додати матеріал


приховати рекламу

Вплив епіфіза та його гормонів на функціонування організму

[ виправити ] текст може містити помилки, будь ласка перевіряйте перш ніж використовувати.

Зміст.

"1-3" Зміст ............................................ .................................................. ........ 1
Вступ ................................................. .................................................. .... 4
Частина I. Загальна характеристика ендокринної системи ...................... 6
Глава 1. Гормони ................................................. ....................................... 6
1.1 Що таке гормон .............................................. .................................................. ....... 6
1.2 Класифікація гормонів ............................................... ......................................... 6
1.3 Транспорт гормонів ............................................... .................................................. 7
Глава 2. Периферичні ендокринні залози ........................................ 8
2.1 Щитовидна залоза ............................................... .................................................. . 8
2.2 Паращитовидні залози ............................................... .......................................... 9
2.3 Тимус ................................................ .................................................. ...................... 10
2.4 Підшлункова залоза ............................................... ............................................ 12
2.5 Наднирники ................................................ .................................................. ....... 13
2.6 Статеві залози ............................................... .................................................. ..... 17
Глава 3. Керуючі ендокринні залози .......................................... 20
3.1 Гіпоталамус ................................................ .................................................. .......... 20
3.2 Гіпофіз ................................................ .................................................. .................. 30
3.3 Епіфіз ................................................ .................................................. ................... 34
Частина II. Анатомія та фізіологія епіфіза .......................................... 36
Глава 1. Складність пристрої епіфіза ............................................... . 36
1.1 ембріогенез ................................................ .................................................. .......... 36
1.2 Будова ................................................ .................................................. ................ 36
1.3 Гістологія ................................................ .................................................. ............. 37
1.4 Фізіологія ................................................ .................................................. ............ 39
1.5 Історія досліджень ............................................... ............................................ 41
Глава 2. Гормони епіфізу ................................................ ...................... 43
2.1 Серотонін, його будова і синтез ........................................... ............................. 43
2.2 Фізіологічні функції серотоніну .............................................. ................. 43
2.3 Синтез і метаболізм мелатоніну ............................................. ............................ 45
2.4 Регуляція синтезу мелатоніну .............................................. ................................ 45
2.5 Мелатонін в організмі .............................................. ........................................... 46
2.6 Ритм секреції мелатоніну .............................................. ...................................... 47
Глава 3. Вплив епіфіза на різні функції організму ............... 49
3.1 Вплив епіфіза на репродуктивну функцію ............................................ .... 49
3.2 Вплив епіфіза на функції гіпофіза ............................................ .................. 49
3.3 Вплив епіфіза на функції щитовидної залози ........................................... 51
3.4 Вплив епіфіза на функції надниркових залоз ............................................ ....... 52
3.5 Вплив епіфіза на функції околощітовідних залоз ................................... 52
3.6 Епіфіз і психіка .............................................. .................................................. ... 52
3.7 Епіфіз і сон .............................................. .................................................. ........... 53
3.8 Епіфіз і канцерогенез .............................................. ............................................ 56
Частина III. Біологічні ритми організму ......................................... 57
Глава 1. Ритми живих організмів ............................................... ........... 57
1.1 Ритми навколо нас .............................................. .................................................. .... 57
1.2 Типи ритмів ............................................... .................................................. ........... 58
1.3 Вивчення ритмів у живих організмів (крім людини ).................................. 59
1.4 Роль середовищних сигналів .............................................. ........................................... 60
1.5 Епіфіз ................................................ .................................................. ................... 61
Глава 2. Ціркадіанние ритми у людини .............................................. 64
2.1 Ритми у людини .............................................. .................................................. .... 64
2.2 Сон і неспання .............................................. ................................................ 64
2.3 Коли зсуваються фази ритму ............................................. .................................. 66
2.4 Ультрадіанние ритми у людини ............................................. ........................... 70
Глава 3. Інфрадіанние ритми у людини .............................................. 73
3.1 Тривалі ритми ............................................... ....................................... 73
3.2 Репродуктивний цикл у жінки ............................................. .......................... 73
3.3 Сезонні ритми ............................................... .................................................. .... 74
3.4 Пейсмейкер мозку ссавців - супрахіазменние ядра ......................... 75
3.5 Інші пейсмейкера ............................................... ............................................... 77
3.6 Ритми і психічні порушення ............................................. ............................ 77
3.7 Функції біологічних годин .............................................. ............................... 79
Частина IV. Зв'язок епіфіза та психіки людини ................................... 81
Глава 1. Серотонін як генератор психічних здібностей ............... 81
1.1 Інтригуючі факти ............................................... ............................................... 81
1.2 Епіфіз - контролер уяви ............................................. ........................... 82
1.3 Зв'язок серотоніну і сприйняття ............................................. ............................... 84
1.4 Досліди з вивчення галюцинацій ............................................. ....................... 87
1.5 Шизофренія ................................................ .................................................. .......... 89
1.6 Епіфіз і приховані функції організму ............................................ ................. 91
1.7 Спостереження дітей з незвичайними психічними здібностями ................... 94
Глава 2. До самогубств штовхає генетична інструкція ................. 98
2.1 Фермент NAT2 ............................................... .................................................. ....... 98
2.2 Вплив NAT2 на функцію епіфіза ............................................ ...................... 98
2.3 Вплив добових і сезонних ритмів на суїциди .......................................... . 99
2.4 Зниження концентрації серотоніну - схильність до суїциду ...... 100
Глава 3. Афективні психози ................................................ .............. 103
3.1 Дані та гіпотези щодо психозів ............................................ .......... 103
3.2 Моделі успадкування психозів .............................................. ............................ 104
3.3 Вплив різних факторів на розвиток психозів ....................................... 105
3.4 Серотоніновий гіпотеза патогенезу афективних психозів ......................... 106
3.5 Мелатоніновая теорія депресій .............................................. ........................ 109
3.6 Зв'язок депресій з біоритмами ............................................. .............................. 109
Частина V. Вплив недостатності серотоніну на функції організму ............................................ .................................................. ............................ 113
Глава 1. Профілактика і лікування серотоніновий недостатності .... 113
1.1 Порушення функції гладкої мускулатури ............................................. ......... 113
1.2 Початок досліджень ............................................... ............................................ 114
1.3 Клінічна практика відновлення функцій кишечника ........................ 114
1.4 Застосування препаратів серотоніну .............................................. .................... 115
1.5 Різноманітність застосування серотонінових препаратів ................................... 117
Глава 2. Серотонін і його рецептори в генезі стресу і адаптації ..... 119
2.1 Невизначеність поняття «Стрес »............................................ ..................... 119
2.2 Роль серотоніну в генезі стресу ............................................ ............................ 119
2.3 Користь серотоніну при лікуванні ІХС ............................................ .................... 122
2.4 Конкретизація понять «стрес» і «адаптація »........................................ ..... 124
Глава 3. Мексідол, серотонін та NO-містять потоки в профілактиці нагноєнь і cтімуляціі загоєння післяопераційних ран ................................. 126
3.1 Опис 1-го експерименту ............................................ ................................... 126
3.2 Результати 1-го експерименту ............................................ ................................. 127
3.3 Опис і результати 2-го експерименту .......................................... ............. 129
Частина VI. Вплив епіфіза на статевий розвиток ............................ 130
Глава 1. Гіпоталамічна регуляція репродукції при хронічному впливі толуолу і мелатоніну ......................................... .................................... 130
1.1 гонадотропну дію мелатоніну .............................................. ................... 130
1.2 Як діє мелатонін на репродуктивну систему ................................... 130
1.3 Матеріали і методи експериментів ............................................. .................... 131
1.4 Результати та обговорення .............................................. ....................................... 132
Глава 2. Затримка статевого розвитку у хлопчиків .............................. 136
2.1 Характеристика ЗПР ............................................... .............................................. 136
2.2 Опис пубертатного періоду .............................................. .......................... 136
2.3 Гормональні механізми статевого розвитку ............................................. ..... 138
2.4 Етіологія і патогенез .............................................. ........................................... 140
2.5 Класифікація ................................................ .................................................. .... 141
2.6 Клінічна картина ............................................... ............................................ 142
2.7 Діагностика ................................................ .................................................. ........ 144
2.8 Диференціальна діагностика ............................................... .......................... 146
2.9 Лікування ................................................ .................................................. ................ 147
Частина VII. Вплив епіфіза на старіння і канцерогенез ............ 150
Глава 1. Кандидати на роль «годин» старіння ..................................... 150
1.1 Історія та значення геронтології ............................................. ......................... 150
1.2 Зв'язок старіння і канцерогенезу ............................................. ............................. 151
1.3 Теорії та гіпотези щодо «годин» старіння ......................................... 153
Глава 2. Епіфіз і механізми старіння .............................................. ... 154
2.1 Епіфіз - сонячний годинник організму ............................................ ..................... 154
2.2 Перші спроби повлілять на тривалість життя ............................ 155
2.3 Нові напрямки у вивченні епіфіза ............................................ .............. 156
Глава 3. Вплив мелатоніну на механізми старіння ......................... 160
3.1 Досліди на мишах .............................................. .................................................. .. 160
3.2 Досліди на щурах .............................................. .................................................. .. 165
3.3 Досліди на Drosophila melanogaster ............................................. .......................... 166
3.4 Досліди на черв'яках .............................................. .................................................. ... 167
3.5 Вплив мелатоніну на розвиток новоутворень ........................................ 167
3.6 Механізми геропротекторні дії мелатоніну ..................................... 168
Глава 4. Пептидні регулятори функції епіфіза ............................... 169
4.1 геропротекторні ефект пептидних біорегуляторів .................................. 169
4.2 Вплив пептидів, що регулюють функцію епіфіза, на розвиток пухлин. 171
4.3 Механізми геропротекторні дії пептидів епіфіза ......................... 171
4.4 Вплив пептидних біорегуляторів на експресію генів ............................ 175
4.5 Застосування пептидних біорегуляторів для попередження передчасного старіння в людини ........................................ .................................................. ............................. 180
Висновки ................................................. .................................................. ...... 181
Список використаної літератури ............................................... .... 185

Вступ.

Складне пристрій людського тіла з давніх часів призводило вчених у благоговійне захоплення. Протягом багатьох століть вони безуспішно намагалися знайти «верховного головнокомандуючого» організмом. Того, хто управляє всіма життєво важливими функціями і узгодить роботу окремих клітин, органів і систем з єдиним «виробниц-тиментом графіком», в якому кожному дійовій особі відведено належне місце і чітко окреслено коло обов'язків у повсякденних умовах і надзвичайних ситуаціях. Зрештою титул правителя в суверенній королівстві організму відійшов до мозку - головному і спинному.
Але при кожному короля, як правило, існує таємний радник, влада якого дуже велика. Цим сірим кардиналом, які віддають перевагу триматися в тіні, і є ендокринна система.
Проте не настільки всебічне до недавнього часу вивчення впливу мелатоніну на сон ссавців давало вельми суперечливі результати. Відомо, що звірина за характером своєї активності поділяються на денних, нічних і сутінкових (не рахуючи тих, чия активність не пов'язана зі зміною освітленості, наприклад, крота-слепиша). У всіх тварин мелатонін викидається епіфізом в темряві і блокується на світлі, а активність супрахіазмальних ядер пригнічується мелатоніном. Питається, як може речовина, що виділяється в один і той же час, управляти таким різними типами поведінки у різних видів ссавців? Поки остаточної відповіді на це питання немає, але очевидно, що мелатонін впливає на поведінку опосередковано, через якісь ще не відомі механізми. У зв'язку з цим досить важливими представляються наступні недавно отримані дані:
- Міжвидові відмінності у розподілі областей зв'язування мелатоніну в головному мозку ссавців, про що було сказано вище;
- Відмінності у розподілі підтипів рецепторів мелатоніну всередині областей зв'язування;
- Особлива роль нейронів в області переднього гіпоталамуса, що знаходиться в безпосередній близькості до СХЯ і утворює з ними єдиний функціональний комплекс. У цій області виявлено клітини, які пов'язані з реальним ритмом активності-спокою у даної тварини. Мабуть, вони перетворять періодичну активність нейронів СХЯ, адаптуючи її до найбільш адекватному поведінковому ритму.
Було вивчено дію невеликих (фізіологічних) доз мелатоніну на кроликах, тварин з переважно сутінкової активністю. Виходячи з літературних даних, за робочу гіпотезу прийняли, що введення мелатоніну в протифазі з добовим ритмом його продукції (тобто в світлий час доби) повинно викликати звернення добового ходу кривої активності-спокою. Іншими словами, очікувалося, що в моделі мелатонін лише трохи збільшить час неспання і зменшить повільну і парадоксальну фазу сну.
Однак насправді все виявилося набагато складніше: у деяких серіях дослідів мелатонін, дійсно, придушував сон, але в інших - не впливав на нього або навіть збільшував частку парадоксального сну. За деякими даними, у ряді випадків він також збільшував парадоксальний сон у щурів, тварин з вираженою нічною активністю. Аналогічну дію виявили і у деяких здорових випробовуваних, коли після прийому мелатоніну швидше наступав швидкий (парадоксальний) сон і збільшувалася його частка в перших двох нічних циклах. Деякі пацієнти, яким вводили мелатонін за показаннями, відзначали появу надзвичайно яскравих і емоційних сновидінь.
Причина різноманітного впливу мелатоніну на сон не цілком зрозуміла. Можна припустити, що його ефекти виникають внаслідок зміни гормонального балансу і відображають взаємодію з деякими найважливішими регуляторними пептидами, такими як соматоліберину, соматостатин, вазоінтестінальний поліпептид і кортікотропіноподобний пептид з проміжної частки гіпофіза (CLIP).
У той же час у діурнальних (денних) ссавців, до яких належить людина, викид мелатоніну дійсно співпадає зі звичними годинами сну. Це робить вельми привабливою гіпотезу про наявність та причинно-наслідкового зв'язку між цими явищами. У людини, однак, підйом рівня мелатоніну не служить обов'язковим сигналом до початку сну. У різних лабораторіях світу, в тому числі і в дослідженнях співробітників Сомнологіческого центру Московської медичної академії ім. І. М. Сєченова, виконаних під керівництвом недавно пішов з життя академіка РАМН А. М. Вейна, прийом мелатоніну (від 0.3 до 3 мг) у більшості піддослідних викликав лише м'який седативний ефект: сприяв деякому загальному розслабленню, знижував реактивність на звичайні навколишні стимули , що призводило до спокійного неспання і плавному засипанню. На відміну від сильних снодійних (феназепаму, еленіум, Івадалу, імован та ін), які впливають на білки-рецептори гамма-аміномасляної кислоти в мозку, мелатонін не викликає відчуття нестерпної втоми і непереборної тяги до сну. При необхідності людина легко долає снодійні властивості мелатоніну. Об'єктивні і суб'єктивні характеристики класичних снодійних і мелатоніну різко відрізняються один від одного.
Виходячи з кореляції між суб'єктивно відчуваються і об'єктивно підтвердженим щовечірній наростанням сонливості, з одного боку, і збільшенням концентрації мелатоніну в крові, з іншого, можна припустити, що він не прямо впливає на сомногенние структури головного мозку, а, швидше, створює деяку "схильність до сну ", гальмує механізми бадьорості. Завдяки високій насиченості СХЯ і суміжних ділянок преоптіческой області високочутливими рецепторами, мелатонін, поряд з іншими фізичними (яскравим світлом) і перерахованими вище біохімічними факторами, надає потужні модулирующие впливу на активність головного осцилятора в організмі ссавців, у тому числі і людини. Так, при ранковому прийомі він викликає затримку фази добового ритму людини, а при вечірньому - навпаки, зсув фази вперед, причому не більше ніж на 30-60 хв / добу. Значить, щодня приймаючи мелатонін, можна змістити добовий цикл активності-спокою на кілька годин на ту чи іншу сторону. Така потреба зазвичай виникає при трансмерідіональних авіаперельотах або змінній роботі, коли сон порушується і кількісно, ​​і якісно.
Використання мелатоніну для корекції біоритмів при змінній роботі залежить від її характеру, освітленості та особливостей даного суб'єкта. Питання про необхідність прийому гормону, його дози і часу, вирішуються в кожному випадку індивідуально з обов'язковим урахуванням форми кривої мелатоніну (до і після застосування). Розроблені в даний час дуже чутливі (від 0.5 пг / мл) методи визначення цього епіфізарного гормону не тільки в плазмі крові, але і в сечі і слині, роблять його використання цілком можливим.
Кілька років тому з'явилися численні публікації про "нешкідливості" і навіть необхідності постійного відшкодування вікової "браку" мелатоніну. Це нібито має поліпшити загальний стан здоров'я літніх людей і продовжити життя. Таке абсолютно необгрунтоване з позицій сучасних знань подання призвело до безпрецедентного в історії фармації явища: в США гормон людини - синтетичний мелатонін - був рекомендований у якості харчової добавки. Безконтрольне по суті використання препарату, що підвищує його концентрацію в десятки, сотні і навіть тисячі разів в порівнянні з природним нічним рівнем, може не тільки порушити добовий ритм і цикл сон-неспання, але й викликати загальну ендокринну недостатність через неадекватну і надмірного гальмування гормонів гіпофіза і периферичних ендокринних залоз тоді, коли в подібному гальмуванні вже немає потреби. Кажучи іншими словами, надмірна щоночі концентрація мелатоніну може погіршити здоров'я і вкоротити життя - тобто привести до результатів, прямо протилежних тим, які декларуються адептами "мелатонінового дива"!

3.8 Епіфіз і канцерогенез.

У літературі обговорюється можлива роль епіфіза в протипухлинної резистентності організму. У 1929 р. Georgion зазначив, що епіфізектомія у тварин гальмувала туморогенез, і зробив висновок про стимуляцію епіфізом пухлинного росту. Більшість наступних досліджень дало протилежні результати. Пригнічення функціональної активності епіфіза (надлишковим освітленням) і епіфізектомія надавали стимулюючий вплив на розвиток і зростання перещеплюваних, індукованих канцерогенами і спонтанних новоутворень молочної залози. З іншого боку, стимуляція функції епіфіза (утриманням тварин у темряві), введення екстрактів епіфіза або мелатоніну в ряді випадків володіють протипухлинною ефектом.
Деякі хворі на рак молочної залози демонструють мале підвищення мелатоніну плазми вночі. Рівні мелатоніну були нижче у пацієнтів з естроген-рецепторноположітельнимі пухлинами. Зареєстрована негативна кореляція між концентрацією естрогенових рецепторів у пухлині й мелатоніну в плазмі.
Зворотна кореляція відмічена і для прогестеронових, але не для
глюкокортикоїдних рецепторів. Зв'язки приросту рівня мелатоніну в крові вночі з концентрацією гормонів - естрогену, естрадіолу, прогестерону, ЛГ, ФСГ - не виявлено. Ці дані припускають, що відсутність добового ритму мелатоніну може бути пов'язано і з наявністю гормональнозавісімого раку молочної залози.
Ряд досліджень свідчить про зниження амплітуди нічний хвилі мелатоніну та навіть про її відсутність при інших гормональнозавісімих пухлинах - рак матки, яєчників, передміхурової залози. Є дані, що введення мелатоніну або екстракту епіфіза таким хворим додатково до традиційного лікування покращувало його результати.
До теперішнього часу природа речовин, відповідальних за антиканцерогенну дію епіфіза, механізми їх дії остаточно не відомі. Яких-небудь певних морфологічних змін епіфіза у хворих із злоякісними пухлинами не виявлено. Встановлена ​​виражена гальмівний вплив мелатоніну на клітинний розподіл. Він інгібує деякі з обмінних порушень, характерних для пухлинного росту: знижує рівень гормону росту в гіпофізі і крові, рівень глюкози, холестерину, неетеріфіцірованних жирних кислот у крові.

