі висновки.

Отже, підвищений вміст холестерину в крові дійсно може провокувати розвиток атеросклерозу, проте воно головним чином залежить не від дієти. На рівень холестерину в кров'яному руслі впливають співвідношення ЛПНЩ і ЛПВЩ, а також швидкість захоплення холестерину клітинами. На цьому тлі факторами, що провокують збільшення концентрації ЛПНЩ, є ожиріння та малорухомий спосіб життя, діабет у дорослих, захворювання щитовидної залози, хронічна ниркова недостатність, жовчокам'яна хвороба, куріння і надмірне вживання алкоголю.

2. Історія питання
Великим внеском в лікування і профілактику захворювань серцево-судинної системи стало створення нової за структурою і дією групи високоефективних гіполіпідемічних препаратів - «статинів» («вастатінов») [3].
Створення «статинів» стало великим ланкою в «ланцюга» подій, пов'язаних з вивченням ролі холестерину в патогенезі атеросклерозу і пошуком коштів для зниження вмісту холестерину в крові. Початок цим подіям поклало зроблене великими вітчизняними вченими Н. Н. Анічкова і С.С. Халатовим спостереження, показало, що у кролів при тривалому введенні їм з кормом великих доз холестерину розвивається атеросклеротичнеураження кровоносних судин. У 1915 році Н. Н. Анічков сформулював «холестеринових теорію» патогенезу атеросклерозу. У 30-х роках з'явилися повідомлення про зв'язок атеросклерозу з підвищенням рівня холестерину в крові у людини і про високу частоту ішемічної хвороби серця і інфарктів міокарда серед хворих гіперхолестеринемією.
На початку 50-х років стали з'являтися відомості про засоби, які надають гипохолестеринемическое дію. Спочатку мова йшла про зниження загального вмісту холестерину в крові. Першими синтетичними препаратами, запропонованими для цієї мети, були похідні фенілоцтової кислоти (гіпостерол, катастерол та ін.) У 60-х роках був синтезований вітчизняний препарат цетаміфен (етаноламіну сіль фенілетілуксусной кислоти), який отримав відносно широке застосування. Підставою для синтезу цих сполук були уявлення про те, що фенілетілуксусная кислота гальмує біосинтез холестерину на ранніх стадіях його освіти. Вона пов'язує частина коензиму А і, утворюючи фенілетілкоензім А, виступає в ролі «помилкового метаболіту», що перешкоджає утворенню З-гідрокси-3-метил-глутарнл-коензиму А і в подальшому - ендогенного холестерину. Незважаючи на теоретичну обгрунтованість, препарати цієї групи виявилися недостатньо ефективними і широкого застосування не отримали.
У 60-х роках був запропонований інший принцип зменшення гіперхолестеринемії шляхом застосування засобів, що затримують всмоктування холестерину з кишечнику і утворюють з жовчними кислотами малорозчинні і погано всмоктуються комплекси. Одним з таких засобів був вітчизняний препарат b-ситостерин - продукт рослинного походження стероїдної структури. За цим принципом діють запропоновані в подальшому і застосовувані в даний час в якості гіполіпідемічних засобів аніонообмінні смоли («секвестрантами жовчних кислот») - препарати холестирамін, колестипол та ін
У 60-х роках було виявлено гипохолестеринемическое дію нікотинової кислоти.
У 70-х роках з'явилася нова група гіполіпідемічних засобів - похідних фіброевой кислоти («фібрати»), До цього часу були уточнені дані про природу ендогенного холестерину, про його різновиди, про форми їх циркуляції в плазмі крові. Було встановлено, що до складу ліпопротеїдів (ліпопротеїнів) - частинок, до яких включено холестерин, входять також тригліцериди і фосфоліпіди і що в залежності від фізико-хімічних, біохімічних і фізіологічних властивостей їх слід ділити на класи: а) ліпопротеїди низької щільності (ЛПНЩ) ;
б) ліпопротеїди дуже низької щільності (ЛПДНЩ);
в) ліпопротеїди високої щільності (ЛПВЩ).
При цьому атерогенними ліпопротеїдами є ЛПНЩ і ЛПДНЩ, службовці переносниками холестерину (синтезованого в печінки) до клітин периферичних тканин, в тому числі до стінок кровоносних судин, а ЛПВЩ, навпаки, перешкоджають відкладенню холестерину в тканинах і тому є «антиатерогенні». Таким чином, холестерин може виступати в якості не тільки атерогенного, але і антиатерогенного («хорошого») чинника.
Відповідно при створенні «антиатерогенних» лікарських засобів стали замість терміна «антисклеротичні кошти» користуватися терміном «гіполіпідемічні засоби» та диференціювання оцінювати їх вплив не тільки на загальний вміст у плазмі холестерину і тригліцеридів, а й на утримання ліпопротеїдів різної густини, прагнучи створити першим кошти, що знижують вміст ЛПНЩ і ЛПДНЩ і супутню гіпертригліцеридемії, а по можливості, підвищують рівень антиатерогенних ЛПВЩ.
Фібрати виявилися дуже ефективними гіполіпідемічними засобами. Першим препаратом цієї групи, що знайшли практичне застосування, був клофібрат (місклерон, атромідін, ліпомід). Більш новими є безафібрат (безамідін), фенофібрат (ліпантіл), гемфіброзил (гевілон, нормоліп). Препарати цієї групи зменшують у плазмі крові загальний вміст холестерину і тригліцеридів, рівень холестерину ЛПНЩ, тригліцеридів ЛПДНЩ і разом з тим підвищують вміст холестерину ЛПВЩ. Вони зменшують також агрегацію тромбоцитів.
Застосування фібратів може, однак, супроводжуватися побічними явищами, у тому числі порушеннями функцій печінки. При застосуванні клофібрату спостерігався розвиток внутрішньопечінкового холестазу, загострення жовчнокам'яної хвороби, утворення каменів у жовчному міхурі та жовчних шляхах. Цей препарат застосування в даний час практично не має. Щодо широке застосування з цієї групи мають гемфіброзил, безафібрат, фенофібрат.
Гіполіпідемічний препарат іншої хімічної групи (похідне дітіобутілфенола) - пробукол (фенбутол) гальмує біосинтез холестерину і трохи зменшує всмоктування з шлунково-кишкового тракту холестерину, що надходить з їжею. Препарат мало впливає на зміст ЛПНЩ та ЛПДНЩ. Разом з тим він зменшує вміст ЛПВЩ, тобто антиатерогенних ліпопротеїдів. Припускають, що в механізмі дії пробуколом певну роль відіграють його антиоксидантні властивості.
Створення «статинів» стало новим великим досягненням в області гіполіпідемічних засобів. Появі цих коштів поклали початок дослідження, що проводилися в області антибіотиків. У 1976 році японський мікробіолог А. Ендо при вивченні нових протигрибкових антибіотиків (монокалінов) відкрив, що їх дія пов'язана з блокуванням синтезу мевалонової кислоти і ергостерину, що входить до складу клітинної оболонки мікроорганізмів. Виявилося, що первинною ланкою в цій дії є інгібування ферменту З-гідрокси-3-метил-глутаріл-Кофери-мента А-редуктази (ГМГ-Ко-А-редуктази), того самого, який в організмах ссавців каталізує біосинтез холестерину. Звідси виникло припущення про можливість використання монокалінов в якості гіполіпідемічних засобів.
З різних штамів грибів (гіфоміцетов) було виділено велику кількість монокалінов загальної хімічної структури і в експерименті було показано, що вони блокують синтез печінкою холестерину. У результаті проведених досліджень в медичну практику увійшли спочатку перший гіполіпідемічний препарат цієї групи, що отримав назву «ловастатин» (Мевакор), потім інші «статини»: симвастатин (Зокор), правастатин (правахол), флувастатин (лескол).
Всі ці препарати мають специфічне інгібуючий вплив на ГМГ-Ко-А-редуктазу і володіють вираженою гіполіпідемічної активністю. Як виявилося, інгібування ферменту відбувається після метаболічного перетворення ловастатину та інших «статинів» в організмі з утворенням вільних b-оксикислот.
Ловастатин був отриманий шляхом виділення з гриба штаму Aspergillus terreus. Флувастатин і деякі нові «статини» отримані синтетичним шляхом.
«Статини» виявилися високоефективними засобами профілактики та лікування атеросклерозу і обумовлених їм серцево-судинних захворювань (зокрема, вони сповільнюють прогресування коронарного атеросклерозу, зменшують ризик розвитку ускладнень, поліпшують виживання хворих на ішемічну хворобу серця).
«Багатоцентрові» тривалі клінічні дослідження дозволили вважати «статини» найбільш ефективними сучасними гіполіпідемічними засобами.
У цілому гіполіпідемічні засоби представлені в даний час великим «набором» препаратів, що грають істотну роль в профілактиці і лікуванні атероматозних патологічних процесів.
Таблиця 3
1915
М. М. Анічков сформулював «холестеринових теорію» патогенезу атеросклерозу.
30-і роки
З'явилися повідомлення про зв'язок атеросклерозу з підвищенням рівня холестерину в крові у людини і про високу частоту ішемічної хвороби серця і інфарктів міокарда серед хворих гіперхолестеринемією.
Початок 50-х років
Стали з'являтися відомості про засоби, які надають гипохолестеринемическое дію. Спочатку мова йшла про зниження загального вмісту холестерину в крові. Першими синтетичними препаратами, запропонованими для цієї мети, були похідні фенілоцтової кислоти (гіпостерол, катастерол та ін)
60-і роки
Був синтезований вітчизняний препарат цетаміфен (етаноламіну сіль фенілетілуксусной кислоти), який отримав відносно широке застосування.