Частина III. Біологічні ритми організму.

Глава 1. Ритми живих організмів.

1.1 Ритми навколо нас.

Ми без праці помічаємо ритмічні зміни, що відбуваються в навколишньому світі: весна, літо, осінь і зима утворюють звичний цикл; сонце сходить щодня, рухається по небу і сідає; місяць прибуває і убуває; в океані припливи чергуються з відливами. Задовго до того, як люди дізналися про обертання Землі і рух планет навколо Сонця, вони спостерігали ці зміни, замислювалися про його сенс, влаштовували на їх честь церемонії і свята, приурочували до них свою щоденну діяльність. Популярні в середньовічній Європі «часослови» описували різні види сезонної і добової активності і пропонували віруючим для кожного випадку спеціальні молитви.
В організмі теж є свої ритми, багато з яких пов'язані із земними циклами і навіть пристосовані до них. Більшість ритмічних змін ми навіть не помічаємо - такі, наприклад, гормональні припливи і відливи, цикли швидкої і повільної активності мозку, циклічні коливання температури тіла. Хоча нам мало що відомо про окремі виконавців, ми точно знаємо, що роль диригента, керуючого біологічними ритмами, в людському організмі належить мозку.
Проте ритми існують і у організмів з менш розвиненим мозком і навіть зовсім без мозку. На піщаних пляжах затоки Кейп-Код зустрічається один вид золотавих водоростей. Під час припливу ці одноклітинні організми знаходяться в піску, але як тільки починається денний відлив, водорості просуваються між піщинками і вибираються на сонці, щоб зарядити свій апарат фотосинтезу. Незадовго до того, як хвилі повертається припливу накриють їх, водорості знову йдуть на безпечну глибину.
Зрозуміло, припливи не відбуваються щодня в один і той же час. Наші годинник відображають 24-годинні сонячні добу, а цикл припливів і відливів пов'язаний з місячними добами, довжина яких 24,8 ч. Тому якщо в понеділок водорості атлантичного узбережжя північного сходу Сполучених Штатів повинні встигнути заритися в пісок в 14 год 1 хв, то у вівторок - в 14 год 57 хв, у середу - в 15 год 55 хв і т.д.
Чи залежить підтримка такого складного ритму у цих одноклітинних рослин від їхньої реакції на сигнали, що надходять із зовнішнього середовища? Щоб з'ясувати це, представників популяції водоростей перенесли з піщаного пляжу в лабораторію і помістили в посудину, що знаходився в умовах постійного освітлення. Припливів - або їх імітації - в лабораторії теж не було. Виявилося, що, незважаючи на відсутність показників часу - днів і ночей, припливів і відливів, - водорості наполегливо видиралися на поверхню, коли на їхній рідній пляжі починався відлив, і знову заривалися в пісок незадовго до того, як підступала вода. Водорості були настільки пунктуальні, що експериментатори завжди могли судити з них про рівень води на березі океану, що знаходився на відстані більше 27 миль. Очевидно, що поведінкою водоростей управляли біологічний годинник, встановлені за місячним часу.

1.2 Типи ритмів.

Золотисті водорості демонструють добовий ритм, хоча їх добу і складають 24,8 ч. Подібні ритми називаються циркадіанними (від латинських слів circa - близько і dies - день) або добового.
Цикл сну і неспання у людини, добові коливання температури тіла, концентрації гормонів, сечовиділення, спади і підйоми розумової та фізичної працездатності - все це приклади ціркадіанних ритмів.
Ритми з періодом більше доби називаються інфрадіаннимі (infra - менше, тобто цикл повторюється менше одного разу на добу). Деякі гризуни, наприклад, щорічно впадають у зимову сплячку, при цьому температура тіла у них падає, і вони протягом кількох місяців перебувають у стані повного спокою. Цей річний цикл відноситься до інфрадіанним ритмам, так само як, наприклад, менструальні цикли у жінок.
Ритми з періодом менше доби називаються ул'традіаннимі (ultra - понад, тобто частота більше одного разу на добу). Циклічність фаз, що чергуються протягом 6-8-годинного нормального сну у людини, - один з багатьох прикладів подібних ритмів.
Інтерес до біоритмам не обмежується тільки прагненням дізнатися, як функціонують живі істоти. Відомості про «припливах» і «відливах» тих інших продуктів, синтезованих організмом, міг підказати, наприклад, який час дня наиб сприятливо для прийому певних ліків. Експерименти на мишах показали, що чутливість цих тварин до токсичних речовин різко змінюється протягом доби. Миші активні вночі, і в цей час вони можуть без наслідків переносити таку дозу препарату, яка вдень виявиться смертельною або викличе сильну реакцію. Як показали результати одного дослідження, з мишей, що отримували бактеріальний токсин в ранні вечірні години, загинуло 80%, а з тварин, які отримували таку ж дозу серед ночі, - лише 20% (Halberg, 1960). Далі, діагностика багатьох захворювань пов'язана з вимірюванням концентрації деяких речовин у крові або сечі. Знаючи добові коливання цих показників, ми зможемо поставити більш точний діагноз.
Більшість досліджень з біологічним ритмам проводилося на рослинах, птахів, інших тварин (експерименти на людині допустимий лише в тому випадку, якщо вони не завдають шкоди, так що можливості тут дуже обмежені). Дослідники намагаються з'ясувати:
1) яка функціональна організація ритму;
2) де знаходяться структури, що задають ритм («пейсмейкера»), і який фізіологічний механізм їх дії;
3) які клітинні та біохімічні механізми зумовлюють генерацію ритму в самих пейсмейкера.

1.3 Вивчення ритмів у живих організмів (крім людини)

Більше 250 років тому французький астроном Жан-Жак д'Орту де Меран, зауваживши, що квітка геліотропа розкривається вдень і закривається вночі, вирішив перевірити, чи обумовлено рух пелюсток реакцією на світло і темряву. Він сховав рослина в темну кімнату і почав спостерігати за ним. Виявилося, що квітка не тільки продовжував розкриватися і закриватися за відсутності світла, але його цикл в точності відповідав зміни дня і ночі. Астроном прийшов до висновку, що ритми рослини контролюються якимось внутрішнім механізмом.
Квіти з такою пунктуальністю щодня розкривають і закривають свої пелюстки, що великий біолог Карл Лінней спроектував квітковий годинник, які з різних видів квітучих рослин, які розпускалися почергово від 6 годин ранку до 6 години вечора.
Реакція квітки на світ - він розкривається на світлі і закривається в темряві - називається - фототропізм.

Прості організми

Водорості, з такою вражаючою регулярністю здійснюють свої цикли на піщаних пляжах затоки Кейп-Код, складається лише з однієї клітини. Отже, механізм, відповідальний за ціркадіанние ритми їх активності, повинен знаходитися усередині клітини. Однак і до цього дня всі спроби ідентифікувати (в анатомічних або функціональних поняттях) Пейсмейкер або хоча б якусь його частину не увінчалися успіхом. Водорості піддавали дії високих температур або потенційно руйнівних хімікалій, але вона вперто продовжувала робити свою справу.
У іншого одноклітинного організму - Gonyaulax - спостерігаються чотири різних ціркадіанних ритму, які зачіпають відповідно чотири функції: фотосинтез, люмінесценцію, подразливість, клітинний розподіл. Чи визначаються ці ритми одним і тим же пейсмейкера або чотирма різними? Відповідь на це питання поки не отримана. Навіть після видалення клітинного ядра мікрохірургічним способом ритми зберігаються.
Один з добре вивчених багатоклітинних організмів - Aplysia califopnica, слізнеподобное істота, життя якого тісно пов'язана з тихоокеанськими приливами. Аплізія - дуже зручний об'єкт для досліджень, оскільки зв'язку і функції її великих нейронів досить легко піддаються виявленню. Фелікс Штрумвассер виявив у деяких нейронів зовнішнього краю ока певний ритм частоти імпульсного розряду - вона зростає на світлі і зменшується в темряві. Якщо ці нейрони виділити, помістити у ванну з морською водою і витримувати в абсолютній темряві, то їх імпульсація залишиться такою ж, як якби вони знаходилися усередині живого організму. Очевидно, ритм цих нейронів, що допомагає організму погоджувати добові цикли харчування і спокою зі зміною дня і ночі, приливами і відливами, регулювався процесами, що відбуваються всередині самих нейронів. Але які ці процеси, поки що, як і у випадку з одноклітинної водорості, не встановлено, хоча вчені вважають, що існує якийсь зв'язок між швидкістю білкового синтезу в клітині та її ритмом.

Птахи і ссавці

Щоосені пеночки-веснічкі мігрують з Центральної та Північної Європи, де вони виводили потомство, в теплі краї Центральної та Південної Африки. Подібного роду міграції властиві багатьом видам птахів. Золотиста сивка летить розмножуватися в Юкон з такої далекої південної країни, як Аргентина, покриваючи відстань близько 7000 миль; полярна крячок гніздиться в північній Європі, Азії або Північній Америці і мігрує в Антарктику. Що служить пусковим механізмом міграції? Що відчувають птиці: те, що дні стають коротшими, або те, що температура поступово знижується? Для того щоб з'ясувати це, вчені витягли навесні тільки що оперилися пташенят пеночки з європейських гнізд і розділили їх на чотири групи. Одна група залишилася в природних умовах. Другу помістили в лабораторії, розташованій неподалік від місць проживання птахів, але в умовах постійної температури (11,6 ° С) і чергуються 12-часових періодів світла і темряви. Дві що залишилися групи були літаком перевезені до Африки, до місць їх зимівлі, причому одну з них містили тут у тих же лабораторних умовах, що і другу європейську групу, а іншу залишили жити в природних умовах. Виявилося, що у всіх чотирьох груп зберігся один і той же річний цикл поведінки. Де б вони не знаходилися, навесні і восени у них виявлялися ознаки міграційного занепокоєння (нічна активність, не характерна для інших сезонів), а в проміжні періоди відбувалася зміна оперення. Цей основний ритм, визначався якимось внутрішнім механізмом.
Інший ультрадіанний цикл поведінки, властивий багатьом ссавцям, - це зимова сплячка. Золотистий ховрах, корінний житель Скелястих гір, на час суворих зим тамтешніх впадає в сплячку. У лабораторії в умовах постійної температури (як при 0 ° С, так і при звичайній кімнатній температурі) і чергуються 12-годинних періодах світла і темряви ховрахи все-таки у вересні - жовтні починали більше їсти й набирали вагу, а потім впадали у сплячку, причому температура тіла у них знижувалася майже до 0 ° С. Навесні вони прокидалися, приступали до їжі і ставали рухливими. Цей річний цикл для золотистого ховраха, генетично запрограмований. Дійсно, звірята, що народилися і вирощені в лабораторії при постійних світлових і температурних умовах, виявляли характерні цикли поведінки протягом трьох років.

1.4 Роль середовищних сигналів.

Спадковість, яка змушує пеночек-веснічек готуватися до перельоту, а золотистого ховраха приблизно в той же самий час року - до сплячки, без сумніву, відображає тривалу еволюційну історію виду. Якби тварини, перш ніж почати готуватися до зміни сезонної активності, стали чекати настання певних зовнішніх подій, їх виживання було б більш проблематичним. Тривале «бабине літо» у Скелястих горах могло б, наприклад, уповільнити процес відкладення жиру у ховраха, і раптова сніжна буря виявилася б для нього згубною. Ось чому біологічні годинники ховраха повинні ігнорувати велику частину зовнішніх сигналів.
Це, однак, не означає, що вони взагалі непідвладні впливу зовнішніх умов. Коли експериментатори містили ховрахів при постійній температурі 35 ° С, близькою до нормальної температури тіла цих тварин, сплячка у них не наступала, але річні цикли надбавки і втрати ваги зберігалися. Таким чином, принаймні один з факторів середовища - температура - може впливати на деякі генетично запрограмовані ритми.
Інший чинник, який може мати вирішальне значення для синхронізації ряду ритмів, - це світло. Квітка геліотропа, занесений до приміщення і знаходився весь час у повній темряві, продовжував розкриватися і закриватися в тому ж ритмі, що й раніше на світлі. Однак подальші експерименти показали, що в сіянців деяких видів, вирощених у повній темряві, характерні ритми взагалі відсутні до тих пір, поки рослина хоча б одного разу не було виставлено на світло. Цього було достатньо для запуску генетичного механізму, відповідального за відкривання і закривання пелюсток під впливом світла і темряви (Bunning, 1967).
Ритми, що виникли у деяких птахів, теж залежать від кількості та інтенсивності світла. Зяблики, подібно до більшості птахів, активні в денні години і відпочивають вночі. Однак, якщо їх майже цілодобово тримати в напівтемряві і лише на 15 хвилин кожен день включати яскраве світло, то цикл активності у цих птахів буде визначатися періодами сильної освітленості. Якщо такий період настає рано, відразу після пробудження птахів, вони раніше стають активними і їх цикл прискорюється, якщо ж світло включати пізніше, то буде запізнюватися і період найбільшої активності (Ashoff et al., 1971).
Вчені користуються терміном «времязадателі» (переклад німецького слова Zeitgeber) для позначення середовищних факторів, що впливають на біологічні ритми. Як можуть времязадателі впливати на біологічний годинник організму? І які фізіологічні механізми лежать в основі самих годин?

1.5 Епіфіз

Будь-які біологічні годинники, залежні від світла, повинні включати три елементи:
1) вхідний канал, по якому світло або інформація про нього сягає пейсмейкера і впливає на нього;
2) Пейсмейкер-генератор і регулятор ритму;
3) вихідний канал, по якому передаються сигнали, що збуджують ритмічну діяльність.
У багатьох тварин роль біологічних годин, підданих дії світла, виконує епіфіз (шишковидна заліза).

Вхідний канал

Шляхи, за якими інформація про освітленість передається епіфізу, у різних тварин різні. У щурів це певні волокна зорового тракту, що утворюють окрему гілку, не пов'язану із зором. У птахів сприйняття світла здійснюється як за допомогою очей, так і прямо крізь череп. Епіфіз, віддалений у курки і поміщений у живильне середовище, реагує на зміни освітленості. Цей експеримент показує, що принаймні в курячому епіфізі є власні фоторецептори.
Пейсмейкерная активність
У епіфізі відбувається перетворення серотоніна в гормон мелатонін, який виділяється в кров'яне русло. Мелатонін, служить посередником у тих функціях епіфіза, які пов'язані з урахуванням часу і світловими циклами. Наприклад, у деяких ящірок мелатонін, мабуть, викликає посветленіе шкіри, що спостерігається при настанні темряви. У горобців і курей зміст циркулюючого в крові мелатоніну обумовлює нормальні ціркадіанние ритми денної активності і нічного спокою, а також циклічні зміни температури тіла. (Після ін'єкції мелатоніну горобці, наприклад, засинають.)
Процес перетворення серотоніна в мелатонін складається з двох етапів, і його здійснюють два ферменти, синтезовані в епіфізі. Один з цих ферментів - N-ацетилтрансфераза. Від її активності залежить кількість мелатоніну, який виділяється епіфізом в кров, а воно у свою чергу контролює такі фізіологічні ритми, як циклічні зміни температури тіла, і такі поведінкові ритми, як цикл сну і неспання. Тому деякі вчені вважають, що N-ацетилтрансфераза служить для цих функцій синхронізуючим чинником.
У багатьох тварин як з денним, так і з нічним способом життя найвища активність N-ацетилтрансферази завжди припадає на темний час доби. У курей активність N-ацетилтрансферази вночі в 27 разів вище, ніж вдень, а кількість мелатоніну в 10 разів вище, причому піки обох величин приблизно збігаються за часом. При зростанні кількості мелатоніну кури сідають на сідало, засинають і температура тіла у них знижується.
Оскільки число світлих і темних годин у добі впродовж року змінюється, світ повинен якимось чином впливати на активність N-ацетілтрансферазних «годин». Експерименти на курях показали, як це відбувається (Binkle, 1979). У курей, весь час знаходяться в темряві, зберігається 24-годинний ритм N-ацетилтрансферази, а при безперервному освітленні кількість ферменту зменшується. Але ще цікавіше те, що у курей, вирощених в умовах чергування 12-часових періодів світла і темряви і раптово зазнали дії світла під час одного з «темних» періодів, активність ферменту різко падає. Ця реакція вказує на чутливість епіфіза до світла. Правда, зворотної реакції при раптовому вимиканні світла під час звичайного світлого періоду дослідники не відзначали. Можливо, це означає, що епіфіз не завжди однаково чутливий до змін освітленості - що протягом доби є періоди, коли його ритм не схильний до впливу зовнішніх умов.
Епіфіз чутливий до змін освітленості під час періодів темряви - у нічні години в курнику. З допомогою цього органу птахи могли б якось визначати різницю в тривалості наступних один за одним ночей. Ранкове світло, досягаючи епіфіза, зменшує активність N-ацетилтрансферази, що у свою чергу знижує кількість виділяється мелатоніну. Зі зменшенням концентрації мелатоніну в крові у курей підвищується температура тіла, і вони приступають до своєї щоденної діяльності - годівлі і розгрібання сміття. Оскільки світанок влітку може починатися о 4.30, а взимку - о 6.30, епіфізарних біологічний годинник повинні щодня встановлюватися заново, зберігаючи при цьому загальну тривалість циклу, рівну 24 годинам.
Механізм біологічних годин у курей ясний. Проте у людини Хронометрична роль епіфіза до кінця не встановлена. Навіть між курми і щурами існують великі відмінності в способі впливу світла на епіфіз, в нервовій регуляції активності N-ацетилтрансферази і в хімічних процесах, що впливають на цей фермент. Наприклад, у щурів норадреналін, що виділяється симпатичними нервами епіфіза, стимулює активацію ферменту, а у курей - гальмує її. У людини деякі з «годин», що визначають фізіологічні ритми, бути може, теж використовують механізм, подібний з внутрішнім ритмом активності N-ацетилтрансферази в епіфізі. Однак нічого поки не можна сказати з упевненістю, оскільки можливості проведення експериментів на людині обмежені.

Глава 2. Ціркадіанние ритми у людини

2.1 Ритми у людини.

Всім нам добре відомий один добовий ритм - наш власний цикл сну і неспання. Насправді людському організму властиво більше 100 таких ритмів, хоча багато хто з них скоординовані з циклом сон - неспання. Так, наприклад, температура тіла протягом кожної доби змінюється приблизно на 0,6 ° С. У денний час вона вище, досягає максимуму десь на другу половину дня і знижується до мінімуму вночі - між 2 і 5 годинами ранку. Згадайте ті випадки, коли ви не лягали спати до пізнього часу, готуючись до іспиту або чекаючи посадки на нічний літак. Якщо у вас при цьому виникало відчуття ознобу, то це не тільки тому, що ви втомилися більше звичайного, але й тому, що в цей момент у вас була найнижча температура тіла.
Виділення сечі теж підкоряється певному ритму - повільніше за все воно йде вночі під час сну. Це важливий охоронний механізм. Ми щодня проводимо близько 8 годин в лежачому положенні, нічого не споживаючи. Тому, якщо б вночі організм втрачає багато рідини, це загрожувало б зменшенням об'єму крові. Швидкість екскреції сечі визначається ритмічним викидом різних гормонів. Вчені виявили виразний ціркадіанний ритм у змісті вазопресину - антидіуретичного гормону, який виділяється задньою часткою гіпофіза, - в крові здорових людей.
Один з гормонів, що виробляються корою наднирників, - кортизол (гідрокортизон) - виділяється в найбільшій кількості перед світанком, тим самим готуючи організм до турбот прийдешнього дня. У нічних тварин пік викиду цього гормону припадає на ранні вечірні години.
Всі ці ритми явно синхронізовані з ритмом сну і неспання.

2.2 Сон і неспання.

Сон - це специфічний стан нервової системи з характерними рисами й циклами мозкової діяльності. Людина засипає не поступово, а відразу - перехід від стану неспання до стану сну відбувається миттєво. Це було показано Вільямом Дементій. Суть його дослідів полягала в наступному: випробуваному, який лежав і готувався до сну, пластиром закріплювали повіки так, що очі його залишалися відкритими, а потім через кожні одну або дві секунди включали світлову спалах; випробовуваний повинен був при виді спалаху кожен раз натискати на кнопку . Поступового згасання реакції натискання на кнопку виявлено не було. Дія - а значить, і сприйняття - припинялося раптово, коли випробуваний засинав, хоч очі його залишалися широко відкритими.
Учені поки не знають, яке призначення сну, але він, очевидно, являє собою біологічну потребу нашого виду. Хтось сказав, що сон існує для того, щоб "перешкодити нам блукати в пітьмі і наражатися на речі». Той, хто хоч раз влаштовувався на нічліг в дикій місцевості, як це робили наші предки примітивні, знайде в цій фразі більше здорового глузду, ніж простого дотепності.
Сон, регулюється взаємодією груп нейронів, що знаходяться в різних ділянках мозку, в тому числі в ретикулярної формації, ядрах шва і блакитному плямі. Ретикулярна формація - це особлива структура всередині моста і верхньої частини мозкового стовбура в межах заднього мозку, яка відіграє важливу роль у процесі пробудження. Ядра шва, що теж знаходяться в осьовій частині заднього мозку, викликають сон шляхом гальмування ретикулярної формації. Серотонін - основний медіатор ядер шва - і є тим чинником, який індукує сон. Недолік серотоніну примушує тварину не спати. Норадреналін, з іншого боку, стимулює пробудження, а блакитне пляма - одна з областей мосту - це головне скупчення нейронів, що містять норадреналін. При пошкодженні блакитного плями тварини сплять набагато більше, ніж зазвичай.
Як саме взаємодіють між собою ці мозкові структури і їх медіатори, сказати досить складно, але те, що вони взаємодіють у процесі регуляції сну і неспання, не викликає сумнівів. Наприклад, після перерізання нервових шляхів, що йдуть від блакитного плями до ядер шва, у тварини спостерігається тимчасове скорочення сну - як фази БДГ, так і інших фаз.
Інші освіти - супрахіазменние ядра гіпоталамуса, відповідальні за розподіл сну в добовому циклі, але не за його загальну тривалість. Руйнування цих ядер у щурів призводить лише до того, що тварини сплять уривками в різний час доби - замість звичного для них тривалого сну в денний час (Ibuka, Kawamura, 1977).
Далеко не всім людям потрібно 8 годин нічного сну. Тривалість сну, в якому вони потребують або думають, що потребують, сильно варіює: одні чудово почуваються після 4 або 5 годин нічного сну, тоді як інші не відчувають себе такими, що відпочили, не проспавши 8-9 годин. Але яка б не була тривалість сну, для всіх людей характерна схильність завжди дотримуватися одного і того ж розпорядку сну і неспання.
Більшість з нас будує своє життя на основі певних «стандартів». Крім циклічної зміни світла і темряви ми знаходимо в навколишньому середовищі (або створюємо самі) багато інших «времязадателей». У певний час ми їмо, ходимо на роботу чи до школи, повертаємося додому. Наша культурна життя теж впорядкована: ми ходимо в гості або в кіно звичайно вечорами і вкрай рідко - вранці. У більшості з нас, звичайно ж, є при собі годинник, або ми «стежимо за часом» за допомогою міського годинника. Який вплив надають ці зовнішні тимчасові сигнали на наші біологічні ритми? І на що перетворяться наші дні і ночі, якщо ми втратимо таких сигналів?
У ряді експериментів випробовувані добровільно погоджувалися провести тривалий час в ізоляції - не тільки без інших людей, але і без яких би то не було зовнішніх сигналів, що дозволяють судити про час. Найдивовижніше те, що у цих людей після кількох тижнів ізоляції виявлялася тенденція до встановлення циклів, близьких до 24,8-годинним місячним добі.
Якщо людина довго не отримує жодних вказівок щодо часу, його ціркадіанний ритм стає, як кажуть, «свободнотекущім». Як показали спостереження над Мішелем Сіффром, які перебували протягом двох місяців в ізоляції під землею, його «доба» здебільшого були довші 24 або 25 годин і вкрай рідко коротше.
Інший випробуваний, Девід Лафферті, провів у печері 127 днів. Спочатку його цикли були абсолютно безладні. Іноді його «добу» становили 19 годин, з яких 10 він не спав, а 9 - спав, іноді - 53 години, з яких він не спав 18, а спав-35. До кінця експерименту встановився цикл тривалістю близько 25 годин.
Таким чином, при повній відсутності зовнішніх времязадателей наші цикл сну і неспання втрачають свою регулярність. Значення громадського розпорядку чітко проявляється в Арктиці, де взимку панує постійна темрява, а влітку весь час світло. Тим не менше тих, що живуть там ескімосів зберігаються регулярні цикли сну і неспання.
Деякі обставини сучасного життя, однак, сприяють порушенню циклів сну: подорожі на літаках, робота в різні зміни, безсоння. Чи впливають ці зміни на інші ритми нашого тіла? Чи викликають вони десинхронізацію різних процесів, і якщо так, то які фізичні і психологічні наслідки цього?

2.3 Коли зсуваються фази ритму.

У тривалих експериментах з піддослідними, що живуть у печері, при свободнотекущем ритмі «доба» у них значно подовжувалися в порівнянні зі звичайними 24-годинними, і це дійсно призводило до десинхронізації ритму температури тіла і циклу сон-неспання. Зазвичай, як ви пам'ятаєте, максимальна температура тіла відзначається десь після полудня, коли більшість людей дуже активні. Мінімальна температура спостерігається в 2-5 годин ранку, коли ми зазвичай спимо. В одного «печерного жителя» добу подовжилися в середньому до 33 годин, але його температурний цикл залишився майже незмінним - 24,8-годинним. Тому іноді і підйом, і спад температури тіла припадали у нього на активну частину «діб», а на 12-й день, наприклад, він зазнав двох підйому і два спаду за одні «добу».
Температура тіла дуже сильно впливає на тривалість сну у ізольованих випробовуваних з свободнотекущімі ритмами. Якщо відхід до сну збігається у суб'єкта з мінімальною температурою тіла, сон триває відносно недовго - близько 8 годин. Навпаки, якщо людина лягає спати при високій температурі тіла, тривалість сну може досягати 14 годин. Люди з нормальним 24-годинним циклом денного неспання і нічного сну зазвичай засинають, коли температура тіла у них починає знижуватися, і прокидаються, коли вона йде на підйом. Безсумнівно, добовий ритм температури тіла впливає на тривалість сну, але більшість з нас не відчуває цього впливу, оскільки живе за жорстким розпорядком дня. Якщо іноді нам і трапиться проспати 12 годин, то ми припишемо це перевтоми або зайвої чарці вина. Але, може бути, тривалий сон настав через те, що ми заснули, коли температура тіла у нас була максимальною.

Польотна десинхронізація

Один із звичайних факторів сучасної цивілізації, що порушують чіткий ритм життя багатьох людей, - це перельоти на далекі відстані. За 5 годин ми переправляли з одного океанського узбережжя Сполучених Штатів на інше, перетинаючи кілька годинних поясів. А якщо ви полетите з Сан-Франциско до Лондона, подорож займе близько 8 годин, і коли ви зійде з літака, місцевий час буде на 8 годин випереджати відповідну фазу вашого ціркадіанного циклу. Скажімо, якщо ви вилетите опівдні, то прилетить до 10 години вечора (за вашими годинах), а в Лондоні в цей час буде 6 години ранку.
Більшості з нас знайомі відчуття, пов'язані з тривалими перельотами, принаймні з подорожей з одного океанічного узбережжя на інше. Протягом деякого часу ми відчуваємо втому і дратівливість, погано спимо, іноді відчуваємо розлади травлення; ми трохи пригнічені і відчуваємо себе - розумово і фізично - не в своїй тарілці. Ці відчуття виникають у результаті десинхронізації ритмів нашого тіла, неузгодженості двох або декількох ритмів, які зазвичай взаємопов'язані. Десинхронізація відбувається через зсув фаз, тобто зміни співвідношень між біологічним годинником нашого організму і звичайними годинами, за якими йде життя. Зазвичай ми лягаємо спати, коли температура тіла у нас починає опускатися, а опинившись у новому місці, ми намагаємося заснути при її підйомі. Зазвичай викид кортизолу надпочечниками відбувається перед нашим пробудженням; тепер же хвиля кортизолу захльостує наше тіло в середині дня чи перед сном. Іноді протягом декількох днів після перельоту ми прокидаємося розбитими, а вночі лежимо з широко відкритими очима.
Зрештою ритми приходять в норму і синхронізовані. Але, оскільки одні ритми відновлюються раніше, а інші пізніше, для повної їх синхронізації потрібно кілька днів. Яке саме - залежить від декількох причин.
По-перше, швидкість відновлення залежить від того, в якому напрямку стався зсув. При перельотах в західному напрямку біологічний годинник відстають по відношенню до 24-годинному добового циклу, і для того, щоб пристосуватися до розпорядку дня в новому місці, повинна відбутися фазова затримка, а після перельотів в східному напрямі - разове прискорення. організму легше здійснити фазову затримку, ніж її прискорення: після перельотів в західному напрямку ритми синхронізуються швидше. З іншого боку, час, необхідний для адаптації до нових часових рамок, залежить від фізіології індивіда. Люди сильно розрізняються за своєю пристосовності.
Щоб успішніше впоратися з проблемою польотної десинхронізації, необхідно якомога швидше організувати режим дня в нових умовах таким чином, щоб численні зовнішні времязадателі відразу ж почали впливати на ваші ритми. В одному дослідженні випробовувані здійснювали переліт через шість часових поясів. Після прильоту одні з них залишалися в своєму готельному номері, а інші включалися в активне життя. Ті, хто не виходив з приміщення, пристосовувалися до нових умов набагато повільніше. Якщо ви прилетить до Лондона о 6 годині ранку за лондонським часом, постарайтеся не лягати спати, хоча для вашого організму вже 10 години вечора. Поснідайте і займіться справами. Якщо ж того дня ви ляжете спати одночасно з лондонцями, у вас буде більше шансів, що, прокинувшись, ви відчуєте себе лондонцем, а не який провів безсонну ніч жителем Сан-Франциско.
Говорячи про вплив времязадателей на людський організм, потрібно згадати про один чинник, який рідко грає роль у житті тварин. Це індивідуальна мотивація. Ефективність одного настирливого времязадателя - будильника - залежить від того, в який з днів тижня лунає його дзвінок і що станеться, якщо ми його проігноруємо. У будні люди майже завжди підкоряються його диктату і встають з ліжка, але у вихідні дні вони, незважаючи на дзвінок, можуть поспати довше, що зазвичай і роблять. «Нудьга вранці в понеділок» - це своєрідна «польотна» деадаптація, яка пов'язана з тим, що в п'ятницю, суботу та неділю люди зазвичай лягають і встають все пізніше і пізніше. Тому до ранку понеділка в нашій циркадианной системі відбувається фазовий зсув щодо загальноприйнятого часу, і нам доводиться вставати набагато раніше порівняно з суб'єктивним часом нашого організму.

Змінна робота

Деякі підприємства та організації функціонують 24 години на добу. На авіалініях, наприклад, пілоти і обслуговуючий персонал часто працюють по різноманітних ковзним графіками. У лікарнях і аеропортах необхідно цілодобове чергування персоналу, на багатьох заводах робота ведеться у три 8-годинні зміни. Оскільки більшість робітників не люблять постійно працювати у вечірню (з 16.00 до 24.00) або нічну (з 24.00 до 8.00) зміну, їх графік організований таким чином, що вони працюють один тиждень ввечері, одну - вночі, одну - вдень, а потім знову ввечері .
Зміни робочого графіка, звичайно, не обходяться без зрушень у режимі сну, тому при переході з однієї зміни в іншу часто виникають явища, подібні до «польотної деадаптаціей». Десинхронізація біологічних ритмів призводить до зниження працездатності. Через те що деяким людям після 8-годинного зсуву в режимі сну і неспання потрібно 5-6 днів для відновлення ритму і синхронізації фаз, багато хто з тих, хто працює по змінному тижневому графіку, так і не встигають до нього по-справжньому пристосуватися .
По змінах зазвичай чергують авіадиспетчери, проводячи кілька днів в одній з них і наступні два тижні в іншій. Найбільш інтенсивний рух зі злетами і посадками буквально кожні кілька секунд припадає на певні зміни, і тому ковзний графік чергувань дозволяє розділити цю важку для нервової системи навантаження порівну між усіма. Диспетчери відносяться до категорії людей, особливо схильних до патологічних процесів, що викликаються тривалим стресом, наприклад виразці шлунка і гіпертонії. Важко сказати, які особливості цієї роботи вносять найбільшу лепту, але змінний графік з властивою йому десинхронізацією ритмів визначено грає несприятливу роль.
З зниженою працездатністю пілотів, які не встигли пристосуватися до роботи в іншу зміну, пов'язаний цілий ряд подій, ледь не закінчилися трагічно. Одного разу Боїнг-707, який повинен був за графіком приземлитися в Міжнародному аеропорту Лос-Анджелеса, вчасно з'явився на дисплеї стеження, але продовжував рухатися на висоті понад 10000 метрів, віддаляючись на захід над Тихим океаном. Ті, що прийшли в замішання і стурбовані авіадиспетчери змогли включити сигнал тривоги в кабіні літака. Виявилося, що вся команда заснула і літак управлявся автопілотом. На щастя, в літаку вистачило палива для повернення в Лос-Анджелес.
Несприятливий вплив змінного графіка, можливо, стало однією з причин майже вибуху катастрофи на ядерному заводі «Три-Майл-Айленд». Бригада, що знаходилася біля пульта управління, пропустила кілька сигналів, які попереджали про небезпеку. Виявилося, що ця бригада тільки що приступила до роботи в нічну зміну після шести тижнів безперервного змінного графіка.
Нові відомості про циркадианной системі людини і зростаюче розуміння небезпеки для здоров'я, можливою за змінному графіку роботи, призвели до того, що біологічні ритми почали враховувати в промисловості при складанні змінних графіків. Під час обстеження, проведеного нещодавно Чарлзом Цейслером і його колегами на цілодобово функціонує підприємстві «Грейт-Солт-Лейк Мінералз енд Кемікалз Корпорейшн» в Огден (штат Юта), фіксувалися всі скарги працівників на погіршення здоров'я і сну, а також повідомлення про випадки, коли вони засинали під час роботи. Згідно з прийнятим на заводі графіком, бригади працювали позмінно по 8 годин протягом 7 днів - тиждень у денну зміну, тиждень в нічну і тиждень у вечірню, а потім знову в денну. Крім того, що тиждень був, на думку дослідників, надто коротким періодом для повного відновлення нормального ритму, робітникам доводилось відчувати фазовий випередження, особливо відчутне при переході від денної зміни до нічної. Новий графік був складений на основі принципу фазової затримки: бригади переходили від нічної зміни до денної, а потім до вечірньої. Крім того, тривалість кожної зміни зросла втричі - до 21 дня. Через 9 місяців робітники, які працювали за новим графіком, сказали, що він їх більше влаштовує, а заводська статистика зареєструвала меншу плинність кадрів і зрослий рівень продуктивності праці.
Як і у випадку з польотної десинхронізацією, окремі робочі сильно відрізнялися один від одного за ступенем витривалості і швидкості адаптації до змінного графіку. Деякі скаржилися на постійну втому, порушення сну, дратівливість, зниження працездатності і розлади травлення всього лише після декількох місяців, а іноді - після багатьох років змінної роботи. Інші ж, по всій видимості, легко пристосовувалися. У цьому відмінності, можливо, грав роль один фізіологічний чинник: було виявлено, що у людей з гарною переносимістю змінного графіка ціркадіанние коливання температури тіла більш значні, ніж у людей з поганою переносимістю (Reinberg er al., 1983).
Фізіологічні проблеми, пов'язані з далекими перельотами і змінної роботою, виявили той факт, що наше життя в нормі пристосована до існуючого на нашій планеті циклу світла і темряви. І хоча ми навчилися перетворювати ніч на день за допомогою електрики (як це з успіхом роблять, наприклад, у Лас-Вегасі) або подовжувати наші добу (як це відбувається при перельотах), за порушення ціркадіанних ритмів нам доводиться платити дорогу ціну. Десинхронізація біологічних ритмів помітно позначається на нашому самопочутті.

2.4 Ультрадіанние ритми у людини.

Деякі гормони, такі як лютеїнізуючий і фолікулостимулюючий, виділяються в кров'яне русло з ультрадіанной періодичністю. За допомогою ретельних методів вимірювання можна зафіксувати епізодичні викиди цих гормонів. Розпізнати деякі інші ультрадіанние ритми, властиві нашому організму, набагато важче і ще важче пояснити їх. Один ледь вловимий ультрадіанний цикл повторюється кожні півтори години незалежно від того, спимо ми чи пильнуємо. День у день, як показують електроенцефалограми, у дорослих людей спостерігається циклічність мозкової активності з періодом близько 90 хвилин. Зрушення при цьому настільки незначні, що ми їх не помічаємо. Проте ряд спеціальних психологічних тестів також підтверджує, що увага та пізнавальна діяльність людини, схильні до циклічних коливань з періодом 90-100 хвилин. Вивчення таких коливань в денний час розпочато зовсім недавно, хоча та частина цієї ультрадіанного ритму, яка припадає на нічний період, відома по меншій мірі з тих пір, коли вперше зайнялися вивченням сну.