3. Класифікація

3.1.Классіфікація за хімічною будовою

[4]
1. Аніонні смоли
2. Фібрати (клофібрат, фенофібрат, ціпрофібрат, гемфіброзил);
3. Деякі вітаміни (токоферолу ацетат, нікотинова кислота).
4. Статини (монокаліни) (ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин);
5. Антиоксиданти різної хімічної природи.
6. Вищі жирні ненасичені кислоти (Лінетол и.т.д)

3.2. Класифікація за механізмом дії

1. Засоби, що перешкоджають утворенню ліпопротеїнів (Статини, фібрати, похідні нікотинової кислоти)
2. Засоби, що підсилюють виведення ліпопротеїнів з організму (аніонні смоли, ВЖНК)
3. Інші (антиоксиданти і т.д).

4. Механізм біологічної дії

4.1. Медикаментозна гіполіпідемічна терапія

Виділяють чотири основні групи гіполіпідемічних препаратів: інгібітори ГМК-КоА-редуктази (статини), секвестрантами жовчних кислот, нікотинову кислоту і фібрати. Певним ефект має також пробукол, місце якого в раду гіполіпідемічних препаратів недостатньо визначено [5].
Секвестрантами жовчних кислот і статини мають в основному холестeрінпоніжающім ефектом, фібрати переважно зменшують гіпертригліцеридемії, а нікотинова кислота знижує як рівень ХС, так і ТГ (табл. 4).
Таблиця 4
Вплив гіполіпідемічних препаратів на рівень ліпідів
Препарати
ХС
ТГ
ХС ЛПВЩ
Аніонообмінні смоли
розум / розум
(Ув)
ув
Статини
розум / розум / розум
розум
ув
Нікотинова кислота
розум / розум
розум / розум
ув / ув
Фібрати
розум
розум / розум / розум
ув
"Розум" - зменшує; "ув" - збільшує
Основним завданням лікування є зниження рівня ХС ЛПНЩ з метою зменшення ризику виникнення ІХС (первинна профілактика) або її ускладнень (вторинна профілактика). При цьому бажана також нормалізація рівня ТГ, оскільки гіпертригліцеридемія є одним з факторів ризику ІХС (хоча і менш значущим, ніж гіперхолестеринемія). У зв'язку з цим одним з важливих чинників при виборі гіполіпідемічних препаратів є їх вплив на рівень ТГ. Він розцінюється як нормальний (<200 мг / дл, або 2,3 ммоль / л), помірно підвищений (від 200 мг / дл до 400 мг / дл, або 4,5 ммоль / л), високий (від 400 мг / дл до 1000 мг / дл, або 11,3 ммоль / л) і дуже високий (> 1000 мг / дл). Показання до призначення різних класів гіполіпідемічних препаратів в залежності від типу ГЛП представлені в табл. 5.
Секвестрантами жовчних кислот, які не тільки не знижують рівень ТГ, але можуть навіть значно підвищити його, не призначають при перевищенні верхньої межі норми ТГ (200 мг / дл). Статини знижують рівень ТГ в помірному ступені (на 8-10%), у зв'язку з чим їх не прийнято призначати хворим з вираженою гіпертригліцеридемією (> 400 мг / дл). Нікотинова кислота знижує як рівень ХС, так і ТГ. Найбільш вираженою здатністю коригувати гіпертригліцеридемії володіють фібрати, проте їх холестерінпоніжающій ефект поступається дії інших класів гіполіпідемічних препаратів.
Таблиця 5.
Показання до призначення гіполіпідемічних препаратів
Препарати
Показання до призначення
Статини
ГЛП IIа і IIв типів при ТГ <400 мг / дл (4,5 ммоль / л)
Секвестрантами
жовчних кислот
ГЛП ІІа типу (ТГ <200 мг / дл - 2,3 ммоль / л)
Нікотинова
кислота
Всі форми ГЛП, особливо при підвищенні як ХС, так і ТГ
Фібрати
ГЛП IIa, III і IV типів
Таким чином, найбільш вузькими показаннями до призначення характеризуються секвестрантами жовчних кислот, які рекомендуються виключно хворим зі ІІа типом ГЛП, зустрічається не більше ніж у 10% всіх хворих з ГЛП. Статини показані хворим як з IIа, так і з IIв типами ГЛП, що становлять не менше половини всіх пацієнтів з ГЛП. Нікотинову кислоту можна призначати брльним з будь-якими типами ГЛП. Фібрати призначені в основному для корекції ГЛП ІІа типу і вкрай рідко зустрічається дісбеталіпопротеідеміі (ГЛП III типу). Призначення медикаментозної ліпотропний терапії при часто зустрічається ізольованою гіпертригліцеридемії (ГЛП IV типу) у відповідності до сучасних установками є винятком, а не правилом і рекомендується лише пацієнтам з дуже високим рівнем ТГ (> 1000 мг / дл) з метою зниження ризику розвитку гострого панкреатиту, а НЕ ІХС.

4.2. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини)

Статини є новою і найбільш ефективною групою холестерінпоніжающіх препаратів, які радикально змінили підхід до профілактики ІХС та її ускладнень, відтіснивши на другий план традиційні гіполіпідемічні засоби - нікотинову кислоту, фібрати і аніонообмінні смоли. Перший інгібітор ГМГ-КоА-редуктази - компактін був виділений в 1976 р. групою японських дослідників на чолі з A. Endo з продуктів життєдіяльності грибкової цвілі Penicillium citrinum. Компактін не отримав застосування в клініці, проте дослідження на клітинних культурах і in vivo продемонстрували його високу ефективність і послужили стимулом до пошуку інших статинів. У 1980 р. з міститься в грунті грибкового мікроорганізму Aspergillus terreus був виділений потужний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази ловастатин, впроваджений в клініку в 1987 р. Всебічна оцінка ловастатину в численних наукових дослідження та багатий досвід клінічного застосування дозволяють розглядати його в якості еталонного препарату групи статинів.
Ловастатин є ліпофільним трициклічних лактонові з'єднанням, яке набуває біологічну активність в результаті часткового гідролізу в печінці. Ліпофільні властивості ловастатину мають важливе значення і забезпечують селективну дію на синтез холестерину в цьому органі. Максимальна концентрація в крові утворюється через 2-4 год після прийому ловастатину, його напівперіод виведення становить близько 3 ч. Препарат виводиться з організму переважно з жовчю.
Гіполіпідемічний ефект ловастатину обумовлений пригніченням активності ключового ферменту синтезу холестерину - ГМГ-КоА-редуктази. З усіх доступних гіполіпідемічних засобів тільки статини володіють подібним механізмом дії, чим і пояснюється їх значно більш висока ефективність у порівнянні з іншими препаратами. У результаті збіднення печінки ХС підвищується активність В / Е рецепторів гепатоцитів, які здійснюють захоплення з крові циркулюючих ЛПНЩ, а також (меншою мірою) - ЛПДНЩ і ЛППП. Це призводить до значного зменшення концентрації в крові ЛПНЩ і ХС, а також до помірного зниження вмісту ЛПДНЩ і ТГ. При терапії ловастатином по 20 мг на день концентрація загального ХС знижується в середньому на 20%, ХС ЛПНЩ - на 25%, а ТГ - на 8-10%. Рівень ХС ЛПВЩ підвищується на 7% (рис. 6).
Фармакодинамічні ефект ловастатину не обмежується його впливом на показники ліпідограми. Він викликає активацію фібринолітичної системи крові, пригнічуючи активність одного з інгібіторів плазміногену. В експериментах на тваринах і в дослідах на культурі клітин аорти людини показано, що ловастатин пригнічує проліферацію клітин інтими у відповідь на пошкодження ендотелію різними агентами.