Цикли сну

Сон - не перерву в діяльності мозку, це просто інше станів свідомості. Дійсно, під час сну мозок проходить через декілька різних фаз, або стадій, активності, повторюваних з приблизно півторагодинної циклічністю. За допомогою невеликих електродів, прикріплених до шкіри голови, дослідники реєструють електричну активність мозку. На електроенцефалограмі видно, що під час сну змінюється п'ять різних видів мозкової активності, кожен з яких відрізняється характерним типом хвиль.
П'ята фаза сну, для якої характерні швидкі рухи очей (БДГ), - сама остання в сонному циклі. У багатьох відносинах «швидкий» сон - найбільш цікава фаза, так як саме в цей час виникає велика частина запам'ятовуються сновидінь.
Сон з БДГ
У деяких відносинах, в тому числі за характером електроенцефалограми, ця фаза більше нагадує стан неспання, ніж стан сну. Ряд інших показників фізіологічної активності під час сну з ШРО теж схожий з аналогічними показниками, характерними для неспання: почастішання і нерегулярність ритму серця і дихання, підйом кров'яного тиску, ерекція пеніса. Очі здійснюють швидкі рухи туди і назад, наче сплячий за чимось стежить. У той же час REM-сон - це дуже глибокий сон, при якому велика частина великих м'язів тіла практично паралізована. І все-таки саме під час цієї фази людина бачить у сні яскраві картини. Коли дослідники будили людей в середині цієї фази, майже всі випробувані говорили, що бачили сни, і могли докладно передати їх зміст. При пробудженні під час інших фаз сну люди повідомляли про сновидіння лише в 20% випадків.
Перший період сну з ШРО триває близько 10 хвилин, але протягом ночі тривалість БДГ-фаз збільшується, і вони перериваються тільки настанням 2-ої фази. Іншими словами, через кілька годин сон стає менш глибоким. Доросла людина, сплячий вночі по 7,5 години, звичайно витрачає на REM-сон від 1,5 до 2 годин.
Дослідження на кішках показали, що чергування «швидкого» сну з іншими фазами визначається взаємодіями між блакитним плямою і специфічною частиною ретикулярної формації. Під час сну з ШРО нервова активність в ретикулярної формації посилюється, а в блакитному плямі падає. Під час інших фаз сну спостерігається зворотне співвідношення. Можливо, що між цими двома областями мозку діє механізм зворотного зв'язку. Якщо нервові зв'язки, що діють всередині ретикулярної формації, і зв'язки, спрямовані від неї до блакитного плямі, - збуджуючі, то підвищення імпульсної активності врешті-решт має активувати нейрони блакитного плями. Так могла б починатися фаза ШРО. І якщо при цьому зв'язку, діючі всередині блакитного плями, і зв'язки, що йдуть від нього до ретикулярної формації,-гальмові, то в кінцевому підсумку буде загальмована і активність ретикулярної формації, і тоді фаза ШРО закінчиться (McCarley, Hobson, 1975).
Сон з ШРО, існує у всіх ссавців. Ви, напевно, бачили, як під час сну у кішки або собаки рухаються очі і одночасно сіпаються вуса і лапи. У рептилій ми не знаходимо «швидкої» фази, але у птахів зрідка спостерігаються дуже нетривалі епізоди, що нагадують сон з ШРО. Ці відмінності, можливо, означають, що «швидкий» сон характерний для більш високорозвиненої мозку - чим складніше мозок, тим більше місце займає БДГ-фаза. Однак серед ссавців як ніби не існує ніяких закономірностей, що визначають тривалість сну з ШРО. У опосума, наприклад, він довший, ніж у людини. У новонароджених дітей на «швидкий» сон зазвичай припадає 50% всього часу сну, а у дітей, що народилися раніше терміну, - близько 75%.
З'ясувати призначення цієї парадоксальної фази сну, коли мозок знаходиться в збудженому, активному стані, а тіло паралізоване, дуже важко. На думку Френсіса Кріка і Грема Мітчісона (Crick, Mitchison, 1983), сон з ШРО - це, може бути, час, коли мозок «розучується», забуває те, що він знав. Багато вчених вважають, що научіння і пам'ять з'являються тоді, коли певні групи мозкових нейронів зміцнюють свої взаємні зв'язки і починають функціонувати як «клітинні ансамблі». Научение завжди пов'язано з реорганізацією минулого досвіду, і діяльність мозку під час «швидкої» фази могла б полягати в тому, що в цей період в надто перевантажених клітинних ансамблях слабшають або взагалі знищуються деякі зв'язки. Сприйняття повністю вимкнено, ніякі зовнішні подразники не турбують кору мозку. Стимуляція окремих областей кори з боку стовбура мозку носить, мабуть, випадковий характер, різко відмінний від впливу зорових чи слухових сигналів, і, можливо, сприяє ослабленню непотрібних зв'язків. Цією ж активністю мозку обумовлені і наші сновидіння. Такого роду теорія дозволила б пояснити і більшу тривалість REM-сну у немовлят. Мозок дитини має настільки багато чому навчитися, що, як наслідок, йому потрібно багато чого забути.
Таким чином, сон має власний ультрадіанний ритм. Під час циклів, що тривають близько 90 хвилин, мозок людини зазвичай проходить через різні стадії сну. Порушення цього ритму можуть бути причиною (або симптомом) душевного або фізичного захворювання.

Глава 3. Інфрадіанние ритми у людини.

3.1 Тривалі ритми.

Більш тривалі цикли зазвичай важче охарактеризувати і вивчити, ніж ті, період яких дорівнює добі або менше їх. У багатьох тварин сезонні зміни у виробленні гормонів супроводжуються цілою низкою зрушень у поведінці і фізичних змін. У самців оленів, наприклад, навесні і влітку починають рости роги, які пізніше стають могутніми і гіллястими. За допомогою цих рогів олені б'ються з суперниками, борючись за гарем у сезон спарювання. Після закінчення цього сезону самець втрачає свої роги. Подібні чіткі ознаки показують досліднику, коли у тварин-самців потрібно вивчати циклічні зміни у рівні тестостерону.
У людей роги не ростуть, тому незначні місячні, квартальні або річні зміни в секреції гормонів, а також в локальній активності нервових клітин можуть залишитися непоміченими. Ось чому ми маємо в своєму розпорядженні меншою інформацією про ці ритмах.

3.2 Репродуктивний цикл у жінки.

Тривалість жіночого репродуктивного циклу становить близько 28 днів. Кожен цикл починається з того, що деякі нейрони в преоптіческой області гіпоталамуса (формує частину «континенту» середнього мозку) приступають до виділення гонадолібертов - факторів, що стимулюють секрецію гонадотропних гормонів.
Через кров'яні судини, що з'єднують гіпоталамус з гіпофізом, гонадолиберин (фолліберін і люліберіна) надходять прямо в передню частку гіпофіза, де в належний час викликають посилений синтез і секрецію двох гормонів - фолікулостимулюючого (ФСГ) і лютеїнізуючого (ЛГ).
ФСГ впливає на яєчник і стимулює зростання фолікула - полого пухирця, що містить яйцеклітину, чи яйце. (Усі яйця, які будуть вироблені жінкою протягом життя, присутні в яєчниках вже на самому початку її репродуктивного періоду; там вони дозрівають і виходять з яєчника по одному на місяць.) По мірі росту фолікул секретує все більше естрогену; цей гормон у свою чергу знову впливає на гіпофіз, гальмуючи подальшу секрецію. Крім того, естроген стимулює вироблення лютеїнізуючого гормону, під впливом якого стінки фолікула лопаються і вивільняють зріле яйце. Вихід яйця називається овуляцією. Всі ці події займають від 10 до 14 днів.
Після виходу яйця залишки фолікула зазнають ряд змін і перетворюються в жовте тіло. Під дією лютеїнізуючого гормону жовте тіло виділяє великі кількості гормону прогестерону, який підсилює кровопостачання стінки матки, готуючи її для імплантації яйця в тому випадку, якщо відбудеться запліднення. Прогестерон робить також зворотний вплив на гіпофіз - дає сигнал, що гальмує секрецію лютеїнізуючого гормону. Якщо запліднення не відбулося, рівень прогестерону падає, жовте тіло зменшується в розмірах, а слизова матки, підготовлена ​​для прийняття яйця, відторгається під час менструації.
Механізм, який контролює інфрадіанний репродуктивний цикл у жінок, не цілком ясний. У деяких тварин естрального цикл приурочений до ціркадіанних ритмам. (Репродуктивний цикл називають естрального, якщо вистилає матку слизова розсмоктується, коли ж вона відторгається, цикл називають менструальним.) У самок хом'ячків, наприклад, овуляція в нормі відбувається кожні 96 годин. Але якщо утримувати їх у постійному напівтемряві, їх ціркадіанние цикли сну і неспання подовжуються з 24 до 25 годин, а естрального цикли - до 100 годин. Таким чином, уповільнення ціркадіанного ритму обумовлює і більшу тривалість астрального циклу.
У жінок існує певний зв'язок між ціркадіанних ритмом температури тіла і інфрадіанним репродуктивним циклом. Про це знає будь-яка жінка, яка намагалася шляхом врахування температурних ритмів сприяти зачаття або попередити вагітність. Підвищення температури тіла, яка вимірюється відразу після пробудження, на 0,2 ° С або більше в порівнянні з середньою температурою за 5 попередніх днів означає, що відбувається овуляція.
Деякі факти свідчать про те, що репродуктивні процеси у людини схильні якогось впливу циркадіанних ритмів
З одного звіту про спроби імплантувати в матку жінки яйцеклітину, запліднену в пробірці, можна дізнатися, що успішний результат мав місце у чотирьох з 79 спроб. При цьому всі чотири випадки успішного запліднення відбулися між 10 годиною вечора і північчю, що склало 100% успіху для цього 2-годинного періоду (Elliott, 1979), Причина цього так само мало зрозуміла, як і фактори, що визначають час настання більшості більш великих подій , пов'язаних з репродуктивним циклом.

3.3 Сезонні ритми

Сезонні ритми, які спостерігаються у перелітних птахів і впадають у сплячку гризунів, в даний час добре вивчені. Як ми переконалися, ці ритми генетично запрограмовані, але в деяких випадках на них можуть впливати і фактори зовнішнього середовища, такі як світло і температура.
Хоча у людей не буває сезонних міграцій і зимівлі, деякі з них все ж відчувають своєрідну сезонну депресію. У літні місяці вони знаходяться в доброму настрої, діяльні, оптимістично дивляться на життя, а проте з приходом зими настрій у них погіршується, вони впадають в депресію, апатію і песимізм і відчувають, що нездатні впоратися з життєвими обставинами.
Томас Уер і його колеги з Національного інституту психічного здоров'я вивчали цей вид депресії і прийшли до висновку, що в його основі лежать порушення сезонної ритмічності (Wehr et al., 1979). Вони висловили припущення, що люди з сезонними психічними відхиленнями з якоїсь причини не можуть належним чином пристосуватися до сезонних змін, коли дні стають коротшими.
Дослідники припустили далі, що за зимову депресію можуть бути відповідальні епіфіз і пов'язані з ним структури мозку. У людей ділянками мозку, що реагують на загальну освітленість, є, як вважають, супрахіазменние ядра, що знаходяться в гіпоталамусі. Нейрони цих ядер посилають сигнали (через кілька синапсів спинного мозку і симпатичної нервової системи) епіфізу, в якому відбувається перетворення серотоніна в мелатонін. (Нагадаємо, що у деяких тварин концентрація мелатоніну в ході ціркадіанного циклу підвищується тільки після настання темряви.) У порядку експерименту сезонну депресію пробують лікувати, піддаючи хворого за кілька годин до настання дня впливу потужного джерела світла, що містить хвилі всього спектру. І хоча неясно, чи має мелатоіін яке-небудь відношення до депресії і наслідками такого лікування, штучне подовження дня ніби допомагає пацієнтам подолати депресію.
Наукові розробки в цій області носять вельми гіпотетичний і експериментальний характер, так як механізми, що керують біологічними ритмами у людини, виявити дуже важко. І тим не менше кожен день приносить нові знання, і дослідники вже можуть сформулювати досить обгрунтовані теорії про пейсмейкера (водіях ритму) людського мозку.

3.4 Пейсмейкер мозку ссавців - супрахіазменние ядра

В кінці 60-х років фізіолог Курт Ріхтер провів ряд експериментів на щурах, намагаючись знайти ділянки мозку, відповідальні за ритмічність. Він руйнував окремі області мозку - всього більше ніж в 200 різних місцях - у сотень щурів, а потім стежив за порушеннями ціркадіанних ритмів у споживанні їжі, пиття, характер активності у кожної тварини. У результаті тривалої серії дослідів Ріхтер встановив, що порушення добових ритмів у щурів виникають при пошкодженні певної частини гіпоталамуса.
У ті ж роки було проведено інше дослідження, яке поставило вчених втупік. У щурів з циркадіанними ритмами, приуроченими до світлового циклу, в лабораторних умовах не спостерігалося порушення ритму навіть при пошкодженні зорових провідних шляхів між сітківкою і мозком. Очевидно, механізм біологічного годинника, що знаходиться у щура, на думку Ріхтера, в гіпоталамусі, отримував інформацію про світло й темряві, минаючи звичайні зорові канали.
Ця загадка була незабаром дозволена в результаті анатомічних досліджень, які показали, що існує особливий нервовий шлях, що з'єднує сітківку кожного ока з гіпоталамусом. Цей шлях веде від очей прямо до двох невеликих скупчень нейронів у гіпоталамусі - так званим супрахіазменним ядер. Ці ядра лежать безпосередньо над зорової хиазмой, де перехрещуються нервові волокна, що йдуть від кожного ока. Збройні цією інформацією, дві дослідницькі групи незабаром довели, що супрахіазменние ядра - це найважливіші гіпоталамічні структури, необхідні для здійснення нормальної циркадианной ритмічності у щурів.
Освіти, аналогічні супрахіазменним ядрам, були пізніше знайдені у всіх ссавців від качкодзьоба до шимпанзе. І в гіпоталамусі людини теж є супрахіазменние ядра.
Кожне супрахіазменное ядро ​​(їх всього два - по одному з кожної сторони гіпоталамуса) складається приблизно з 10000 невеликих, щільно укладених тіл нервових клітин із слабо гілкуються дендрита. Багато сусідні нейрони утворюють синапси один з одним в переплетенні локальних мереж. Синапси між близько розташованими нейронами - явище, не характерне для мозку, але, як вважають багато вчених, наші нейронні годинник повинні складатися саме з таких щільно упакованих взаємодіючих клітин. нейрони цих ядер виділяють кілька різних медіаторів, але поки у великих кількостях тут виявлений тільки серотонін, який приходить від ядер шва по коліях типу дівергентних мереж з одним входом.
Вхідні і вихідні шляху супрахіазменних ядер простежити досить важко через щільний розташування нейронів. Відомий тракт, що йде від сітківки, а також вхідні зв'язку від одного з відділів гіпоталамуса і від ядер шва в стовбурі мозку. Ядра шва містять серотонінергіческой нейрони, які і служать джерелом великих кількостей серотоніну в супрахіазменних ядрах.
Нейрони, тіла яких знаходяться в супрахіазменних ядрах, посилають свої аксони до інших ядер гіпоталамуса (які, можливо, теж є пейсмейкера), а також до гіпофізу і (через полісинаптичних мережа) до епіфізу і тим частинам мозкового стовбура, які, як відомо, беруть участь в регулюванні сну.
Дані про те, що супрахіазменние ядра дійсно самі генерують ритми, були отримані в експериментах на щурах (S. Inouye, H. Kawamura). При реєстрації електричної активності нервових клітин цих ядер та інших областей мозку у нормальних тварин у всіх досліджених ділянках був виявлений ритм спонтанних розрядів, що відповідав ціркадіанного циклу сну і неспання. Після того, як всі нервові зв'язки між супрахіазменнимі ядрами та іншими частинами мозку були перерізані, ціркадіанний ритм активності зберігся тільки в цих ядрах. Результати дослідів ясно вказують на роль супрахіазменних ядер як пейсмейкера, принаймні у щурів.
У ставленні людини єдиними даними є клінічні опису розладів поведінки у хворих з пухлинами мозку, які, як з'ясувалося при розтині, були локалізовані в області супрахіазменних ядер. При пухлинних ураженнях переднього краю третього шлуночка і зорового перехрещення (місце розташування цих ядер) відзначалися серйозні порушення ритму сну і неспання (Fulton, Baily, 1929).

3.5 Інші пейсмейкера

Хоча супрахіазменние ядра визначено грають найважливішу роль в регулюванні циркадіанних тимчасових систем, є дані про існування також і інших ритмоводителя у ссавців. Так, наприклад, у мавп саймірі з пошкодженими супрахіазменнимі ядрами зникають ритми харчування, пиття і активності, але залишається незмінним добовий цикл температури тіла. Це показує, що коливання температури знаходяться під контролем якогось іншого пейсмейкера.
Додаткові дані на користь того, що у ссавців функціонує не один Пейсмейкер, були отримані при обстеженні таких людей, як Мішель Сіффр, що живуть в ізоляції. Той факт, що у випробовуваних спостерігається спонтанна десинхронізація, тобто розбіжність ціркадіанного ритму температури тіла і циклу сон-неспання, вказує на існування щонайменше двох пейсмейкера. Є певні набори ритмів, які в таких експериментах ніколи не десінхронізіруются і, отже, повинні бути підпорядковані загальному ритмоводителя. В один такий набір входять ритми сну і неспання, температури шкіри, концентрації гормону росту в крові і вмісту кальцію в сечі. Передбачається (хоча це аж ніяк не доведено), що цю групу ритмів контролюють супрахіазменние ядра. У другу групу показників, що варіюють узгоджено навіть тоді, коли відбувається десинхронізація інших функцій організму, входять цикли сну з ШРО, внутрішньої температури тіла, рівня кортизолу в крові і калію в сечі. Пейсмейкер, контролюючий ці ритми, більш стійкий, ніж той, від якого залежить ритм сну і неспання. У тих випадках, коли ритми ставали свободнотекущімі, тобто при відсутності зовнішніх времязадателей, ця група рідко відхилялася від 24,8-годинного циклу (Moore-Ede et al., 1982).
На багато питань про біологічні годинах у людини та інших ссавців ми поки не можемо відповісти: скільки їх, як вони взаємодіють між собою і чи є в організмі «головний ритмоводителя», за яким встановлюються і «перевіряють час» всі інші. Більше знань потрібно і для того, щоб допомогти в діагностиці та лікуванні розладів, які можуть бути пов'язані з десинхронізацією ритмів.

3.6 Ритми і психічні порушення.

Нові дані про біологічні ритми наводять на думку, що десинхронізація може відігравати певну роль у виникненні психічних розладів. Найбільш повно вивчені два з них - депресія і безсоння.

Депресія

Депресія у хворих майже завжди є циклічною, хоча самі цикли піддані значним індивідуальним варіацій. Коли дослідники вивчили циклічність сну у людей, які страждають депресією, вони виявили суттєві відхилення в характері електроенцефалограми. У багатьох хворих БДГ-фаза наступала набагато раніше, ніж у здорових людей. Складалося враження, що у хворих порушені нормальні співвідношення між «швидким» сном і іншими фазами, а також ритмом сон неспання (нагадаємо, що ці ритми, контролюються двома різними ритмоводителя).
Маючи в своєму розпорядженні цією інформацією, Фредерік Гудвін, Томас Уер і їх колеги вирішили подивитися, чи зможуть вони відновити нормальну синхронність цих ритмів і чи призведе це до зняття депресивного стану. Експериментатори стали укладати пацієнтів спати на 6 годин раніше звичайного, щоб домогтися узгодження їх циклів БДГ / неБДГ і сон / пильнування. Для ряду хворих цей спосіб виявився ефективним. Приблизно через два тижні після того, як встановилося більш ранній час відходу до сну, ознаки депресії зникли, але всього лише тимчасово. Фази ритмів незабаром знову розійшлися, і депресія повернулася.
Хоча позбавлення сну - далеко не ідеальний спосіб лікування депресії, той факт, що він все-таки допомагає, вказує на можливу роль порушень функцій мозкових годин, контролюючих ритм сну і неспання, у розвитку депресивного стану. Звісно, ​​так само ймовірно і те, що порушення сну є результат якихось хворобливих процесів, які викликають поряд з цим і депресію. Наприклад, одна з сучасних теорій пов'язує депресію з аномаліями в роботі тих синапсів мозку, в яких медіатором служить норадреналін. Передбачається, що норадреналін - один з головних медіаторів, контролюючих цикл REM-сну. Якщо ця. гіпотеза підтвердиться, можна буде зрозуміти аномалії в циклах REM-сну, часто спостерігаються в осіб, які страждають депресією.
Лікування, засноване на знанні біологічних ритмів, виявилося, однак, більш успішним не при депресії, а при безсонні певного типу.

Безсоння, пов'язана із затримкою фази сну

У первинному повідомленні про безсоння, пов'язаної із затримкою фази сну, лікуючим лікарем був описаний такий випадок:
Хворий 24 років, студент, погано засинав з дитинства. Йому рідко вдавалося заснути раніше 1.30, а вранці він прокидався з великими труднощами, незважаючи на дзвінки будильника і старання матері. Коли він вступив до коледжу, він почав засинати не раніше 5.30-6 годин ранку, хоча регулярно гасив світло в 1-2 години ночі. По вихідних і святкових днях він нерідко спав до 3 години дня. У 23 роки з-за крайньої сонливості і втоми протягом дня йому довелося припинити свою освіту і звернутися за медичною допомогою.
На відміну від людей з іншими видами безсоння особи, які страждають подібним розладом сну, зазвичай міцно сплять протягом повних 8 годин і прокидаються цілком відпочивши, якщо тільки період їхнього сну не порушується жорстким розпорядком дня. Вони просто не можуть лягати спати в більш ранній час і, намагаючись пристосуватися до загальноприйнятого режиму, постійно страждають від недосипання і втому.
Чарлз Цейслер, який обстежив також робітників різних змін на заводі в штаті Юта, запропонував нову схему лікування. Якщо хворий не в змозі пересунути час відходу до сну на більш ранній час, то, може бути, йому слід лягати спати все пізніше і пізніше, поступово переносячи цей час на ранкові, потім на денні години і врешті-решт лягти спати в нормальний час. Цейслер наказував своїм пацієнтам протягом тижня кожен раз лягати спати на 3 години пізніше, ніж напередодні, поки час відходу до сну не співпаде з бажаним. Після цього хворі повинні були строго слідувати нового розпорядку дня, щоб закріпити нову установку біологічного годинника.
Молоду людину, про який йшла мова вище, на чотири тижні поклали в лікарню. Специфічне лікування в даному випадку полягала в тому, що йому щодня зрушували початок періоду сну на все більш пізній час, поки воно не співпало з 10 годинами вечора. Прокидався він тепер о 6 годині ранку. Новий розпорядок підтримували протягом тижня, а потім хворого виписали. Удома він протягом двох місяців строго дотримувався нового режиму сну і неспання і в підсумку чудово пристосувався до нього. Повернувшись в коледж, він вже не відчував колишніх періодів денної сонливості. Він міг тепер відвідувати ранкові заняття, і його життя увійшла в нормальну колію.

3.7 Функції біологічних годин.

Біологічний годинник, про які ми говорили, виконують ту ж функцію, що і будь-які інші годинники, - вони вимірюють час. Хоча точне число і розміщення цих хронометрів в нашому організмі поки ще залишається загадкою, відомо, що найбільш підходящий кандидат на цю роль - супрахіазменное ядро ​​- знаходиться в гіпоталамусі. Ми сподіваємося, що в недалекому майбутньому вчені зможуть пояснити у всіх деталях, як працюють компоненти цього пейсмейкера - нервові мережі, зв'язки з іншими структурами, медіатори, які він секретує або отримує, - для підтримки вірного ходу годинника нашого організму.
Біологічний годинник вимірюють час таким чином, щоб нервова система могла приводити потреби організму у відповідність з умовами середовища. Для мешканців нашої планети найбільш помітною особливістю навколишнього середовища є добовий цикл світла і темряви. Майже всі ритми, які ми розглядали, прямо або побічно пов'язані зі зміною дня і ночі. Навіть сезонні ритми, такі як міграції і зимова сплячка, залежать від щоденних ритмів.
Всі ритми - це генетично запрограмовані продукти еволюції, дозволяють організму адаптуватися до навколишнього середовища. Однак програма не є щось жорстке: вона дозволяє організмам реагувати на деякі зміни зовнішніх умов, зокрема на коливання кількості світла, пов'язані зі змінами довжини дня протягом року. Навіть для людей цикл світла і темряви - це ефективний фактор підтримки біологічних ритмів за встановленим зразком. У людей, ізольованих від світлових і соціальних сигналів, біологічний годинник переходять на свободнотекущій ритм і синхронність ритмів порушується.
Соціальні сигнали можуть бути не менш важливі для людей, ніж будь-які інші времязадателі, адже люди - це врешті-решт «громадські тварини», як назвав їх Елліот Аронсон. В одному дослідженні, проведеному НАСА, дві групи добровольців, в кожній з яких було по чотири людини, перебували в умовах постійного освітлення, що забезпечувало можливість вільного перебігу їх ритмів. Члени кожної групи синхронізувалися один з одним, причому в одній групі підтримувався цикл, рівний 24,4 години, а в іншій - 24,1 години. Коли одного з випробовуваних переводили з групи в групу, у нього можна було спостерігати поступове зміщення фаз і синхронізацію ритмів з ритмами його нових товаришів. Сама лише присутність інших людей вже зумовило таку синхронізацію (Vernikos-Danellis, Winget, 1979).
Добровольці, протягом декількох місяців жили в печерах в повній ізоляції, не тільки випробували фізичний дискомфорт через десинхронізації біологічних ритмів, але і сильно страждали емоційно від такого тривалого самотності. Мішель Сіффр вів щоденник на потяженіі всіх 6 місяців повній ізоляції. На 77-й день (який, на його думку, був 63-м) він згадує, що після попереднього 2-місячного перебування на самоті він «відчував гострий фізичний і емоційний стрес». Він пише, що тепер приблизно в той самий строк не відчуває себе таким нещасним, але відзначає «слабкість пам'яті, бо я не пам'ятаю, що було вчора. Навіть події сьогоднішнього ранку кудись зникли. Якщо я відразу ж не записую все, що зі мною відбувається, то відразу про це забуваю ... »На 94-й день самотності він пише:« Я переживаю самий відчайдушний період у моєму житті. Винести настільки довгий самотність понад людські сили ».
Таким чином, самотність наклало свій відбиток як на емоційний стан людини, так і на його мислення і пам'ять.

Частина IV. Зв'язок епіфіза та психіки людини.

Глава 1. Серотонін як генератор психічних здібностей.

1.1 Інтригуючі факти.

У журналі "Наука і життя" (11.02.2001) була опублікована стаття під назвою "Зцілювальний театр". Починалася вона з повідомлення вельми інтригуючих фактів.
В американській в'язниці Сінг-Сінг у штаті Нью-Йорк під час страти не спрацював електричний стілець. Засуджений злочинець, однак, помер в даний момент - відмовило серце.
Людина виявився замкнутим в рефрижераторі, замерз і помер. Між тим, холодильний апарат не був включений.
"Вам нема чого турбуватися з-за Вашого серця, - сказав професор боязкою пацієнтці. - Раніше мене Ви не помрете. Так що давайте, помремо одночасно." На наступний день лікар раптово помер. Дізнавшись про це, хвора прийшла в сум'яття і оголосила, що тепер повинна померти і вона. Пульс у неї почастішав до 120 ударів на хвилину, почалася аритмія. Вона померла на наступний день після кончини лікаря.
Важкохворий пацієнт, уловив у розмові медиків слово "moribundus" ("вмираючий"), не знав латини і вирішив, що це слово означає щось обнадійливе. На подив лікарів, він видужав.
Всі вище описані феномени отримали в медицині і психіатрії назва навіювання чи психосоматичних реакцій, і зрозуміло, ці терміни зовсім не пояснюють природу чудесних явищ, як, втім, не може зробити цього і наука. Ясно лише те, що людина, потрапляючи в якісь критичні ситуації, дає волю уяві, і воно буквально поневолює свідомість, починає домінувати над ним.
Ще на початку XIХ століття португальська абат Фарія прийшов до висновку, що значну роль в одужанні хворого грає його власна уява. Згодом на грунті навіювання в медицині стали застосовувати ефект плацебо, який просто приголомшив науковий світ своїми результатами. З латинської "плацебо" перекладається як "я люблю", але в сучасному побуті його можна розуміти і як "пустушка", що набагато ближче стоїть по суті з однойменною ефектом. Суть же плацебоеффекта полягає в тому, що людина може прийняти будь-якої абсолютно нейтральний препарат, будучи повністю впевненим в його чудодійні властивості, і потім у дійсності одужує. У 1843 році вчені провели експеримент: пацієнтам давали препарат, що містить фізіологічно нейтральні речовини, і який, відповідно, ніяк не повинен був вплинути на здоров'я хворих. У підсумку 30% піддослідних мали реакцію, властиву прийому справжніх ліків, у інших 30% не спостерігалося жодної реакції, а в 40% вона була непостійною.
Вже в наш час проводилися численні експерименти з перевірки плацебоеффекта і всі вони незмінно давали позитивний результат. Особливо вражає випадок, коли пацієнту з дефектом мозку під час операції просто розкрили черепну коробку, але ніяких медичних пасів не виробляли. Потім, як і належить, черепну коробку пошили, а вийшов з-під наркозу пацієнтові сказали, що операція пройшла успішно. До подальшої подив лікарів, хворий став дійсно одужувати, а дефект мозку незабаром насправді зник.
Всі ці чудеса, звичайно ж, вражають, але факт залишається фактом - щось в людях є таке, що дозволяє їм зціляти свої недуги власноруч. І роль уяви тут просто очевидна.
Виходить, що уява являє собою дуже потужний засіб за впливом на реальність. З його допомогою людина може зупинити своє серце, вилікувати себе, намертво заморозити або, навпаки, стати невразливим перед будь-якими зовнішніми впливами (відомі випадки, коли люди абсолютно безболісно проходили крізь гігантське полум'я або піддавалися страшної екзекуції окропом, але при цьому, вважаючи, що боги на їхньому боці, не отримували ні опіку).
У другій половині ХХ століття на весь світ став відомий унікум Тед Сіріоз. Популярність прийшла до нього завдяки його незвичайній здатності робити навіювання фотокамері. З Сіріозом було проведено велику безліч експериментів, в ході яких камера, спрямована безпосередньо на нього, кожен раз фіксувала на плівку вселяється їй графічний образ. Так були зроблені знімки спільноти людей кам'яного століття, палаци та інші об'єкти, не перебували в зоні візуального сприйняття фотокамери.
На прикладі Сіріоза стає очевидною неспроможність застосування терміна "психосоматична реакція" до феномену уяви, бо в останньому випадку дію уяви відчувала на собі об'єктивно реєструє всі зміни в навколишньому середовищі світлочутлива апаратура. Виходить, що уява якого-небудь конкретного людини здатне впливати не тільки на стан його власного тіла, а й на іншу навколишнє середовище.

1.2 Епіфіз - контролер уяви.

Дивлячись на вище зазначену проблему феномену уяви, не можна не задатися питанням суто фізіологічної спрямованості: який орган відповідальний за функціонування уяви і чи є такий орган взагалі? Щоб відповісти на поставлене питання, доведеться зануритися в популяризованих фізіологію, хімію і навіть фармацевтику.
У людини дійсно є орган, який претендує на роль контролера уяви і навіть його джерела. Імовірно цим органом є епіфіз (він же шішіковідная або пинеальная заліза). Примітний цей таємничий орган зовсім не метафізичними вигадками Декарта про його природу, а своєю здатністю виробляти надзвичайно цікава речовина під назвою "мелатонін". У перекладі з грецької "мелатонін" перекладається як "нічний працівник", що має на увазі під собою схильність цієї речовини впливу циркадних ритмів, тобто вироблятися тільки в темний час доби або ж у темряві взагалі. Мелатонін виробляється епіфізом за участю донорів серотоніну і триптофану і останнім часом став одним з основних і популярних речовин у фармакології з досить широким спектром застосування.
Під значному списку своїх властивостей має мелатонін і здатність поліпшення розумової працездатності, що для людини має представлятися дуже значущим. Саме з цієї причини багато творчих особистостей воліють творити свої великі твори ночами. А між тим, творчий процес без уяви зовсім не можливий, і тому не вірніше було б стверджувати, що мелатонін підсилює не мозкову активність як таку, але саме уяву?
Мелатонін відповідальний також і за освітлення організму. Приміром, був проведений експеримент, в ході якого екзекуторскіе маніпуляції проводилися над невинним пуголовків. Відомо, що в темряві шкірний покрив пуголовків має незрозумілу схильність ставати більш світлим, тому одному з пуголовків просто видалили епіфіз і таким залишили в темряві. Після закінчення певного часу змін до меланізм шкіри піддослідного не виявилося. Тоді пуголовка помістили у воду, до складу якої було долучено мелатонін, і в результаті шкірний покрив знову став світлішим, як якщо б епіфіз у істоти не було знищено.
Гіпотетично можна припустити, що шишковидна заліза у людини як виду дійсно атрофувалася і набагато раніше була чимось, чий вплив і значення для людини були незрівнянно істотніше, ніж ми можемо спостерігати зараз, а якщо вірити вище згаданому Декарту або ж ведичної літератури, то і донині значення епіфіза для нас надзвичайно велике, щоб ним нехтувати.
Сучасній науці про шишкоподібної залозі відомо і те, що у людини вона розвивається до тих пір, поки особина не досягне семи років, а потім через відсутність експлуатації вона занепадає, атрофується. Між іншим, це означає, що епіфіз все-таки можна якось використати, причому використовувати цілеспрямовано із застосуванням волі, так як він не схожий, наприклад, на вухо, яке приймає звуки чисто автоматично без безпосередньої участі волі, а тому ніколи не зможе атрофуватися; не схожий і на звичайний очей, який знову ж таки сприймає світло без участі нашої волі. Епіфіз, скоріше, схожий на ті м'язи, які в більшості своїй експлуатуються тільки за участю волі, і лише таке втручання ззовні рятує їх від атрофії. Виходить, що шишковидна залоза працює автоматично лише при виробленні мелатоніну, але є у неї і якісь невідомі функції, здійснення яких можливе тільки при безпосередньому втручанні волі її істоти-володаря. Про те, які це можуть бути функції, поговоримо дещо пізніше, а зараз краще приступити до розгляду донора мелатоніну - серотоніну. Це речовина теж вельми незвично і в контексті розвитку людської свідомості являє собою чималий інтерес для подальших міркувань на цих сторінках.
Серотонін є продуктом розпаду амінокислоти триптофану (триптамін), вперше його вдалося отримати з сироватки крові у 50-ті роки. Содержиться серотонін в деяких рослинних продуктах: бананах, ананасах, сливах, фініках, дикому рисі, очереті та інші, а також виробляється тваринами, але в дуже малих кількостях. В організмі дорослої людини міститься від 5 до 10 мг серотоніну, основна частина якого розміщена в кишечнику, а решта - в мозку і тромбоцитах, причому дуже багато серотоніну знаходиться в епіфізі. Серотонін виконує нейромедіаторні функції, (тобто передає нервові сигнали від нейрона до нейрона) і сприяє звуженню кровоносних судин, але цим перелік його функцій не обмежується, а є і ще деякі області застосування цього вельми незвичайного речовини, про яких знову ж поговоримо трохи пізніше.
Лайелл Уотсон у праці "Помилка Ромео" вказує на разючу подібність молекули серотоніну і молекули ЛСД (ЛСД-25, діетиламід лізергінової кислоти), остання з яких була отримана з житнього зерна, зараженого грибком ріжків. Психоактивні властивості ЛСД були відкриті ще в 1943 році швейцарським хіміком Альбертом Гоффманом, і з тих пір вчені всього світу вивчають незвичайні психічні явища, які викликає ЛСД і суть яких зводиться до якісно нового сприйняття реальності. І нехай з цією речовиною було проведено вже величезне число дослідів і його на озброєння взяли собі навіть сучасні наркомани, вчені все ще не у всій повноті розуміють суть дії ЛСД на людський мозок.

1.3 Зв'язок серотоніну і сприйняття.