Рис. 6. Вплив ловастатину в дозі 20 мг на день на ліпідний профіль
Лопастатін призначають один раз на день, під час вечері, що забезпечує пригнічення синтезу холестерину в нічний час, коли цей процес є найбільш активним. Зазвичай спочатку ловастатин призначають у дозі 20 мг. У подальшому добова доза препарату може бути знижена до 10 мг або поетапно збільшена до 80 мг на день. Залежність холестерінпоніжающего ефекту ловастатину (як і інших статинів) від дози описується логарифмічною кривою, у зв'язку з чим різке збільшення дози супроводжується відносно невеликим посиленням ефекту. Тому застосування високих доз зазвичай буває невиправданим. Гіполіпідсміческій ефект ловастатину розвивається протягом першого тижня лікування, досягає максимуму через 3-4 тижні. і далі зберігається незмінним.
Антиатерогенні властивості ловастатину переконливо продемонстровано як на експериментальних моделях атеросклерозу, так і у людини. Вплив тривалої терапії ловастатином на атеросклеротичні зміни коронарних артерій у хворих на ІХС спеціально вивчалася в дослідженнях MARS, CCAIT, FATS і UCSF - SCOP. За допомогою повторних коронароангіографіческіх досліджень було показано, що ловастатин як в монотерапії, так і в комбінації з іншими гіполіпідемічними препаратами істотно уповільнює прогресування коронарного атеросклерозу і призводить у частини хворих до його регресії. Є підстави вважати, що ловастатин також має здатність зміцнювати тонку оболонку "ранимих" атеросклеротичних бляшок, зменшуючи тим самим ймовірність їх розриву і ризик розвитку інфаркту міокарда та нестабільної стенокардії.
Переносимість ловастатину ретельно оцінювалася в спеціально присвяченому цьому питанню дослідженні: Всебічної Клінічної Оцінкою ловастатину (EXCEL), результати якого були опубліковані в 1991 р. У нього були включені більше 8000 пацієнтів з помірно вираженою гіперхолестеринемією, які отримували протягом 2 років ловастатин в різних дозуваннях. Дослідження EXCEL показало, що за частотою і профілю побічних ефектів ловастатин практично не відрізняється від плацебо. У невеликої частини хворих був відзначений шлунково-кишковий дискомфорт. Збільшення активності трансаміназ у три і більше разів вище верхньої межі норми, що свідчить про потенційно гепатотоксичними ефекті препарату, при терапії ловастатином в максимальних дозах було зареєстровано приблизно у 2%, а в звичайних дозах - менш ніж у 1% хворих. Токсична дія препарату на м'язову тканину, що виявляється болями в різних групах м'язів і підвищенням рівня креатинфосфокінази, було виявлено менш ніж у 0,2% хворих.
Поряд з ловастатином (Ровакором, мевакором, Медостатіном) група інгібіторів ТМГ-КоА-редуктази представлена ​​і іншими препаратами (табл. 6).
Таблиця 6.
Найменування і дозування статинів
Міжнародне
найменування
Патентований
найменування
Вміст діючої
речовини в таблетці
Рекомендовані
дозування (мг на день)
Ловастатин
Мевакор, Ровакор, Медостатін
10, 20, 40 мг
10-40 мг
Симвастатин
Зокор, Сімвор
5, 10, 20, 40 мг
5-40 мг
Правастатин
Ліпостат
10 і 20 мг
10-20 мг
Флувастатин
Лескол
20 і 40 мг
20-40 мг
Церівастатін
Ліпобай
100, 200, 300 мкг
100-300 мкг
Аторвастатин
Ліпрімар
10, 20, 40 мг
10-40 мг
Симвастатин є напівсинтетичним аналогом ловастатину, який отримують шляхом модифікації однієї з активних хімічних груп його молекули. Як і ловастатин, симвастатин є ліпофільні лактонове проліки, трансформується в активний препарат в результаті метаболізму в печінці. Ефективність симвастатину при вторинної профілактики ІХС вивчалася у відомому Скандинавському Дослідженні (4S), в яке були включені 4444 хворих. Половина з них протягом 5,5 років отримувала симвастатин, а інша половина - плацебо. Основним підсумком дослідження стало зниження рівня коронарної смертності на 42% і загальної смертності - на 30%.
Правастатин дуже близький за хімічною структурою до ловастатину і симвастатину, проте є не проліки, а активний фармакологічний препарат. Крім того, правастатин є гідрофільним з'єднанням, у зв'язку з чим його слід приймати натщесерце. Ефективність правастатину при первинній профілактиці ІХС була доведена результатами Західно-Шотландського дослідження (WOSCOPS), в яке були включені 6595 осіб у віці 45-64 років з гіперхолестеринемією. Терапія правастатином по 40 мг на день протягом 5 років призвела до зниження ХС на 20%, ХС ЛПНЩ - на 26% і до зменшення відносного ризику розвитку ІХС на 31% у порівнянні з групою пацієнтів, які отримували плацебо.
Флувастатин на відміну від перерахованих вище препаратів не є похідним грибкових метаболітів. Його отримують синтетичним шляхом. Основу молекули флувастатина становить індольних кільце. Біозасвоюваність флувастатина не залежить від прийому їжі. Флувастатин має виражений холестерінпоніжающій ефект, який, однак, дещо поступається ефекту інших статинів.
Синтетичний препарат церівастатін мало вивчений і не набув широкого клінічного застосування.
Новий інгібітор ГМГ-КоА-редуктази аторвастатин отримують, як і більш відомі препарати даного ряду ловастатин, симвастатин і правастатин, з грибкових метаболітів. Він надає кілька більш виражений вплив на рівень ліпідів плазми крові, ніж інші статини.
Таким чином, група статинів представлена ​​рядом препаратів, які отримують як з продуктів життєдіяльності грибкової флори, так і синтетичним шляхом. Одні препарати цієї групи є пролекарством, а інші представлені активними фармакологічними сполуками. Незважаючи на деякі відмінності, гіполіпідемічний ефект всіх статинів у рекомендованих дозірoвках виражений приблизно однаковою мірою. Антиатерогенних ефект статинів доведений за допомогою досліджень з коронароангіографіческім контролем. Здатність статинів попереджати розвиток ІХС, знижувати ризик її ускладнень і підвищувати виживаність хворих переконливо продемонстрована в дослідженнях, проведених на високому науковому рівні. Найбільшу цінність представляють препарати, ефективність і безпека яких підтверджені багаторічною клінічною практикою.

4.3. Секвестрантами жовчних кислот

Секвестрантами (або сорбенти) жовчних кислот (СЖК) холестирамін та колестипол застосовуються для лікування ГЛП більше 30 років і являють собою аніонообмінні смоли (полімери), не розчинні у воді і не всмоктуються в кишечнику. Основний механізм дії СЖК полягає у зв'язуванні ХС і жовчних кислот, які синтезуються з холестерину в печінці. Близько 97% жовчних кислот реабсорбується з просвіту кишечнику і за системою портальної вени потрапляє в печінку, а потім знову виділяється з жовчю. Цей процес називається ентерогепатичній циркуляцією. СЖК "розривають" ентерогепатичну циркуляцію, що призводить до додаткового утворення жовчних кислот і до збіднення печінки ХС. Наслідком цього є компенсаторне підвищення активності В / Е рецепторів, захоплюючих ЛПНЩ, і зниження рівня холестерину в крові. При терапії СЖК рівень загального ХС знижується на 10-15%, а ХС ЛПНЩ - на 15-20%. Одночасно спостерігається невелике (на 3-5%) підвищення рівня ХС ЛПВЩ. Вміст ТГ або не змінюється, або збільшується, що пояснюють компенсаторним збільшенням синтезу ЛПДНЩ. Це змушує з великою обережністю підходити до призначення холестираміну і колестиполу хворим із супутньою гіпертригліцеридемією. Ідеальними кандидатами для лікування СЖК є пацієнти з "чистою" гіперхолестеринемією, тобто з ГЛП IIа типу, яка зустрічається нечасто (приблизно у 10% хворих з ГЛП). Помірна гіпертригліцеридемія (ТГ> 200 мг / дл) є відносним, а виражена (ТГ> 400 мг / дл) - абсолютним протипоказанням до їх призначення.
СЖК не всмоктуються в кишечнику і тому не викликають системних токсичних ефектів. Це дозволяє призначати їх молодим пацієнтам, дітям і вагітним жінкам. У зв'язку з абсорбцією жовчних кислот і травних ферментів СЖК можуть викликати такі побічні ефекти, як запор, метеоризм, тяжкість в епігастральній ділянці. Шлунково-кишковий дискомфорт є основним чинником, що обмежує прийом СЖК у високих дозах.
Холестирамін та колестипол випускаються у вигляді гранул, розфасованих в пакетики по 4 та 5 г відповідно. Ефективність та переносимість препаратів в цих (і кратних їм) дозах однакова. Вміст пакетика розчиняють у склянці води або фруктового соку і приймають під час їжі. Початкова доза холестираміну становить 4 г, а колестиполу - 5 г при прийомі двічі на день. При недостатній ефективності дозування препаратів підвищують, збільшуючи частоту прийому до трьох разів на день. Як правило, доза холестираміну не перевищує 24 г (колестиполу - 30 г) на добу через виникнення шлунково-кишкових побічних ефектів.
СЖК зменшують абсорбцію дигоксину, непрямих антикоагулянтів, тіазидних діуретиків, бета-блокаторів і багатьох інших препаратів, зокрема, інгібіторів ГМК-КоА-редуктази (ловастатину, симвастатину та інших). Тому дані препарати призначають за 1 год до прийому або через 4 години після прийому СЖК. При терапії СЖК зменшується абсорбція жиророзчинних вітамінів: А, Д, Е, К, проте необхідність у їх додатковому прийомі зазвичай не виникає.
Проблеми, пов'язані з поганою переносимістю СЖК, були продемонстровані не тільки клінічною практикою, але і результатами великомасштабних багатоцентрових тривалих досліджень з плацебо-контролем. Найбільш значним з них стало дослідження ліпідного Клінік з первинної профілактики ІХС (LRC - СРРТ), розпочате в середині 70-х і завершився в середині 80-х рр.. У нього були включені 3806 чоловіків у віці 35-59 років з гіперхолестеринемією (ХС> 265 мг / дл). На тлі відносно м'якою гіполіпідемічної дієти (споживання ХС не більше 400 мг на день, ставлення поліненасичених жирів до насичених 0,8) пацієнти протягом 7,5 років отримували холестирамін (основна група) або плацебо (контрольна група). Планувалося призначення холестираміну по 24 г на день, що повинно було забезпечити зниження рівня загального ХС приблизно на 28%. Однак у зв'язку з високою частотою побічних ефектів реальна доза холестираміну склала в середньому всього лише 14 г на день.
У контрольній групі рівень загального ХС знизився в середньому на 5%, ХС ЛПНЩ - на 8%, а в основній групі - на 13% і 20% відповідно. Таким чином, терапія холестираміном на тлі дотримання гіполіпідемічної дієти призвела до додаткового зниження рівня загального ХС всього лише на 8%, а ХС ЛПНЩ - на 12%. Тим не менше в основній групі пацієнтів було констатовано статистично значуще зменшення частоти інфарктів міокарда та смертності від ІХС на 19%. Однак у підгрупі хворих (32%), у яких гіполіпідемічний ефект холестираміну був максимальним і виражався у зниженні рівня ХС ЛПНЩ більш ніж на 25%, смертність від ІХС і захворюваність нефатальним інфарктом міокарда зменшилися досить значно - на 64%.
LRC - CPPT було класичним дослідженням, в якому вперше підтвердилася ліпідна гіпотеза атерогенезу. Воно дозволило прийти до ряду важливих висновків, зокрема, про те, що зниження рівня ХС на 1% означає зменшення ризику коронарних катастроф на 2-3%. Воно показало також, що реальне зниження коронарного ризику може бути забезпечене тільки при дуже значному зниженні рівня загального ХС і ХС ЛПНЩ. Одним з підсумків дослідження з'явився висновок про те, що СЖК дозволяють вирішити проблему профілактики ІХС лише в невеликої частини хворих. У зв'язку з поганою переносимістю препарати цього ряду в даний час призначаються рідко, причому зазвичай не в монотерапії, а в комбінації з іншими гіполіпідемічними засобами, зокрема, зі статинами і нікотиновою кислотою.

4.4 Нікотинова кислота (НК)