Є не до кінця пояснена зв'язок між серотоніном і мігренню, яку теж слід розглянути трохи детальніше, бо й вона таїть у собі багато цікавого.
Взагалі, мігрень сама по собі представляє для людей загадку, так як науці досі невідомі причини мігрені і навіть механізм її дії, а адже лікарям ця хвороба відома вже більше трьох тисяч років. При мігрені біль найчастіше виникає в одній половині голови, але потім може поширитися і на другу половину. Симптоми мігрені бувають найрізноманітнішими і початися можуть за кілька годин до самого нападу, а то й за кілька днів. Серед інших симптомів можна виділити різку зміну настрою (як правило, це погіршення, але бувають і поліпшення), з'являються блідість, сонливість, нудота. Під час нападу людина стає нетерпимим до яскравого світла і гучних звуків. Особливо цікавим видається прояв мігрені, яке часто називають аурою. У таких випадках у хворого трапляється зміна зорового сприйняття, і перед ним постають вельми незвичайні образи, недоступні чутливості звичайного очі. Як правило, хворі бачать надзвичайну гру кольору, а деякі спостерігають все зростаючу темряву перед очима або ж хитросплетення зигзагоподібних ліній, складові разючі за своєю складністю візерунки. Відомі й такі випадки, коли аура і властиві їй зміни зорового сприйняття наступали, а самі головні болі - ні. Така форма мігрені, як аура, трапляється досить рідко - лише у 15% хворих, але саме вона найбільш цікава в плані вивчення впливу аномального рівня серотоніну на людську свідомість.
Перші дані про зв'язок серотоніну і мігрені були отримані ще в середині XX століття. Тоді вченим вдалося зафіксувати запобігання або зниження сили нападів мігрені за рахунок блокування рецепторів серотоніну шляхом застосування метісергід. У результаті після тривалих досліджень виявленого явища вдалося з'ясувати, що безпосередньо перед нападом мігрені рівень серотоніну в крові значно збільшується, але під час нападу знову вельми швидко знижується. Дана взаємозв'язок так і залишається без будь-яких пояснень, але все ж наводить на певні думки.
Незвичайні візуальні образи при мігрені часто аналогічні тим, що спостерігаються при вживанні ЛСД. Очі починають сприймати те, що в реальності нібито не існує і зазвичай дослідниками трактується як ПСИХОХИМИЧЕСКИЕ гра мозку. Але чому ж мало кому спадає на думку провокує допущення про те, що серотонін, ЛСД і інші психоделічні речовини зовсім не є безпосередньою причиною всіх химерних візуальних образів, а насправді являють собою кошти з підвищення чутливості людських органів сприйняття, своєрідними окулярами для очей і слуховим апаратом для вух?
Хтось при одній такої думки може розплився в усмішці брудної, викликаної нездоровим скепсисом, але об'єктивно зафіксовані факти останніх років якраз свідчать на користь висловленого вище припущення. Мова йде про експерименти Денніса Мілнер з Бірмінгемського університету, спорудив прилад для фотографування в темряві, який заряджається плівкою, чутливої ​​до електричних розрядів. Суть експериментів полягала в тому, що в темній камері через який-небудь об'єкт пропускається одиничний імпульс постійного струму, а фотокамера, вловлюючи електричні розряди, фотографує цей об'єкт. Пізніше винахідник виявив, що фотознімки виходять навіть в тих випадках, коли в темряві камери ніякого об'єкта і в помині немає. У таких випадках на знімках відображалися пульсуючі енергетичні кулі з вихідними від них нитками електричної природи. У момент зйомок перед об'єктивом фотокамери був тільки чисте сухе повітря, але навіть до цього факту змогли причепитися скептично налаштовані дослідники, припустивши, що в даному випадку мала місце бути звичайна іонізація повітря. У відповідь на ці закиди Денніс Мілнер адаптував свій прилад для роботи у вакуумі, і навіть тоді результат зйомок залишався незмінним - на знімках щоразу виявлялися сфери енергетичної природи.
Так чому ж не допустити, що за допомогою деяких психоделічних засобів наші органи почуттів стають більш сприйнятливими до тих фізичних явищ, які в повсякденному стані свідомості не знаходять себе належної відображення? Досліди Мілнер говорять на користь цього припущення. Існують припущення і дещо іншого роду, що межують на стиках суб'єктивного і об'єктивного дослідів чуттєвого переживання.
Всім давно відома особлива і до цих пір не пояснена чутливість багатьох тварин до явищ, які люди в більшості своїй не можуть сприйняти. Як прравіло, це відноситься до дивовижної здатності ссавців, комах і риб передчувати події, ще не настали в часі (потопи, землетруси, пожежі), але існують і інші приклади їх дивовижною чутливості, які стосуються здатності фауни сприймати непомітний світ, що існує паралельно з нами - товстошкірими людьми.
У роботі "Ці загадкові тварини" Ірина Царьова присвятила цілу главу важкозрозумілі контактам братів наших менших з якимись невидимими сутностями, свідками яких були люди, причому іноді перебувають у стані зміненої свідомості. Автор одного з наведених у тій книзі листів повідомляє:
"... Це неправда, що я алкоголік. Я не п'ю щодня. Але від випадку до випадку буває - випиваю." Чортиків "не ловлю і постійної потреби не маю. Але коли є привід і хороша компанія - люблю цю справу.
Є у мене кіт Жора ... Ось яка в нас з ним історія трапилася. 23 лютого - це, як відомо, свято. Ось і прийшов я додому "хорошим". Дружина у мене добра, все розуміє - пиляти не стала, але з сімейної ліжку в кухню на розкладачку виселила. Там я і заснув. Жорка зазвичай у мене в ногах спить, але, коли я напідпитку, не підходить. І цього разу не прийшов, погребував.
Прокидаюся серед ночі від того, що відчуваю, хтось поруч. І дійсно, у ліжка бачу страшну тварюку: начебто чимось на щура схожа, але не пацюк, тому що розміром з вівчарку і очі червоні світяться. Я закричав, але якось беззвучно вийшло - голос від страху пропав. А вона на мене дивиться, шкіриться, очиськами виблискує ...
Я сам собі кажу: "Немає нікого! Перепив ти, брат, ввижатися тобі ... Але тут раптом влітає в кухню Жорка і одним стрибком схоплюється на спину щуру, і покотилися вони клубком по кімнаті. Криса гарчить, а кіт диким ором кричить. Тут і я закричав - голос прорізався.
Прибігли дружина і дочка. Дочка кричить: "Жорік! Жорік!" Дружина кричить: "Кіт сказився!" Я кричу: "Бий її, Жора! Тримайся!" Схопився з ліжка, швабру схопив, розмахую, але допомогти не можу - кота боюся зашибісь. Загалом, та ще історія! Прогнав Жорка тварюка мерзенну. Вона, ніби як, на антресоль встрибнула, а потім кудись зникла. "Начебто" - це тому, що не поміститися їй там було, але так мені здалося.
Жора заспокоївся, пити пішов. А ми все спати не змогли. Я своїм кажу: "Не сказився він - бачите, воду п'є, - на щура він напав." А вони мені: "Ніякої пацюки не було, ми ж не сліпі!" Вони-то думають, що про звичайну щуру кажу, а я про чудовисько не заїкнувся - той ж годину в алкоголіки записали б. "
І у фіналі анонімний автор листа задається цілком правомірним питанням: "Що ж виходить, тільки ми з Жорка цю тварюку і бачили? Не було б кота, я б точно це все на глюк списав, але у мене - живий свідок, він-то тверезий був! "
У книзі Ірини Царьової є ще кілька прикладів тієї ж спрямованості, в одному з яких свідком знову був п'яний чоловік, а в іншому - хвора дівчинка з високою температурою і маренням, і обидва вони теж бачили перед собою загадкових створінь, а присутні при цьому домашні тварини (собака і кішка) відганяли їх від своїх улюблених господарів, а цей елемент, між іншим, вже говорить про об'єктивність подій, що відбуваються.
Свідків усіх цих прикладів об'єднує одне - стан їх свідомості було змінено. У двох випадках це алкогольне сп'яніння, а в третьому - підвищена температура, напевно, супроводжується аномальним вмістом будь-якої хімічної речовини в організмі, може бути, навіть і серотоніну. Але і при алкогольному сп'янінні спостереження візуальних образів не є заслугою самого алкоголю, так як було встановлено, що алкоголь тимчасово підвищує рівень серотоніну в організмі, і саме це, у свою чергу, дозволяє сприймати явища, що не знаходять відображення в повсякденній свідомості. На жаль (а може бути, й на щастя), довгострокове вживання алкоголю веде до зниження рівня серотоніну. Цікаво, що дефіцит серотоніну викликає алкоголізм (навіть мавпи-верветкі з низьким рівнем серотоніну відчувають потребу в алкоголі).
Тепер в першу чергу зрозуміло, звідки в народі з'явився вираз "напитися до чортиків", адже алкоголь як мінімум в деяких таких випадках виступає як очищувача свідомості, сприяючи сприйняття більш високих (тонких) рівнів буття.

1.4 Досліди з вивчення галюцинацій.

На початку 70-х років пермський психіатр Геннадій Крохалєв поставив серію експериментів, метою яких була спроба зняти галюцинації. Цією ідеєю він зацікавився після того, як йому стало відомо про досліди дореволюційних психіатрів, яким вдалося з'ясувати, що людина з будь-яким психічним розладом у момент галлюцінірованія здатний не тільки спостерігати за раптово з'явилися чином суб'єктивного переживання, але і здатний бачити його відображення в дзеркалі . А в тих випадках, коли в момент галлюцінірованія пацієнтові натискали на-віч, видимий їм суб'єктивний образ двоілся. Ці дані вже говорили про те, що галюцинації (принаймні, не завжди) мають свою причину не в мозку людини, а десь зовні ...
Тоді-то Крохалєв і зважився на сміливий експеримент. У маску для підводного плавання замість скла був вмонтований чутливий фотоапарат, налаштований на "нескінченність". Прилад надягав на голову піддослідного (використовувалися люди з психічними розладами, як, наприклад, алкогольний психоз), який сидів в темряві, і об'єктив прямував йому прямо в зіницю. У 47 з 104 піддослідних галюцинації вдалося зафіксувати на плівку. Образи були самими різними, включаючи ширяють сфери, людиноподібні істоти, покриті волоссям, і багато іншого ...
Звичайно, у багатьох може виникнути питання: а чому ж невидимі сутності є найчастіше п'яницям або хворим людям? Приміром, чому кіт, який сидить поруч зі мною, ніяк не хоче побачити і зловити огидну невидиму тварюка, яка, цілком можливо, злобно обнюхує мої беззахисні ноги? Чому кіт побачить цю тварюку тільки в тому випадку, якщо її побачу і я, перебуваючи під дією якого-небудь психоделіка?
Відповісти на поставлене питання можна досить просто. Напевно, багатьом доводилося бачити, як їхні домашні улюбленці раптово починали себе дивно вести, весь час дивлячись у суворо певну точку, іноді на неї сичачи, а то й кидаючись. Такі випадки дійсно не рідкісні. У свою чергу, це з великою часткою ймовірності говорить про те, що поруч з вами є ще хтось чи щось, але невидимий, невідчутний. Бачать його тільки брати наші менші. Для тих же, хто сам хоче на власні очі побачити загадкове примарне істота, рекомендується просто прийняти будь-яке Психоделічне речовина, ЛСД, наприклад, а можна й по-старому - перекинути пару-трійку чарок горілки і все ... Суб'єктивне сприйняття цілком об'єктивної реальності вам забезпечено.
Існує ще одна цікава взаємозв'язок, яку слід відзначити. Як вище вже повідомлялося, нічний працівник мелатонін виробляється епіфізом переважно вночі. Якщо бути точніше, то пік рівня мелатоніну в організмі (можна читати як пік інтенсивності переробки серотоніну в мелатонін) припадає на період від трьох до чотирьох годин ночі. У цей момент в людському організмі міститься до 70% мелатоніну від всієї добової норми. Далі, екстраполюючи на ці дані відомості уфологів про регулярність контактів людей з НЛО і їх екіпажами, ми зустрічаємо дивовижний збіг, так як добовий пік контактів також припадає на період від трьох до чотирьох годин ночі. Тобто тут знову очевидний зв'язок серотоніну з черговим загадковим явищем.
Хтось може зауважити, що деякі хімічні речовини (у тому числі і серотонін) викликають гру уяви і не більше, але це припущення можна відразу відмести, вдавшись до прикладу домашніх тварин, які теж відчували загадкові суті, без психоделічних стимуляцій. Швидше, треба зауважити, що невидимі створення та оператори НЛО відчувають і знають про те, що в той чи інший момент часу у такого-то людини змінилася свідомість, стало більш сприйнятливим до контакту, і вони цим, як ми можемо судити, намагаються скористатися.
Взагалі-то, на сторінках цієї праці автор спочатку хотів уникнути навіть найменшої згадки різних паранормальних явищ таких, як прибульці, привиди і т.д., але потім стало ясно, що це неможливо. Просто не можна побудувати повної картини світу, викидаючи з неї деякі (часом досить значимі) фрагменти. Те, що ми не можемо пояснити зараз, пояснить Наука Майбутнього, але до цього треба зробити хоч маленький крок. Так не будемо ж закривати очі на всі ті речі і явища, які й без того багато років залишалися без належних уваги і віри. Адже, як відомо, закриті очі при просуванні рано чи пізно приведуть до того, що ми в що-небудь упремося. Саме так все і йде з сучасною наукою. Вона просто вперлася в нездоланну стіну маячних упереджень і догм, потонула в Капіца, Гінзбурга і Круглякова. Вихід з паразитичного кризи можливий тільки за допомогою прийдешніх поколінь, які, якщо бог дасть, будуть поразумнее, ніж сучасні Капіци, Гінзбург та Круглякова.

1.5 Шизофренія.

Після цього полегшує душу відступу хотілося б розглянути ще один цікавий аспект впливу деяких хімічних речовин на свідомість людини. Якщо до цього моменту мова переважно йшла про візуальних образах, супроводжуючих зміна свідомості, то тепер не завадить поговорити і про акустичні ефекти даного феномена. Розмова піде про шизофренії (хвороба Блейлера) ...
Хвороба роздвоєної свідомості (а саме це і означає грецький термін) явно недооцінена світової психіатрією. Прийнято вважати, що шизофренік втрачає здатність проводити розходження між своїми внутрішніми переживаннями і реальністю, що періодично призводить до неправильної з його боку трактуванні деяких епізодів своєї уяви, які і сприймаються ним як незаперечний факт об'єктивної реальності. Які страждають на шизофренію часто чують голоси. Ці голоси закликають до дії ...
Людям іноді властиво плутати причину і наслідок. Здається, і у випадку із шизофренією все трапилося саме так. Тепер офіційна популярна гіпотеза свідчить, що людина чує голоси тому, що в його психіці відбулися серйозні зміни. Але як уже з'являлася можливість переконатися, коли мова йшла про людському мисленні, все буває з точністю до навпаки. Чому б не припустити, що людина сходить з розуму тому, що чує голоси?
Таким чином, варто всерйоз задуматися над питанням: а чи дійсно шизофреніки нічого не чують? І щоб відповісти на це питання правильно, необхідно в першу чергу позбутися від бажання або небажання вірити, а вже потім спробувати виявити в досліджуваному явищі протиріччя логіці. Якщо ж такого немає, то вже можна з усією відповідальністю повірити в явище, з великою часткою ймовірності допускаючи його реальність.
А між тим, у висунутому припущенні про реальність чутних шизофреніками голосів і звуків не спостерігається ніякого протиріччя формальної логіки. Це вже говорить про те, що дану гіпотезу можна прийняти на розгляд, бо розум тут не бунтує.
Нехай зараз читачі спробують згадати випадок зі свого життя, де їм доводилося чути загадкові голоси або звуки. Напевно, таких виявиться не так вже й мало. Найчастіше людина, якому що-небудь почулося і який не може пояснити собі джерело цього звуку, вважає за краще послатися на слухову галюцинацію, але на скільки це вірно? Якщо людина не виявляє джерело звуку, то чи означає це, що звуку і бути не могло? Звичайно, немає ...
Шизофреніки цілком можуть вловлювати чиїсь телепатичні сигнали, які і перетворяться в їх мозку в загадкові голоси, іноді радять що-небудь зробити. Господарі цих голосів - тема окремої розмови, що не входить до мети даної роботи. Важливо зрозуміти саму природу ініційованого телепатичного контакту. І головне тут - вловити хід міркування: деякі люди приймають телепатичні сигнали від невідомих співрозмовників. Можливо, у таких людей трапляється незвичайної сили онтологічний шок, який і призводить до втрати здатності правильно оцінювати реальність і погоджувати з цією оцінкою всі свої дії. Потім ці люди вступають в спеціалізовані клініки.
Але є й такі міцні духом діти людства, які не тільки не зійшли з розуму, чуючи у своїй голові ради загадкових голосів, а й зуміли пристосувати їх собі на благо. Це і Моцарт, записуючий музику, диктовану невідомим голосом, і, звичайно ж, чудова Жанна Д'арк, яка в боях завжди виконувала волю невідомих голосів, чутних їй одній, і в результаті перемагала в, здавалося б, безнадійних ситуаціях (відомий випадок, коли Орлеанська Діва під час чергової битви порадила солдатові піти з даного місця, інакше в нього потрапить гарматне ядро; солдатів відійшов, його місце зайняв інший і тут же був убитий пострілом з гармати). Хто з розсудливих людей стане заперечувати всі ці дивовижні факти? Де цей сміливець?
Таким чином, іноді люди спочатку починають чути телепатично передаються чужі думки і тільки потім сходять з розуму, але, безумовно, є й такі, які спочатку сходять з розуму, а потім починають чути таємничі голоси. Але в нашому міркуванні про розвиток людської свідомості важливий саме перший тип людей - назвемо їх шизофреніками, ініційованими ззовні, так як саме на його прикладі можна стверджувати про реальність телепатії, ясновидіння і проскопія. Але як це все пов'язано з серотоніном? А з ним це пов'язано тим, що у шизофреніків відзначається аномальний рівень вмісту серотоніну в організмі. Ось так от. Знову серотонін. Ну а так як за всіма чудесами, будь то бачення невидимого або слухання нечутного, ховається серотонін, то саме на нього і має впасти вибір майбутніх поколінь для початку дослідів з розвитку людської свідомості. Між іншим, такий унікум зі світовою славою, як Нінель Сергіївна Кулагіна перед кожним експериментом під наглядом наукової комісії випивала чарку коньяку. Вона пояснювала, що це допомагає їй розслабитися і досягти потрібного стану свідомості. Але, як вже говорилося раніше, алкоголь здатен на деякий час підвищувати рівень серотоніну в організмі. Тільки через 2-3 хвилини після розпиття коньяку вдавалося Кулагіної виробляти вдалі екстрасенсорні паси. Тобто це ще один наочний приклад взаємозв'язку серотоніну і психічних здібностей людини.
Зараз багатьом відомо, що в стінах психіатричних лікарень деякі пацієнти не тільки стверджують про слухання загадкових голосів, але і на практиці доводять свої екстраординарні здібності. Наприклад, у тесті на ясновидіння такі хворі правильно називають кількість карт, що виходить за межі теорії ймовірностей. Дуже цікава в таких випадках реакція лікуючих лікарів-психіатрів ... Вона, як завжди, сповнена ентузіазму ... Хворому, який досвідченим шляхом зарекомендував себе як ясновидець, просто укочують найрізноманітніші транквіллізатори, і так до тих пір, поки здатність до ясновидіння не зійде нанівець ".
Науковий підхід, нічого не скажеш. Таких лікарів самих б у пору лікувати, а їм дозволяють лікувати інших.

1.6 Епіфіз і приховані функції організму.