Як і секвестрантами жовчних кислот, НК є традиційним гіполіпідемічну препаратом і застосовується близько 35 років. Їх об'єднує і висока частота побічних ефектів. НК відноситься до вітамінів групи В. Гіполіпідемічний ефект НК проявляється в дозах, значно перевищують потребу в ній як у вітаміні. Близький до НК нікотинамід гіполіпідемічну ефекту не має. Механізм дії НК полягає в пригніченні синтезу в печінці ЛПДНЩ, а також у зменшенні вивільнення з адипоцитів вільних жирних кислот, з яких синтезуються ЛПДНЩ. У результаті вдруге відбувається зменшення утворення ЛПНЩ. Найбільш виражений вплив НК надає на вміст ТГ, яке зменшується на 20-50%. Зниження рівня ХС виявляється не таким значним (10-25%).
Суттєвою особливістю НК є її здатність підвищувати рівень ХС ЛПВЩ на 15-30%, що пов'язано зі зменшенням катаболізму ліпопротеїдів високої щільності та основного апопротеіда, що входить до їх складу - апо А-I. Сприятливий вплив НК на основні показники ліпідного спектра дозволяє використовувати її при ГЛП ІІа, IIв і IV типів.
Звичайний терапевтичний діапазон доз НК становить від 1,5 до 3 р. Іноді застосовують і більш високі дози (до 6 г на добу). Однак призначенням НК в терапевтичних дозах перешкоджає її судинорозширювальний ефект, що проявляється гіперемією особи, головним болем, свербінням шкіри, тахікардією. З часом при систематичному прийомі вазодилатирующий ефект НК редукується (хоча і не повністю) - до нього розвивається толерантність. Тому терапію НК доводиться починати з прийому невеликих, свідомо неефективних доз, вичікуючи розвитку толерантності і потім поетапно збільшуючи дозування. Рекомендована початкова доза НК становить 0,25 г 3 рази на день. Звичайно потрібно 3-4 тижні. для виходу на терапевтичний рівень. У тому випадку, якщо хворий перериває на 1-2 дні прийом НК, чутливість артеріолярну рецепторів до препарату відновлюється і процес поступового нарощування доз доводиться починати заново. Вазодилатирующий ефект НК зменшується при її прийомі під час їжі, а також у поєднанні з невеликими дозами аспірину, що рекомендують використовувати на практиці.
Слід враховувати, що прийом НК може потенціювати ефект гіпотензивних препаратів і привести у хворих з артеріальною гіпертензією до раптового різкого зниження артеріального тиску. НК нерідко викликає такі порушення з боку шлунково-кишкового тракту, як нудота, метеоризм, діарея. На жаль, НК не вільна і від низки серйозних токсичних ефектів. Її прийом може призвести до загострення виразкової хвороби, підвищення рівня сечової кислоти і загострення подагри, до гіперглікемії та токсичного ураження печінки. Тому НК протипоказана хворим з виразковою хворобою шлунка і 12-палої кишки, пацієнтам з подагрою або безсимптомною вираженої гіперурикемією, захворюваннями печінки.
Важливим протипоказанням до призначення НК є цукровий діабет, оскільки НК має гіперглікемічних ефектом. Гепатити при терапії НК виникають рідко, зазвичай характеризуються доброякісним перебігом і, як правило, повністю оборотні після відміни препарату. Однак можливість їх розвитку змушує ретельно контролювати рівень трансаміназ. Цей контроль необхідний перед початком терапії, кожні 12 тижнів. протягом першого року лікування і дещо рідше - в подальшому.
Крім звичайної кристалічної НК відомі і її препарати пролонгованої дії, наприклад ендурацін. Їх перевагами є легкість дозування і менша вираженість побічних ефектів, пов'язаних з вазодилатуючими властивостями НК. Проте безпека пролонгованих форм НК при тривалому прийомі вивчена недостатньо. Вважається, що вони більш часто викликають ураження печінки, ніж кристалічна НК. Тому ретардной форми НК не дозволені до застосування в США.
Ефективність НК при вторинної профілактики ІХС вивчалася в одному з найбільш відомих ранніх тривалих рандомізованих контрольованих досліджень - коронарний Лікарська Проекті, яке завершилося в 1975 р. НК по 3 г на день протягом 5 років отримували понад 1000 хворих. Терапія НК супроводжувалася зниженням рівня ХС на 10%, ТГ - на 26% і призвела до статистично значимого зниження захворюваності нефатальним інфарктом міокарда на 27% в порівнянні з групою хворих, що приймали плацебо. Однак суттєвого зниження загальної і коронарної смертності виявлено не було. Лише при повторному обстеженні пацієнтів, проведеному через 15 років після закінчення даного дослідження, було показано, що в групі осіб, які брали НК, зареєстрований більш низький рівень смертності.
Таким чином, НК є ефективним гіполіпідемічну препаратом, широкому застосуванню якого перешкоджають висока частота симптоматичних побічних ефектів, ризик виникнення органотоксіческіх ефектів (особливо гепатотоксичність) і необхідність ретельного лабораторного контролю рівня трансаміназ.

4.5. Похідні фіброевой кислоти

Родоначальником цієї групи препаратів є клофібрат, широко застосовувався для профілактики і лікування атеросклерозу у 60-70 рр.. У подальшому, після того як стали очевидні його недоліки, він практично був витіснений іншими фібратами - гемфіброзилом, безафибратом, ціпрофібрат і фенофібратом (табл. 7). Механізм дії фібратів досить складний і не до кінця з'ясований. Вони посилюють катаболізм ЛПДНЩ завдяки підвищенню активності ліпопротеідліпази. Мають місце також пригнічення синтезу ЛПНЩ і посилення виведення ХС з жовчю. Крім того, фібрати знижують рівень вільних жирних кислот у плазмі крові. Завдяки переважного дії фібратів на метаболізм ЛПДНЩ їх основним ефектом є зниження рівня ТГ (на 20-50%). Рівень ХС і ХС ЛПНЩ знижується на 10-15%, а вміст ХС ЛПВЩ дещо збільшується.
Таблиця 7.
Найменування і дозування фібратів
Міжнародне
найменування
Патентований
найменування
Форма випуску,
дозування
Рекомендовані
дозування
Клофібрат
Атромід, місклерон
Таблетки, капсули по 500 мг
0,5-1 г 2 рази на день
Гемфіброзил
Інногем, Іполіпід
Капсули по 300 мг
600 мг 2 рази на день
Безафібрат
Безаліп
Таблетки по 200 мг
200 мг 3 рази на день
Ціпрофібрат
Ліпанор
Таблетки по 100 мг
100 мг 1 раз на день
Фенофібрат
Ліпантіл
Капсули по 200 мг
200 мг 1 раз на день
Етофібрат
Ліпо-мерц
Капсули-ретард по 500 мг
500 мг 1 раз на день
Крім впливу на рівень ЛП, фібрати змінюють їх якісний склад. Показано, що гемфіброзил та безафібрат знижують концентрацію "дрібних щільних" ЛПНЩ, зменшуючи тим самим атерогенность цього класу ЛП. Однак клінічне значення цього ефекту не з'ясовано. Крім того, при терапії фібратами має місце посилення антикоагулянтної та фібринолітичної активності, зокрема, зниження рівня циркулюючого фібриногену, а також аггрегаціонной здатності тромбоцитів. Значення цих потенційно сприятливих ефектів також не встановлено.
Фібрати є препаратами вибору у хворих з рідко зустрічається ГЛП III типу, а також з ГЛП IV типу з високим рівнем ТТ. При ГЛП IIа і IIв типів їх розглядають в якості резервної групи препаратів. Фібрати звичайно добре переносяться. Найбільш істотним побічним ефектом клофібрату є підвищення літогенності жовчі і збільшення захворюваності на жовчнокам'яну хворобу, у зв'язку з чим його практично перестали застосовувати. Підвищення ризику жовчнокам'яної хвороби при терапії гемфіброзилом, безафибратом, ціпрофібрат і фенофібратом не доведено, але таку можливість виключити не можна. У рідкісних випадках фібрати викликають міопатію, особливо при поєднанні зі статинами. Може мати місце і потенціювання ефекту непрямих антикоагулянтів, у зв'язку з чим їх дозування рекомендується зменшувати вдвічі. З симптоматичних побічних ефектів заслуговують згадки виникають у 5-10% хворих нудота, анорексія, відчуття тяжкості в епігастральній ділянці.
Одним з факторів, що стримують широке застосування фібратів з метою первинної та вторинної профілактики ІХС, є суперечливість даних про їх вплив на віддалений прогноз. Перші відомості про застосування фібратів з метою первинної профілактики ІХС були отримані в 1978 р. після завершення Кооперативного дослідження ВООЗ. У нього були включені 10000 чоловіків з гіперхолестеринемією у віці від 30 до 59 років. Половина з них протягом 5,3 г отримувала клофібрат по 1600 мг на день і половина - плацебо. Терапія клофібратом супроводжувалася зниженням рівня загального ХС на 9% і захворюваності на ІХС - на 20%. Разом з тим в результаті значного збільшення некоронарной смертності загальна смертність в основній групі збільшилася на 47%, що отримало широку популярність і призвело до заборони препарату в багатьох країнах. Проте в даний час вважають, що цей результат став наслідком методичних прорахунків при плануванні дослідження та аналізі отриманих даних.
Оцінка впливу тривалої терапії клофібратом в рамках програми з вторинної профілактики ІХС проводилася у відомому дослідженні - коронарний Лікарська Проекті, результати якого були опубліковані в 1975 р. Клофібрат по 1800 мг на день протягом 5 років отримували 1103 хворих, які перенесли інфаркт міокарда. Рівень загального ХС знизився на 6%, а ТГ - на 22%. Було відзначено зменшення частоти повторного інфаркту міокарда та смертності від ІХС на 9%, однак ці зміни не були статистично значущими. Рівень загальної смертності суттєво не змінився.
Наступна спроба вивчити ефективність фібратів при тривалій терапії була зроблена в Гельсінському дослідженні, результати якого були опубліковані в 1987 р. У нього були включені близько 4000 чоловіків з гіперхолестеринемією у віці від 40 до 55 років. Терапія протягом 5 років гемфіброзилом по 1200 мг на день призвела до зменшення рівня загального ХС на 10%, ХС ЛПНЩ - на 11%, до підвищення рівня ХС ЛПВЩ на 11% і зменшення вмісту ТГ на 35%. Основним підсумком дослідження стало зменшення смертності від ІХС на 26%, проте загальна смертність не знизилася в результаті збільшення некардіального смертності. Подальший аналіз дозволив виявити підгрупу випробуваних, характеризувалися найбільш високим ризиком ІХС, у яких терапія гемфіброзилом виявилася найбільш ефективною. Це були особи з рівнем ТГ понад 200 мг / дл і з співвідношенням ХС ЛПНЩ до ХС ЛПВЩ більше 5. У таких пацієнтів частота розвитку ускладнень ІХС на тлі лікування знизилася на 71%.
Таким чином, в даний час немає даних, які дозволили б стверджувати, що тривала терапія фібратами призводить до збільшення виживаності хворих на ІХС (за винятком селективної групи хворих) або пацієнтів з групи підвищеного ризику її розвитку.

4.6. Пробукол

Пробукол є препаратом, близьким за своєю структурою до гідрокситолуол - з'єднанню, що володіє потужними антиоксидантними властивостями. Власне гіполіпідемічний ефект пробуколом виражений досить помірковано і характеризується зменшенням рівня загального ХС на 10% і зниженням ХС ЛПВЩ на 5-15%. Цікаво відзначити, що на відміну від інших гіполіпідемічних препаратів пробукол не підвищує, а знижує рівень ХС ЛПВЩ. Гіполіпідемічний ефект пробуколом обумовлений активацією нерецепторних шляхів екстракції з крові ЛПНЩ. Вважають, що пробукол має виражені антиоксидантні властивості і перешкоджає окисленню ЛПНЩ.
Ефективність пробуколом в основному вивчена на експериментальних моделях атеросклерозу. Зокрема, показано, що у кроликів лінії Ватанабе, які є моделлю сімейної гіперхолестеринемії у зв'язку з відсутністю В / Е рецепторів, пробукол викликає зворотний розвиток атеросклеротичних бляшок. Ефективність пробуколом у людини не доведена, зокрема, не продемонстровані його антиоксидантні властивості. Вплив тривалої терапії цим препаратом на захворюваність ІХС і частоту її ускладнень не вивчалося.
Препарат звичайно добре переноситься. Іноді виникають побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту. Пробукол викликає збільшення тривалості інтервалу QT, що може призвести до виникнення важких шлуночкових порушень ритму.
Тому хворим, які приймають цей препарат, потрібен ретельний контроль ЕКГ. Препарат слід приймати натщесерце, оскільки він є ліпофільним і жирна їжа підвищує його абсорбцію. Пробукол призначають по 500 мг 2 рази на день.

4.7. Комбінована медикаментозна терапія ГЛП

До комбінації гіполіпідемічних препаратів вдаються з метою посилення холестерінпоніжающего ефекту у хворих з тяжкою гіперхолестеринемією, а також для нормалізації супутніх порушень складу ліпідів - підвищеного рівня ТГ і зниженого - ХС ЛПВЩ. Зазвичай поєднання відносно невеликих доз двох препаратів з різним механізмом дії не тільки виявляється більш ефективним, але і краще переноситься, ніж прийом високих доз одного препарату. Комбінована терапія може нівелювати потенційно несприятливий вплив монотерапії деякими препаратами на показники ліпідного спектра. Наприклад, у хворих зі IIв типом ГЛП фібрати, нормалізуючи рівень тригліцеридів і холестерину ЛПВЩ, можуть підвищити вміст ЛПНЩ. При поєднанні в даній ситуації фібратів з нікотиновою кислотою або зі статинами цей небажаний ефект не виникає. Класичне поєднання нікотинової кислоти з аніонообмінних смолами вельми ефективно, але характеризується, як і монотерапія даними препаратами, досить високою частотою побічних явищ. В даний час у хворих з ГЛП IIа типу найчастіше застосовується комбінація статинів з аніонообмінних смолами або з нікотиновою кислотою, а у хворих з ГЛП IIв типу - статинів з нікотиновою кислотою або фібратами (табл. 8).
Таблиця 8.
Комбінації гіполіпідемічних препаратів
Гіперліпідемія
Лікарські комбінації
ХС-збільшити., ТГ <2,3 ммоль / л
Статини + аніонообмінні смоли
Статини + Нікотинова кислота
Нікотинова кислота +
Аніонообмінні смоли
ХС-збільшити, ТГ2 ,3-4, 5 ммоль / л
Статини + Нікотинова кислота
Статини + Фібрати
Нікотинова кислота + Фібрати
Нікотинова кислота +
Аніонообмінні смоли
Здатність комбінованої гіполіпідемічної терапії попереджати прогресування атеросклерозу коронарних артерій спеціально вивчалася в ряді досліджень з серійним коронароангіографіческім контролем. У Дослідження з Лікуванню Сімейного атеросклерозу (FATS) були включені 120 чоловіків з гіперхолестеринемією, підвищеним рівнем апопротеина В, обтяженим сімейним анамнезом і документованим при коронароангіографії стенозированием 1-3 коронарних артерій. Протягом 2,5 року пацієнти отримували секвестрантами жовчних кислот колестипол по 30 г на день у поєднанні з ловастатином (40-80 мг на день) або з нікотиновою кислотою (4-6 г на день). Терапія ловастатином і колестиполом призвела до зниження рівня загального ХС на 34%, а ХС ЛПНЩ - на 46%, і до попередження прогресування та регресу стенотичних змін в коронарних артеріях у більшості хворих. Трохи менш виражений гіполіпідемічний і ангіопротекторний ефект спостерігався при прийомі колестиполу в поєднанні з нікотиновою кислотою. У групі пацієнтів, що приймали плацебо, прогресування атеросклеротичних змін мало місце у 90% хворих.
При недостатній ефективності поєднання двох гіполіпідемічних препаратів в найбільш важких, рефракторним випадках доводиться вдаватися до комбінації трьох препаратів, наприклад, статинів з секвестрантами жовчних кислот і нікотиновою кислотою. Така тактика може забезпечити успіх, наприклад, у хворих з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією.
Слід мати на увазі, що при застосуванні комбінацій гіполіпідемічних препаратів значно зростає ризик токсичних побічних реакцій, що вимагає дотримання відповідних запобіжних заходів. Терапія статинами в поєднанні з фібратами пов'язана з ризиком розвитку міопатії, а спільний прийом статинів та нікотинової кислоти - зі збільшенням ризику міопатії і поразок печінки. Тому подібні комбінації гіполіпідемічних препаратів вимагають досить частого контролю як рівня трансаміназ, так і креатинфосфокінази.