Повертаючись до теми мігрені і серотоніну, про яку вже згадувалося, слід зазначити, що хвороба ця розподілена серед людей аж ніяк не рівномірно. Жінок, старадающіх мігренню, в 2-3 рази більше чоловіків. Надзвичайно цікавим чином ці цифри перегукуються з іншими даними неофіційного характеру, згідно з якими, жінок з екстрасенсорними здібностями в 3 рази більше чоловіків. А уфологічний статистика знову ж таки дає цікаві цифри: жінок-контактерів більше чоловіків у 3 рази (за даними батька Російської уфології Володимира Ажажа, жінок-контактерів більше чоловіків всього лише на 8-10%). Над усіма цими суміщеними даними необхідно подумати і, може бути, отримані висновки хоч у чомусь допоможуть при вивченні впливу серотоніну й мелатоніну на людську свідомість.
На початку цієї глави говорилося про те, що при досягненні дитиною семи років його епіфіз атрофується, і з цього робилося висновок, що за дійсним призначенням епіфіз просто не використовується. Але про які функціях або здібностях можна говорити, якщо епіфіз буде працювати, як то годиться природою? На прикладі шизофреніків були розглянуті дві для багатьох приховані функції епіфіза: телепатія і ясновидіння. Але це, ясна річ, не межа. Можливо, саме завдяки аномальному змістом серотоніну в організмі жінки частіше за чоловіків страждають мігренню, стають екстрасенсами і більш схильні до контакту з операторами НЛО. Якщо все дійсно криється в серотонін, то надалі, безсумнівно, необхідно почати експерименти в цій області. І нехай Людство колихати хвалу тим першим піддослідним добровольцям, які отважаться принести себе в жертву на вівтарі науки заради світлого майбутнього. Зрозуміло, що щурами, кроликами або навіть шимпанзе в подібних експериментах не відбутися.
Але чисто гіпотетично, існує шанс домогтися розвитку людської свідомості і здібностей без будь-яких експериментів над піддослідними взагалі. Адже, як вище вже повідомлялося, коли особина досягає семирічного віку, її епіфіз занепадає в зв'язку з відсутністю його експлуатації. Це багато про що говорить ...
Незвичайну сприйнятливість дітей особливо спостережливі люди відзначили ще в пору Великої Русі, а то й ще раніше. Вже ближче до нашого часу фольклористи записували у свої пухкі блокноти розповіді сивої давнини про те, як дітей вміло використовували у ворожіннях на дзеркалах і чашах з водою. Це зараз у середовищі домінуючих дурнів і сірих ворон прийнято сміятися над старовинними ворожіннями, нібито демонструючи оточенню свободу свого мислення від всякої містики і забобонів.
Московський дослідник аномальних явищ А. К. Прийма у праці "Від пророцтва до пророцтва" привів опису випадків ворожіння з допомогою дітей з різних частин планети. Як правило, крім дітей, в експериментах використовуються предмети з гладкою і бажано, що відбиває. Також Прийма описує випадок зі своєї особистої практики, коли співробітник МВС на прізвище Чепель привів до нього свого десятирічного сина Сашка, який стверджував, що з деяких пір ночами спілкується з інопланетянами, які відкрили в нього "третє око" (епіфіз) і постійно твердили , що Саша буде лікувати людей. Під гіпнозом юний контактер почав знову повторювати про прибульців і випалив таку фразу: "Вони сказали, що знають наше майбутнє. І що я теж можу знати його ... Вони сказали, що у мене відповідний вік." Потім Сашко з допомогою скляної вази, наповненої водою, передбачив осінні події 1993-го року в Москві. Сам сеанс гіпнозу відбувся навесні 1991-го року, і зусиллями Прийми навесні 1993 року у світ вийшла брошура з прогнозом на осінь того ж року. Таким чином вдале пророкування Саші Чепель належним чином заздалегідь задокументовано.
У книзі французького дослідника аномальних явищ Робера Шару "Загиблі світи. Наукові секрети древніх" теж робиться висновок про те, що дитина, в силу достатньої розвиненості епіфіза, набагато більш схильний до володіння психічною енергією (ясновидіння, просокпія, телепатія, телекінез і т.д .), ніж дорослі, бо їх епіфіз обизвествляется.
Фольклорист зі світовим ім'ям Джеймс Фрейзер у праці "Фольклор в Старому Заповіті" повідомляє про стародавні методи передбачення майбутнього і ясновидіння за допомогою дітей і судин з водою. Там же наводиться фрагмент з єгипетського документа XIX століття.
"Чистому, невинному хлопчикові (не старше дванадцяти років) велять дивитися в чашу, наповнену водою і розписану священними текстами; під шапку ж йому засовують папір з написами, так, щоб вона звисала йому на чоло; його обкурюють пахощами, а в цей час заклинатель бурмоче вислови. Через деякий час хлопчик на запитання, що він бачить, відповідає, що у воді, як у дзеркалі, рухаються постаті людей. "
Дуже цікаво в цьому тексті зауваження "не старше дванадцяти років". Та й слова прибульців, що транслюються за допомогою Саші Чепіль, підпадають під категорію "не старше дванадцяти років": вік у нього відповідний, говорять вони про десятирічного контактера.
А. Прийма, розмірковуючи на тему "до дванадцяти", задається питанням: "Чому саме до дванадцяти?" І тут же сам дає на своє питання дуже цікавий і перспективний відповідь: "Чи не тому, що як раз у дванадцять років у них, як відомо, починається процес статевого дозрівання? І, може, цей процес, ледь розпочавшись, з ходу і назавжди відключає трансцендентальний механізм ясновидіння в "третьому оці" підлітка? "
Здорового глузду в цьому припущенні дуже багато. Звести воєдино епіфіз і статеве дозрівання не так вже й складно, якщо згадати про гормоні шишкоподібної залози - мелатоніну. Відомо, що найбільш високий рівень мелатоніну в людському організмі має місце в дитячому віці, але в період з 11 по 14 років рівень мелатоніну в організмі різко падає, і у результаті запускається механізм статевого дозрівання (мелатонін безпосередньо пов'язаний із статевим дозріванням особини). Між тим, обмежувальний вік у 12 років з ідеальною точністю вписується в проміжок з 11 до 14 років.
Таким чином, можна спостерігати дивну і чіткий взаємозв'язок між статевим дозріванням людини і ослабленням його екстрасенсорної чутливості за рахунок зниження рівня мелатоніну в організмі.
Хтось зараз може пригадати про відомі з часів сивої старовини методах ворожіння за допомогою дзеркал на судженого, який в основному практикують представники жіночої статі, причому роблять вони це у вже досить статевозрілому віці і - що цікаво - у них все добре виходить. Як пояснити дивний симбіоз в особі співіснування статевої зрілості і екстрасенсорної сприйнятливості? Чому жінки продовжують бачити в дзеркалах загадкові образи, а у чоловіків це трапляється значно рідше? Щоб відповісти на це питання, необхідно врахувати все два чинники.
По-перше, жінки, в силу свого гіпертрофованого егоїзму, набагато частіше чоловіків дивляться у дзеркало, щоб побачити там свою майбутню другу половину (свідомість жінки різко обмежене; створення сім'ї з метою оснащення свого існування хоч якимось сенсом - ось межа жіночого мислення, ну або в кращому випадку кар'єризм. Думати про людство і його розвитку - явище позамежне для жіночої свідомості. Вони звикли, що будь-яким глобальним розвитком та й розвитком взагалі займаються чоловіки);
і по-друге, в жіночому організмі рівень вмісту серотоніну значно вище, ніж в чоловічому (вміст виробок серотоніну в сечі жінки в 4 рази перевищує ці показники у чоловіка, а рівень серотоніну в крові перевищує чоловічі показники в 3 рази).
Саме з двох вище описаним причин (але головним чином, за рахунок підвищеного рівня серотоніну) жінки в дзеркалах частіше бачать непіддатливі поясненням науки образи. До речі, тут можна згадати й інші статистичні дані, які вже наводилися вище:
- Жінок, що страждають мігренню, більше чоловіків у 2-3 рази
- Жінок, що вступають в контакт з операторами НЛО, більше чоловіків у 3 рази (може бути, всього на 8-10%)
- Жінок, що мають екстрасенсорні здібності, більше чоловіків у 3 рази
- Рівень серотоніну в крові жінки більше, ніж у чоловіка в 3 рази.

1.7 Спостереження дітей з незвичайними психічними здібностями.

Дослідники аномальних явищ, звіряючись зі своєю статистикою, стверджують, що за останні два десятиліття дітей з незвичайними психічними здібностями стає все більше. Хочеться вірити, що це насправді так.
Свого часу за багатьма газетам прокотилася публікація про дослідження в надрах Міжнародного науково-дослідного центру традиційної народної медицини під керівництвом його генерального директора Якова Гальперіна.
На заході епохи перебудови, коли добре вдала гласність дозволила просочитися в засоби масової інформації відомостей про різних паранормальні явища, до редакції "Піонерської правди" прийшла величезна кількість листів, в яких повідомлялося про дуже незвичайних властивостях зовсім молодого покоління. Що володіє здоровим розумом редакція газети передала понад п'ятисот дивовижних листів у вище зазначений науково-дослідний центр, де на проблему не стали закривати очі (що дивно), а вирішили провести серію експериментів, для яких до Москви були запрошені сто маленьких потенційних екстрасенсів.
В одному з інтерв'ю директор центру народної медицини професор Яків Гальперін зізнався:
- Ми сподівалися, що один-два з них виявляться дійсно обдарованими в екстрасенсорне плані. Але результати перевершили наші найсміливіші очікування. Зі ста у десяти - неймовірне число - виявилися великі, а у шести - феноменальні здібності! "Прочитати" долонькою по "сорочці" безпомилково десять карт з десяти для них - просто дитяча забава.
У той момент, коли наукова комісія готувала експеримент по ясновидіння, (дітям слід було правильно назвати геометричну фігуру і її колір, угледівши все це крізь запечатані конверти) деякі діти, що сиділи осторонь, кидали один одному приблизно такі фрази:
- А он у тому конверті праворуч сині квадрати запечатані.
- А поруч, в іншому - червоні кружечки.
- А я ось потилицею зараз повернусь і все побачу.
- А я животиком.
Вже в ході самих експериментів позначилися приблизно наступні результати: чотирьом дітям вдалося силою думки (уяви?) Розгойдати кулька під щільним ковпаком, троє дітей правильно визначили за фотографіями живих і мертвих людей, інші діти іскуссно зчитували з аури хворої людини причину його хвороби і не менш іскуссно зцілювали організм стражденного.
Професор Ю. П. Питьев - завідувач кафедри комп'ютерних методів фізики фізфаку МДУ, доктор математичних наук - теж колись мав можливість поспостерігати за 14 річною дівчинкою Надею, що має незвичайну здатність, і навіть дослідити її за допомогою самих різних приладів.
Особливість Наді полягала в тому, що вона вміла з щільно зав'язаними очима розрізняти предмети, поміщені в постійне магнітне поле або електромагнітне випромінювання мікрохвильового діапазону. Якщо ж у магнітне поле містився людина, то дівчинка могла розрізнити і його ауру. Цікаво, що область, з якої Надя як-би бачить своїм другим зором, перебувала у неї в районі маківки, і сприймаються образи представлялися дівчинці безбарвними.
- Ми провели безліч експериментів, - розповідає Питьев. - Якщо вже потрапив до нас такий феномен, то не намагатися дослідити його природу ми просто не могли. Нашим головним завданням було виявлення тих фізичних параметрів, що супроводжують це загадкове явище, які можна виміряти. Тільки в такому випадку можна стверджувати, що воно дійсно існує.
Взагалі ж завдання науки полягає в тому, щоб відкрити і пояснити нове явище. Але між "відкрити" і "пояснити" може пройти дуже багато часу. У випадку з Надею ми відкрили тільки, що мали справу з якимось хвильовим процесом, хвильовим полем, хоча природу цього поля, його взаємодія з людиною пояснити поки не в наших силах. Єдине, що змогли, - це визначити довжину хвилі: від чотирьох до тридцяти п'яти міліметрів, в залежності від фізичного стану випробуваної.
Дуже добре, що деякі вчені, яких з повною впевненістю можна назвати справжніми, не приховують свого інтересу до незвичайних (непоясненим) явищ і роблять багато, щоб зрозуміти їх суть і допомогти людству в пізнанні світу. Саме це називається професійною честю.
Хоча, для того, щоб створити людство нового століття схвалення офіційної науки зовсім не потрібно. Потрібні лише розумні батьки, які нарешті зрозуміють, що дитина - це не жива іграшка, покликана різноманітити їх мізерні будні, а чергова сходинка в сходах розвитку всього людства. Діти - це щось більше, ніж лисуватий маля в чепчику і соскою в роті; це Надія на черговий крок.
На будь-якому батьку лежить відповідальність за Майбутнє, як і на наших батьках лежить відповідальність за Сьогодення. Тому мати і батько повинні ростити свою дитину так, щоб воно було готове взяти на свої плечі весь Всесвіт і нести його цілу вічність. Спочатку нехай хоча б докладуть зусилля для розвитку в чадах контролю психічних здібностей. Це не так вже й складно. Головне, щоб батьки не лякалися, коли їх дитина раптом починає проявляти будь-які незвичайні здібності. Дорослі відразу уявляють, які труднощі доведеться перенести їх незвичайного дитині в цьому ордінаронм суспільстві сірих ворон, і вважають за краще шляхом заборон і покарань заглушити в маленькому екстрасенсові його чудові вміння. Але це злочинні дії.
Та дитина, що зараз народився в Балашисі і отримав прізвище Пупкіна, хоч і буде носити це прізвище і жити з матір'ю і батьком під одним дахом, але він не буде їхньою власністю. Він не належить родині, яка зветься Пупкіна. Він належить родині, яка зветься Людством. І ніякі інші батьки не мають права вважати свою дитину чисто своєю власністю: ні він, ні одного його рух і зітхання не належать його батькам, але належать усьому Людству. Все це означає, що дитину треба виховувати не так, як краще буде його батькам або навіть йому самому, але так, щоб безпосередня користь була всьому Людству.
Тільки озброївшись такими думками, люди зможуть творити прогрес - як духовний, так і технічний.
Батьки повинні радіти, якщо у їх чада виявляються які-небудь психічні здібності. Це природний процес розвитку Людства, необхідно це розуміти, а не відразу ж впадати в істерику.
Американський психолог Джо Слейтер теж поспішати заспокоїти невдалих деміургів майбутнього Людства.
- Батькам пора зрозуміти, - говорить він, - що незвичайні здібності їхніх дітей - не шкідлива аномалія, не хвороба, а природний або божественний дар, який робить їх не збитковими, а переважаючими інших людей. Ну і що, якщо вони не схожі на батьків? Це - кримінал? Та батьки повинні дякувати Всевишньому за те, що він дав їх дітям подібний талант.
Доктор педагогічних наук зі США Кетлін Лундквіст навіть дає непогані практичні поради молодим батькам.
- Всі перетворюйте на гру. Коли дзвонить телефон, запитуйте дитини про те, хто б це міг бути. Або задавайте питання: Хто наступний до нас прийде? Або: Вгадай, від кого цей лист?
Звичайно ж, з першого разу мало в кого вийде досягти успіху. Успіх є там, де довгі старання, а тому будь-яке з цих вправ треба проробляти неодноразово. Але з дитиною шансів на успіх більше, ніж з дорослим. Значить, треба старатися ...
Не менш важливо і підтримання високого рівня серотоніну й мелатоніну в організмі. Споживати ці речовини можна з самих різних продуктів.
Серотонін міститься в фініках, інжир, бананах, очереті і дикому рисі, а мелатонін міститься в вівсяниця червоною, ячмені, рисі посівному і кукурудзі (маїс). Але з певних причин (гематоенцефалічний бар'єр) проникнення серотоніну в організм ззовні вельми ускладнений. На цей випадок вченими розроблено інший маршрут - триптофанового (тріптаміновая) дієта. Як пояснювалося вище, триптофан є попередником серотоніну в ланцюзі біосинтезу, тому можна вживати в їжу речовини, що містять триптофан (молочні продукти, яйця і риба), але навіть і в цьому випадку в значній мірі заважає гематоенцефалічний бар'єр. Щоб його обійти, перед вживанням триптофан-містять продуктів рекомендується вжити ті речовини, що у великих кількостях містять глюкозу (можна і просто глюкозу, що вільно продається в аптеках). Глюкоза провокує вироблення гормону інсуліну в поджеледочной залозі, який, у свою чергу, дозволяє триптофану проникати в організм у великих кількостях, а там спокійно перетворюватися в серотонін.
Тепер справа стала тільки за дослідженнями у вище означеної області. І якщо все пройде гладко, і результати виявляться позитивними, то можна без перебільшення сказати, що нова ера в розвитку Людства буде відкрита.

Глава 2. До самогубств штовхає генетична інструкція.

2.1 Фермент NAT2

В останні роки, після розшифровки геному людини, вчені стали приділяти пильну увагу дослідженню генетичної і фенотипова схильності людей до різних патологій. На думку директора Центру теоретичних проблем фізико-хімічної фармакології РАН академіка РАН Лева Пірузяна в паспорт людини з часом необхідно включати відомості не тільки про вік, а й ті, які б відображали важливі індивідуальні та етнічні особливості організму, тому що певні захворювання можуть зустрічатися у будь -то однієї групи населення. Наприклад, деякі форми талассемий реєструються лише в азербайджанській популяції, хвороба Тея-Сакса і деякі форми раку молочної залози - тільки у євреїв ашкеназі. 25% населення в російській і татарської популяціях Росії мають мутацію гена ССR5, що створює нечутливість до ВІЛ.
Співробітники Центру теоретичних проблем фізико-хімічної фармакології РАН - доктор біологічних наук Людмила Радкевич і доктор медичних наук Ірина Ніколаєва, а також старший науковий співробітник лабораторії розвитку людини медичного центру "Панорама" С.-Петербурга, кандидат біологічних наук Каріне Гюльазізова пов'язують схильність людини до самогубства з активністю одного з ферментів системи детоксикації організму - арілалкіл N-ацетилтрансферази (NAT2).
NAT2 відноситься до ферментів "зовнішньої" середовища, тобто до ферментів знешкодження ксенобіотиків. Активність арілалкіл N-ацетилтрансферази розмежовує популяції на повільних і швидких N-ацетиляторів. Простіше кажучи, все людство можна розділити на дві групи: в одних фермент NAT2 працює швидко, в інших - повільно. Звичайно, приналежність індивіда до тієї чи іншої популяції не дає йому якихось фізіологічних переваг, але, тим не менш, визначає його індивідуальну чутливість до різних хімічних агентів, у тому числі ліків, а також до захворювань і, особливостям поведінки. Результати досліджень учених Центру говорять про те, що люди повільного фенотипу NAT2 в кілька разів частіше здійснюють самогубство, ніж люди швидкого фенотипу. Як вважають ці дослідники, схильність до багатьох захворювань і смертність від них, може істотно залежати від фенотипу швидкого або повільного ацетилювання (БА або МА) ферменту NAT2.
Розшифровка геному людини і вступ до постгеномную еру підвели вчених до наступної проблеми: зрозуміти, яким чином генетична "інструкція" проявляє себе у хворобах, а також в інших фенотипових варіантах.

2.2 Вплив NAT2 на функцію епіфіза.

Фермент NAT2 присутній в клітинах центральної нервової системи, печінки, кишечника, ендокринних органів людини. Але в останні роки вченими встановлено, що поле діяльності NAT2 набагато ширше: крім всього іншого він регулює в епіфізі синтез мелатоніну з серотоніну. Мелатонін відповідає за імунітет, нормалізує сон, знімає депресію, має антиоксидантні, седативними властивостями. При певних захворюваннях, наприклад цукровому діабеті, депресії, хвороби Альцгеймера і Паркінсона, а також при імунодефіциті та онкологічних захворюваннях в епіфізі або знижується синтез мелатоніну, або порушується ритм його секреції. Епіфіз відповідає за регуляцію статевих гормонів, часових, добових і сезонних ритмів у людини. Цю залозу, що виробляє також норадреналін і гістамін, називають "диригентом" ендокринної системи.
Л. Радкевич, І. Ніколаєва і К. Гюльазізова у своїх дослідженнях прийшли до висновку, що, від правильної регуляції та активності будь-якого з хімічних речовин тріади "серотонін-NAT2-мелатонін", які знаходяться в багатьох клітинах організму і беруть участь у біотрансформації екзогенних і ендогенних субстратів, залежить більшість фізіологічних і патологічних процесів в організмі людини. Така система може грати роль і в схильності до суїцидальної поведінки.

2.3 Вплив добових і сезонних ритмів на суїциди.

Дані Всесвітньої організації охорони здоров'я кажуть про те, що смертність від суїциду в різних етнічних популяціях варіює. Цю різницю суїцидологи намагаються пояснити різними причинами: психологічними, соціологічними, психіатричними.
Етнічні популяції, як відомо, розселяються у світі за певним географічною ознакою, обмеженому широтою і довготою, кліматичними особливостями. Зв'язок географічного положення та смертності від суїциду вивчав Х. Морселлі більше 120 років тому. Він прийшов до висновку, що максимальна смертність від суїциду в Європі відзначалася у етносів між 47 і 57 градусами північної широти і між 20 і 40 градусами східної довготи. Свої дані автор пояснював температурними і кліматичними чинниками.
Висновки Х. Морселлі зацікавили вчених Центру теоретичних проблем. Перед ними постало питання: чи існує зв'язок між географічними координатами, частотою зустрічальності фенотипу швидкого ацетилювання NAT2 і коефіцієнтом смертності від суїциду в різних етнічних популяціях? Якщо брати до уваги той факт, що расові відмінності популяцій пов'язані в першу чергу з деякими біологічними ознаками, визначальними відмінності у метаболізмі ферментів, гормонів, нейромедіаторів, імунних факторів то, можливо, саме з цим і пов'язано відмінність у величинах коефіцієнта смертності (КС) від суїцидів в етнічних групах населення?
Дослідження взаємозв'язку між коефіцієнтами смертності від суїциду, частотою зустрічальності фенотипу БА NAT2 і географічним положенням Л. Радкевич, І. Ніколаєва і К. Гюльазізова проводили методом кореляційного аналізу за Спірману. Зв'язок між ЧВ фенотипу БА NAT2 і географічним положенням етносів, а також КС від суїциду і географічним положенням вивчали спочатку в 37, а потім в 76 етнічних групах, які поділили за фенотипом даного ферменту. Результати досліджень виявилися аналогічні результатам Х. Морселлі. На підставі власних даних учені прийшли до висновку, що причину високих і низьких коефіцієнтів смертності від суїциду, взаємопов'язаних з географічним положенням, слід шукати, в тому числі, і в приналежності людей до різних фенотипам NAT2, що є, мабуть, результатом природного відбору в еволюції людини, тривалої міграції, а також свідчить про важливу роль в цих процесах добових і сезонних ритмів.
Дослідник Х. Морселлі, вивчаючи також вплив тимчасових характеристик на вчинення самогубств і аналізуючи статистичні дані по 28 європейським країнам кінця ХІХ століття, стверджував, що сезонні коливання в щорічному розподілі суїцидів проглядаються чітко, і їх неможливо пояснити лише випадковостями, пов'язаними виключно з людською волею. Він вважав, що країни з теплим помірним кліматом в найбільшою мірою сприяють самогубств, верхній пік яких припадає на літні місяці, а нижній - на зимовий період. Інші дослідники також відзначали закономірність, що самим "врожайним" порою року для здійснення самогубств є весна, і що суїцидальна активність істотно залежить від часу доби. Причому ця закономірність виявилася характерною як для чоловіків, так і для жінок, і практично у всіх вікових групах. Як і те, що сезонність в смертності від суїциду відіграє значиму роль у північній півкулі, і малу - в Австралії і Каліфорнії, розташованих ближче до екватора і не відрізняються сильними перепадами сезонних температур.
На думку фахівців, це в черговий раз свідчить про вплив добових і сезонних ритмів, пов'язаних з дією тріади "серотонін-NAT2-мелатоніновая система", на смертність від суїциду. Пік смертей від нього у першій половині дня, ближче до полудня, російські дослідники пояснюють тим, що вся ця система активується в нічний час, і що найбільша концентрація мелатоніну доводиться на 2 години ночі. Рано вранці його концентрація ще висока, а ось вже до полудня вона досягає мінімуму. Що ж стосується піку самогубств навесні та на початку літа, то співробітники центру пов'язують дану обставину все-таки не з кліматичними умовами, як вважав Х. Морселлі, а з активністю тріади "серотонін-NAT2-мелатонін", так як відомо, що в даний пору року концентрація мелатоніну в епіфізі знижена.