4.8. Немедикаментозна терапія ГЛП

В особливих випадках при лікуванні ГЛП можуть застосовуватися хірургічні методи, плазмаферез, в перспективі розробляються методи генної інженерії.
У 1965 р. для лікування гіперхолестеринемії була запропонована операція часткового ілеошунтірованія. Вона полягає у виключенні більшої частини клубової кишки з накладанням анастомозу між її проксимальним кінцем і початковим відділом товстої кишки. При цьому вміст тонкого кишечника мине ділянки, де відбувається реабсорбція солей жовчних кислот, і їх екскреція збільшується в кілька разів. У результаті спостерігається значне зниження рівня ХС і ХС ЛПНЩ (до 40%), яку можна порівняти з вираженості з тим, що має місце при прийомі холестираміну по 32 г на день. Після операції іноді виникає тяжка діарея, яку успішно лікують за допомогою холестираміну. Пацієнти потребують довічних ін'єкціях вітаміну В12 по 1000 мкг 1 раз на три місяці.
У минулому операція часткового ілеошунтірованія розглядалася в якості серйозної альтернативи фармакологічної терапії у хворих з тяжкими, рефракторним варіантами ГЛП. У 1980 р. було розпочато і в 1990 р. - завершено спеціальне дослідження - Програма Хірургічного Контролю ГЛП (POSCH), що включало 838 хворих з гіперхолестеринемією, які перенесли інфаркт міокарда. За даними 10-річного спостереження і періодично проводилися повторних коронароангіографіческіх досліджень, у групі пацієнтів, які перенесли оперативне втручання, було констатовано зниження рівня ХС на 23%, зменшення захворюваності повторним інфарктом міокарда і частоти коронарної смерті - на 35% і сповільнення прогресування коронарного атеросклерозу в порівнянні з пацієнтами контрольної групи, що одержували звичайну терапію. В даний час з поповненням терапевтичного арсеналу гіполіпідемічних засобів групою статинів часткове ілеошунтірованіе практично втратило своє значення.
Радикальним методом лікування хворих з вкрай рідко зустрічається гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією є трансплантація печінки. Завдяки тому, що донорська печінка містить нормальну кількість В / Е рецепторів, які здійснюють захоплення з крові ХС, його рівень через кілька днів після операції знижується до норми. Перша успішна трансплантація печінки при сімейної гіперхолестеринемії була проведена в 1984 р. дівчинці 7 років. Після цього описано ще кілька успішних випадків даного втручання.
Для лікування хворих з гомозиготною і гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, резистентних до дієтичної терапії та гіполіпідемічну препаратів, застосовується аферез ЛПНЩ. Суть методу полягає у витяганні з крові апо-В-вмісних ЛП за допомогою екстракорпорального зв'язування з імуносорбент або декстранцеллюлозой. Відразу після проведення цієї процедури рівень ХС ЛПНЩ знижується на 70-80%. Ефект втручання є тимчасовим, у зв'язку з чим необхідні регулярні довічні повторні сеанси з інтервалами у 2 тижні - 1 місяць. У зв'язку зі складністю і високою вартістю даного способу лікування він може застосовуватися у дуже обмеженого кола хворих.

4.9. Гіполіпідемічні препарати: чим більше, тим краще?

Опубліковані в Journal of the American Medical Association результати дослідження REVERSAL говорять про те, що інтенсивна гіполіпідемічна терапія уповільнює прогресування коронарного атеросклерозу краще, ніж лікування меншими дозами [6].
Вперше ці дані були представлені в листопаді минулого року, на науковій сесії Американської Кардіологічної Асоціації (Орландо, Флорида). Як виявилося, інтенсивна терапія гіполіпідемічна (80 мг / добу аторвастатину) припиняла прогресування атеросклерозу у хворих з ІХС, в той час як на тлі менш активного лікування (40 мг / добу правастатину) розміри бляшки продовжували збільшуватися.
Позитивний ефект статинів у зниженні рівня атерогенних ліпопротеїнів і показників серцево-судинних захворюваності та смертності добре відомий. Проте до цих пір залишається неясною оптимальна інтенсивність терапії статинами. Пошуку відповіді на це питання і було присвячене дослідження REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering). У ньому вперше застосовувалось внутрішньосудинне УЗД (ВСУЗІ) коронарних артерій, що дозволяє візуалізувати коронарну інтиму - для визначення розмірів бляшки та її швидкості її прогресування.
Д-р Steven Nissen і його колеги (Cleveland Clinic Foundation, Огайо) обстежили 654 хворих з симптомної ІХС, коронарним стенозом більше 20% і концентрацією ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) 125-210 мг / дл після 8 тижнів "відмивання". Учасники рандомізовано отримували помірну або агресивну гіполіпідемічної терапії (40 мг / добу аторвастатину або 80 мг / добу правастатину, відповідно) протягом 18 місяців. Повністю виконали протокол дослідження 502 хворих.
Як пояснюють автори, саме такі препарати і дози були вибрані тому, що в той час 40 мг / добу правастатину були максимальної застосовуваної дозою, а аторвастатин вважався найефективнішим гіполіпідемічну препаратом.
Виявилося, що значення первинної кінцевої точки (процентна зміна обсягу бляшки) збільшилася на 2.7% у групі правастатину і зменшилася на 0.4% у групі аторвастатину. У порівнянні з вихідним рівнем, зміни не досягали статистичної значущості. Однак міжгрупові відмінності були статистично достовірними (р = 0.02), як і відмінності між обома групами по вторинних кінцевих точок: зміна загального обсягу бляшки (р = 0.02), її відносного обсягу (р <0.001) та обсягу бляшки в найбільш ураженому субсегменте (10 мм) коронарної артерії (р <0.01).
Вихідні впусти холестерину ЛПНЩ знижувалися більшою мірою при інтенсивної терапії; з 150.2 мг / дл в обох групах до 110 мг / дл в групі правастатину і 79 мг / дл в групі аторвастатину (р <0.001). Рівні маркера запалення, С-реактивного білка (СРБ) знизилися на 5.2% і 36.4%, відповідно (р <0.001). Можливо, саме останнє почасти пояснює більшу ефективність аторвастатину, припускають автори.
На їхню думку, пацієнтам з дисліпідемією і ІХС слід призначати більш інтенсивну гіполіпідемічної терапії, ніж зараз рекомендується в національних і міжнародних керівництві. Як відзначають автор редакторської статті того ж випуску, д-р Frank Sacks (Гарвардська Школа Громадського Здоров'я, Бостон, Массачусетс), основне питання полягає в наступному: чи означає поліпшення результатів ВСУЗІ і поліпшення клінічних результатів? "Поки не будуть отримані результати інших великих досліджень, що порівнюють інтенсивну і стандартну терапію статинами, слід користуватися існуючими рекомендаціями".

Гіполіпідемічні засоби
ГРУПА
МЕХАНІЗМ ДІЇ
ПРЕПАРАТИ І ДОЗИ
I. РЕЧОВИНИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ліполітична активність стінок артерій (стимулюють ферменти ліпопротеідліпаза).
Гепариноїду
Знижують вміст в крові ліпідів за рахунок звільнення ліпопротеїнліпази, яка гідролізує тригліцериди до вільних жирних кислот, які надходять у тканини
Гепарин
Атероід
АНТИОКСИДАНТИ
Інгібірують вільнорадикальне окислення ліпідів молекулярним киснем
Токоферолу ацетат, аскорбінова кислота, глутатіон
Ангіопротектори
Володіючи антибрадикінінову дією, гальмують набряк і зменшують проникність ендотелію судинної стінки для атерогенних ліпопротеїнів; крім того сприяють регенерації еластичних і м'язових волокон у місцях відкладення холестерину.
Пармідін (продектін, ангінін) всередину 0,25 - 0,75 г / добу
II. РЕЧОВИНИ, гальмують всмоктування холестерину в кишечнику (секвестрантами жовчних кислот).
Холестирамін
Перешкоджає абсорбції ендогенного і екзогенного холестерину в кишечнику, внаслідок утворення невсасивающіеся комплексів з жовчними кислотами, які необхідні для всмоктування холестерину
Холестирамін 8 г на добу в 2-3 прийоми 14 днів (мах 16 г / добу)
Колестінол
b - ситостерин
III. РЕЧОВИНИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА МЕТАБОЛІЗМ, ТРАНСПОРТ ХОЛЕСТЕРИНУ І НА ОБМІН ліпопротеїдів.
ПОХІДНІ
Фіброевой КИСЛОТИ
Підвищують активність ліпопротеїнліпази ендотелію, збільшують число ЛПНЩ-рецепторів і стимулюють ендоцитоз ЛПНЩ печінкою; зменшують синтез в печінці і надходження в кров ЛПДНЩ; інгібують синтез холестерину в печінці (в основному на стадії утворення мевалонової кислоти). При тривалому застосуванні підвищують вміст у крові ЛПВЩ.
Клофібрат (місклерон, ліпомід) 0,5-0,75 г на добу в 3 прийоми 20-30днів; фенофібрат (ліпантіл 200М) по 1 капсули / день під час їжі; безафібрат (безамідін 76) 200 мг 3 р.в день - тривало; ціпрофібрат (ліпанор) 100 мг на добу 3-6 місяців.
НІКОТИНОВА КИСЛОТА
Пригнічує ліполіз у жировій тканині (завдяки активації фосфодіестерази зменшується вміст цАМФ, що знижує активність внутрішньоклітинної ліпази), що призводить до зниження вмісту в крові жирних кислот і їх надходження до печінки. Знижується біосинтез тригліцеридів і ЛПДНЩ. При тривалому застосуванні підвищується рівень ЛПВЩ.
Нікотинова кислота всередину 0,025-0,05 г на добу
Ніацин по 100 мг (1 капс.) 4 раза в день - тривало
Ранікол (піріділкарбінол)
Ксантинола нікотинат (теонікол, компламін)
Холексамін
Пробуколом
Пригнічує синтез холестерину в печінці (діє на більш ранніх стадіях його синтезу, ніж нікотинова кислота і клофібрат); збільшує секрецію жовчних кислот і вдруге підвищен-шает катаболізм апопротеина В, що входить до складу ЛПНЩ. В основному знижує вміст у плазмі холестерину і ЛПНЩ. Також знижує вміст у плазмі ЛПВЩ.
Пробукол 0,5 г на добу в 2 прийоми 2-4 місяці
Статинів
(ІНГІБІТОРИ HMG-К о А редуктази)
Вибірково пригнічують синтез холестерину в печінці, завдяки зниженню ферменту гідрокси-метилглутарил К о А редуктази. Компенсаторно збільшується число ЛПНЩ-рецепторів у печінці, що супроводжується зниженням вмісту ЛППП і ЛПНЩ в плазмі крові. Крім того, пригнічується синтез ЛПДНЩ, в невеликій мірі підвищується зміст ЛПВЩ.
Ловастатин (мевінакор, мевінолін) 40 мг / добу перед вечерею
Правастатин (ліпостат) 10-20 мг преред сном 3-6 місяців
Мевастатін (компактін)
Симвастатин
Флувастатин
IV. РЕЧОВИНИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА обмін фосфоліпідів.
Есенціальні фосфоліпіди
Нормалізують вміст ліпопротеїдів і знижують підвищений рівень ліпідів у крові. Забезпечують мобілізацію холестерину з стінок артерій.
Ліпостабіл (капсули і розчин) в / в 10-20 мл / добу + по 2 капс. 3 р / добу перед їжею 2-4 тижнів., Потім 12 тижнів. по 2 капс. 3 р / добу
ЛІПОЄВА КИСЛОТА
Надає ліпотропний ефект, впливає на обмін холестерину, покращує функцію печінки.
Ліпамід 0,025 3 р / добу після їжі 20-30 дн. (Мах 0,15 г / добу)
Лінетол
Знижує вміст у крові холестерину, знижує коефіцієнт холестерин / фосфоліпіди, підвищує рівень альбумінів плазми крові. Підвищує вміст холестерину в жовчі і екскрементах.
Лінетол (містить олеїнову-15%, лінолеву-15%, Ліно-ленів-57% кислоти). Всередину по 2 чайн.ложка, а також місцево на область трофічних порушень.
V. Речовини, що стимулюють КІНЕТИКУ ЖОВЧНИХ КИСЛОТ (жовчогінні).
Стимулює утворення ЖОВЧІ
Кислота дегідрохолевая (хологол) 0,2
Холензим 0,3
Сприяє виведенню ЖОВЧІ
Холецистокінін

5. способи отримання

Безафібрат
[Synthesis № 7, 1997 p.778-782]


Фенофібрат

Ціпрофібрат

Флувастатин

6. фармакологічний аналіз


7. таблиця гіполіпідемічних препаратів

№ п / п
Структура
Назва
Синоніми
Систематичне назву
Метод отримання
(Посилання на літ.)
Різне

Аніонні смоли (секвестрантами жовчних кислот)

1

Холестирамін

Синоніми:
Вазозан
2
Структура складна - не встановлена

Колестипол

Фібрати

3

Клофібрат
Синоніми: Атромідін, клофібрейт, Ліпомід, місклерон, Acolestol і т.д.
Етил-a-(пара-хлорфеноксі)-ізобутірат
4

Безафібрат
Синоніми: Безамідін, Бецаліп, Becalip, Bezalin, Bezamidin, Bezifal, Cedur, Difaterol, Oralipin та ін
2 - (b-пара-хлорбензоіламіно-етил) феноксі-2-метілпропіоновая кислота
5

Фенофібрат
Синоніми: Ліпантіл, Benprofibrate, Elasterin, Fenofibrate, Lypanthyl, Lipidil та ін
Ізопропіл-2-[4 - (4-хлорбензо)-феноксі]-2-метілпропіонат
6

Гемфіброзил
Синоніми: Гевілон, Іполіпід, Нормоліп, Gevilon, Hipolixan, Ipolipid та ін
5 - (2,5-іметілфенок-сі) -2,2-диметил-пентанової кислота
7

Ціпрофібрат
a-[4 - (1,1-дихлор-цикло-пропіл)-феноксі]-ізобутановая кислота

Статини, або вастатіни (інгібітори ГМГ-КоА-редуктази)

8

Ловастатин
9

Симвастатин
10

Правастатин
11

Флувастатин
12

Аторвастатин
13

Мевастатін

Антиоксиданти

14

Пробукол
15

Curcumin

Препарати нікотинової кислоти

16

Нікотинова кислота

Додаткові препарати, запропоновані для лікування атеросклерозу

17
Препарат, що отримується з льняного масла; Містить суміші етилових ефірів ненасичених жирних кислот:
Олеїнової - 15%
Лінолевої-15%
Ліноленової-57%
Насичені жирні кислоти-9-11%
Лінетол
18
Комплексний препарат, що містить ненасичені жирні кислоти, 7 - (b-гідроксіетил)-теофілін, піридоксину гідрохлорид, нікотинову кислоту і аденозин-5-монофосфат (АМФ).
Ліпостабіл
19
Сухий екстракт з кореневищ і коренів диоскореи ніпонська. Містить 17% водо-розчинних стероїдних глікозидів
Поліспонін
20
Препарат, який містить суму сапонінів з трави якорцев сланких
Трібуспонін
21

Декстротероксіна натрієва сіль
22

З екстракту індійського дерева Comiphora mukul (Guggul tree)
E-Guggulsterone

8. література

1. Мнушко З. М., Труфан С.Б. Фармакоекономічні оцінка гіполіпідемічних лікарських препаратів / / Провізор .- 2002 .- № 21 .- www.provisor.com.ua
2. Клімов А. Н., Нікульчева Н. Г. Ліпіди, ліпопротеїди і атеросклероз .- Санкт-Петербург: Питер. 1995 .- 264 с.
3. Машковский М.Д. Ліки ХХ століття. - М.: ТОВ «Видавництво нова хвиля», 1998 - 320с.
4. Ю. В. Столєтов, В. Ф. Даниленко, З. П. Омельченко Особливості фармаконагляду при призначенні гіполіпідемічних засобів / / Провизор .- 2003 .- № 10.-http: / / www.provisor.com.ua/archive/2003 / N10/art_14.htm
5. П.Х. Джанашия, В.А. Назаренко, С.А. Ніколенко Дісліпопротеідеміі: клініка, діагностика, лікування http://medi.ru/doc/102526.htm
6. Дарина Матвєєва. Гіполіпідемічні препарати: чим більше, тим краще? Http://med-news.kiev.ua/news/3444/read.html
Додати в блог або на сайт

Цей текст може містити помилки.

Медицина | Курсова | 255,4кб. | скачати

Схожі роботи:
Література - Фармакологія гіполіпідемічні засоби
Суб`єкт і засоби комунікації невербальні засоби спілкування
Апаратні засоби виведення графічної інформації Засоби візуального відображення графічної інформації
Засоби індивідуального захисту та медичні засоби захисту
Сульфаніламідні засоби
Основні засоби 2
Сечогінні засоби
Лікарські засоби
Засоби вимірювань
© Усі права захищені
написати до нас
Рейтинг@Mail.ru