2.4 Зниження концентрації серотоніну - схильність до суїциду.

Крім того, зарубіжні вчені - послідовники серотоніновий теорії - вважають, що схильність до суїцидальної поведінки пов'язана також і зі зниженою концентрацією серотоніну в епіфізі, в спинномозковій рідині; зі збільшеною секрецією кортизолу, з ослабленою здатністю пригнічувати синтез кортизолу, і деякими іншими біохімічними аномаліями. Вважається, що в 95% випадків в мозку самогубців спостерігається знижений вміст серотоніну. Більше того: у суїцидентів, які робили "несерйозну" спробу самогубства, дефіцит серотоніну виражений втричі слабший, ніж у "серйозних" самовбивць. Вітчизняний психофармакології І. Лапін вперше виявив, що серотонін відіграє особливу роль у формуванні депресії.
Дослідження, що проводяться як російськими, так і зарубіжними фахівцями, говорять ще й тому, що в світі на одну жінку-самогубцю доводиться в середньому троє-четверо чоловіків. Коли Л. Радкевич, І. Ніколаєва і К. Гюльазізова зіставили коефіцієнти смертності від суїциду в окремих країнах з переважанням МА або БА, - в Росії і Південній Кореї, Фінляндії та Сінгапурі, в Канаді і Венесуелі, то прийшли до висновку, що КС у 3-5 разів вище (особливо у чоловіків) у тих етнічних популяціях, де переважає фенотип МА. Рівень і якість життя в Росії нижче, ніж, наприклад, в Південній Кореї, у Фінляндії та Сінгапурі вони на одному рівні, а в Канаді набагато вище, ніж у Венесуелі. Все це говорить про те, що смертність від суїциду має не тільки соціальні причини, але і є складною багатофакторною проблемою, в якій визначальну роль відіграє все-таки медико-біологічний аспект. І такого роду смертність в етнічних популяціях у більшості вікових груп чоловіків та жінок асоціюється з повільним типом NAT2. Фенотип МА, цілком ймовірно, має більш високу схильність до суїцидальної поведінки, що може бути пов'язано з великою кількістю мутацій, ніж у фенотипу БА.
Найбільшу зв'язок суїцидів з переважанням повільного ферменту наші дослідники виявили у чоловіків в групах від 15 до 44 років, у жінок - від 45 до 64 років. У підлітків у період статевого дозрівання активність NAT2 різко падає, і мелатоніну в епіфізі дуже мало. У такому віці молоді люди часто схильні до депресій і самогубств. Іншу вікову групу, схильну до суїциду, склали чоловіки і жінки старше 75 років з початково швидким типом роботи ферменту NAT2. Це період старіння, і пов'язане з ним психоемоційне напруження може призводити до самогубств. Збільшення смертності від суїциду і у чоловіків, і у жінок БА і МА в даній віковій групі пояснюється зниженням активності епіфіза в період менопаузи, і, отже, з пригніченням активності ферменту NAT2 і зниженням мелатоніну.
Співробітники центру проводили свої дослідження, пов'язані з частотою зустрічальності фенотипу БА, і в російській популяції, в якій проживають понад 100 етносів. Дослідження показали, що в російської етнічної популяції переважає фенотип повільного ацетилювання ферменту NAT2, і коефіцієнт смертності від суїциду серед чоловічого населення є найвищим у світі. КС від суїциду у чоловіків, починаючи з 15 років, збільшується, досягаючи піку у віковій групі 45-54 років (зрілий вік). У жінок коефіцієнт смертності від самогубств також збільшується з віком, але свою найвищу точку він отримує тільки до старості. Причому смертність у чоловіків в Росії, починаючи з 80-х рр.. до 2000 р., зростала у всіх віках. У жінок картина за цей період дещо інша: у молодому віці (15-24 років) КС від суїциду має тенденцію до збільшення, а в інших вікових групах він знижується. Необхідно сказати про те, що одна з причин загибелі від суїциду чоловічого населення нашої країни пов'язана, по всій вірогідності, з споживанням алкоголю. На це вказують також дослідження, проведені професором А. Нємцовим.
Л. Радкевич, І. Ніколаєва і К. Гюльазізова, проаналізувавши та порівнявши дані смертності в РФ і в інших державах, прийшли до висновку про те, що, наприклад, в Росії і у Франції КС від самогубств у чоловіків збільшується в одних і тих же вікових групах, але в Росії коефіцієнт смертності в 2-3 рази більше, ніж у Франції. У жінок коефіцієнт від суїциду також вище, ніж у Франції, особливо у вікових групах до 15 років і з 15 до 34 років. КС від суїциду у чоловіків у Росії та в Естонії теж зростає в одних і тих же групах, але в нашій країні він у 1,5 рази більше. Коли ж учені порівняли дані по Росії з даними по Японії і Чилі, то виявилося, що величини КС в Росії в 2-3,5 рази вище, ніж у Японії і в 3-4 рази вище, ніж у Чилі.
Чи впливають на суїцидальну поведінку людини інші чинники, як внутрішні, так і зовнішні? Російські дослідники не заперечують це, але отримані ними дані щодо значного розбіжності смертності від суїциду, пов'язані з фенотипом NAT2, можуть сприяти виявленню в етнічних популяціях вікових груп ризику, і, отже, більш цілеспрямовано проводити в подальшому профілактику суїцидальної поведінки людини.

Глава 3. Афективні психози.

3.1 Дані та гіпотези щодо психозів.

Причини і механізм розвитку афективних психозів поки повністю не встановлені, хоча в останні десятиліття отримані в цій області нові суттєві дані. Вони стосуються в першу чергу характеру успадкування захворювання і нейрохімії афективної патології, а також дії антидепресантів і інших лікарських засобів на рівні рецепторів нервових клітин. Такі дані дозволяють по-новому поглянути на роль у патогенезі захворювання раніше встановлених порушень обміну біогенних амінів, ендокринних зрушень, змін водно-сольового обміну, патології циркадних ритмів, впливу статі і віку, конституціональних особливостей. Засновані на цих даних різні гіпотези етіології та патогенезу афективних психозів відображають не тільки загальні уявлення про біологічну суть захворювання, а й уявлення про роль окремих факторів у формуванні клінічних особливостей хвороби.
В даний час великі надії покладаються на молекулярно-генетичні дослідження, які при афективних психозах, так само як і при інших ендогенних захворюваннях, ведуться досить інтенсивно, хоча і знаходяться ще на самому початку свого розвитку. В основі цих досліджень лежать дані клінічної генетики, які свідчать про значний внесок спадкових факторів у розвиток захворювання.
Накопичення секундарних випадків афективної патології в родинах хворих, залежність ризику розвитку захворювання від ступеня родинної близькості члена сім'ї та пробанда неповна конкордантность монозиготних близнюків (якщо один з них хворий) поставили дослідників перед необхідністю звернутися до кількісної оцінки внеску генетичних і середовищних факторів у розвиток захворювання.
Розробка і застосування спеціальних методів вивчення взаємодії генетичних і середовищних факторів в етіології психозів шляхом компонентного розкладання загальної фенотипової дисперсії [Гінділіс В. М., Шахматова-Павлова І. В., 1978] показали, що внесок генетичних факторів у розвиток афективних психозів становив 70% , а середовищних відповідно 30%. При цьому внесок випадкових середовищних факторів становить 8%, а загальносімейних - 22%. Виявилося, що за цими показниками розрізняються біполярні і монополярние психози: вклад генотипових факторів більше при біполярних психозах (76%) в порівнянні з монополярним (46%), а співвідношення при них випадкової середовищної і общесемейной компонент становить відповідно 6%: 28% при біполярних психозах і 12%: 33% - при монополярних. У більш пізніх дослідженнях, проведених P. McGuffin і R. Katz (1989), внесок генетичних факторів дорівнював 80%, а випадкових середовищних - 7%, тобто був близький до вищенаведених показниками.

3.2 Моделі успадкування психозів.

Визнаючи можливу етіологічну гетерогенність афективних психозів, LA. Meynett-Johnson і P. McKeon (1996) припускають наступні моделі успадкування афективних психозів: хвороба викликається одним (єдиним) геном - модель I; захворювання визначається мультифакторіальних полігенним типом успадкування - модель II; успадкування хвороби йде за типом ефекту головного гена - модель III; передача захворювання визначається первинним впливом зовнішніх факторів з включенням механізмів фенокопірованія - модель IV. Правомірність існування тієї чи іншої моделі при афективних психозах в цілому або при окремих їх клінічних варіантах повинні показати подальші дослідження, в першу чергу молекулярно-генетичні. Але певний інтерес представляють і більш ранні дослідження в цій області.
F. Kallmann (1956, 1957), маючи в своєму розпорядженні власними даними, згідно з якими маніакально-депресивний психоз у сибсів і дизиготних близнюків може розвинутися в 20-25% випадків, а у монозиготних в 66-96% випадків, припустив домінантну передачу хвороби з ефектом одного гена і його неповної пенетрантностью. Таку точку зору раніше висловлювали і інші дослідники [Slater E., 1938; Stenstedt A., 1952]. Існує припущення, що пенетрантність великою мірою визначається підлогою, оскільки більшу частину випадків хвороби в сім'ях обумовлюють хворі жінки. У зазначених гіпотезах допускається зв'язок зчеплення генів, що беруть участь у розвитку афективних психозів з Х-хромосомою [Вартанян М. Є., 1970; Winokur G., 1972]. Спадкування за таким типом набуває ще більш впорядкований характер при поділі афективних психозів за течією на біполярний і монополярний варіанти: біполярним психозів більш властиво успадкування, зчеплене з Х-хромосомою. Зв'язком з Х-хромосомою пояснюють і випадки зчепленого успадкування маніакально-депресивного психозу і колірної сліпоти. Остання розглядається навіть як генетичний маркер афективних порушень.
Крім колірної сліпоти, до генетичних маркерів афективних захворювань відносять недостатність ферменту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (G6PO), антигенні типи лейкоцитів і групу крові Xg [Meynett-Johnson LA, McKeon P., 1966]. Проте відповідні дослідження дали настільки варіабельні результати, що вони дозволяють лише підтвердити генетичну гетерогенність розглянутих психозів. З окремих фактів у цій галузі заслуговують на увагу наступні: відзначаються зчеплення колірної сліпоти і афективних психозів з довгим плечем Х-хромосоми і зчеплення групи крові Xg з її коротким плечем; колірна сліпота одночасно зчеплена з недостатністю ферменту G6PO. Зчеплення афективних психозів з групою крові Xg не підтвердилося. У 1993 р. М. Baron і співавт. провели контрольне дослідження сцепленности ряду ознак з Х-хромосомою на декількох поколіннях трьох ізраїльських сімей і не підтвердили зчеплення досліджених генетичних маркерів афективної патології з Х-хромосомою. Таким чином, це питання до цих пір залишається відкритим. При вивченні генетичних маркерів привертала до себе увагу також хромосома 11 [Egeland JA et al., 1987], але її зв'язок із захворюванням не була підтверджена.
Сучасні молекулярно-генетичні дослідження розвиваються в напрямку так званого генетичного картування, тобто пошуку певних областей хромосом, які можуть бути пов'язані із спадковою передачею захворювання або віддалених його ознак. Вони засновані на скануванні геному у членів сімей, що мають хворих. Найбільшу увагу привернули два дослідження, опублікованих в 1994 р., в яких були вивчені кілька поколінь сімей хворих афективними психозами [Berrettini WH et al., 1994; Straub RE et al., 1994]. Отримані дані показали, що локуси генів, можливо, мають відношення до розвитку захворювання, розташовані в періцентромерной області хромосоми 18 (дані групи Berrettini) і на хромосомі 21 - область 21q22.3 (дані групи Straub). Але ці результати оцінюються як суто попередні та потребують підтвердження. Вони отримали часткове підтвердження в 1996 р. Так, A. De Brune і співавт. встановили зчеплення біполярних розладів з хромосомою 18 (області 18qll-18q23), a H. Coon і співавт., Узагальнивши результати обстеження сімей, де було 45 хворих (27 з біполярними розладами, 18 - з уніполярними), встановили, що захворювання може бути пов'язане з хромосомою 18 - область 18q23, але не з Центромерна областю.
Генетичні дослідження афективних психозів проводяться з урахуванням впливу на розвиток хвороби статі і віку хворих, а також зовнішніх факторів.

3.3 Вплив різних факторів на розвиток психозів.

Вплив віку і статі на розвиток психозу. Більшість авторів визнають, що афективний психоз частіше зустрічається у жінок (60-70%) - у 2 рази частіше, ніж у чоловіків. За даними E. Kraepelin, у жінок діагностовано 2 / 3 всіх випадків маніакально-депресивного психозу. Проте за даними J Angst (1966), біполярними формами афективного психозу частіше хворіють чоловіки, а униполярная форма в 3 рази частіше розвивається у жінок [Weissman MM, 1988; Judd LL, 1994]. Ризик розвитку рекурентної депресії у жінок складає 10-25%, у чоловіків - 5-12%. У коментарях до DSM-IV вказується, що поширеність біполярних форм афективного психозу однакова для чоловіків і жінок і дорівнює 0,4 - 1,6%. Афективний психоз часто розвивається у жінок в період менструацій, після пологів, в інволюції, що підтверджує участь ендокринного чинника у його патогенезі.
Характер розподілу хворих за віком початку захворювань показав, що у віці від 25 до 44 років захворюють 46,5%, тобто близько половини всіх хворих афектних психозом [Кисельов О. С., Сочнєва З. Г., 1988]. За даними Б. С. Бєляєва (1989), біполярні форми розвиваються у більш молодому віці, до 25 років, а уніполярні - у віці після 30 років.
Є також дані про те, що фазообразование при афективному психозі залежить від впливу екзогенних (психогенних і соматогенних) чинників. Виявилося їх виразне вплив на виникнення маніфестних фаз при монополярному і біполярному типі перебігу з переважанням одного з двох полюсів фазно-афективних розладів. Але якщо в картині монополярного депресивного психозу екзогенні шкідливості, відбиваючись на клінічній картині манифестного стану, обумовлюють подібність останнього з реактивною за структурою депресією і, отже, грають патогенетичну роль, то у випадках монополярного маніакального або біполярного афективного психозу з перевагою одного з полюсів фазно-афективних розладів роль екзогенних факторів визначається лише як провокує.
Для монополярних депресивних форм характерно збереження реактивного фазоутворення на протязі захворювання. У випадках біполярного перебігу психозу з перевагою одного з полюсів афективних розладів лише на початкових етапах хвороби відзначається провокує роль у виникненні фаз екзогенних факторів, а на віддалених етапах хвороби цей зв'язок втрачається. У випадках же з чітко біполярним типом перебігу психозу на протязі хвороби афективні фази частіше виникають аутохтонно. При цьому чим більше в картині афективного психозу був представлений маніакальний ефект, тим менше патогенетичне вплив справляють на фазообразование екзогенні фактори.
Біохімічні гіпотези афективних психозів групуються навколо порушень водно-електролітного обміну, обміну моноамінів і гормональних розладів. Серед таких гіпотез до 70-х років домінували катехоламінові, загальний зміст яких зводився до того, що при депресіях відзначається функціональна недостатність норадреналіну мозку а при маніях - підвищення обумовлених їм функцій. При цьому використовувалися головним чином непрямі докази, зокрема, засновані на "стратегії попередників», тобто зміну стану хворих після введення попередників норадреналіну (ДОФА та ін.) Надалі в міру вивчення нейрохімічних систем мозку з притаманними їм нейротрансмітерами і рецепторами спектр біохімічних гіпотез змінився і, головне, різні нейротрансміттерние системи стали розглядатися в їх єдності і взаємодії.

3.4 Серотоніновий гіпотеза патогенезу афективних психозів.

Основною гіпотезою патогенезу афективних психозів, зокрема ендогенних депресій, в даний час є серотонінових гіпотеза. Вона була вперше сформульована на початку 70-х років А. Coppen (1972) і отримала численні експериментальні та клінічні підтвердження.
Згідно серотоніновий гіпотезі, в основі захворювання лежить дисфункція центральної серотонинергических нейротрансмісії. Історично ця гіпотеза базувалася на експериментально виявлений факт зниження рівня серотоніну в різних відділах мозку, функція яких пов'язана з емоційністю. Дослідження змісту основного метаболіту серотоніну - 5-оксііндолуксусной кислоти (5-ОІУК) в цереброспінальній рідині у хворих ендогенними депресіями показало зменшення концентрації цього метаболіту в активній стадії хвороби і підвищення концентрації при поліпшенні клінічного стану хворих. Зміст 5-ОІУК було нижче у хворих ендогенними депресіями, мають суїцидальні спроби, ніж у аналогічних хворих без суїцидальних спроб [Roy A. et al., 1989]. Потім ця гіпотеза знайшла підтвердження при дослідженні первинних фармакологічних мішеней трициклічних антидепресантів. Було показано, що їх дія пов'язана зі здатністю блокувати зворотне захоплення серотоніну через пресинаптичні мембрани центральних серотонінергічних нейронів. При цьому вони специфічно зв'язуються з так званими Іміпрамінові рецепторами, що призводить до інгібування зворотного захоплення серотоніну. Виявилося також, що щільність цих рецепторів у хворих ендогенними депресіями достовірно знижена порівняно з аналогічною величиною в контрольному автопсій-ном матеріалі мозку [Ellis PM et al., 1994], що побічно свідчить про гіпофункції серотоніновий системи при цьому захворюванні.
Більш прямі докази залучення серотоніновий системи в патогенез афективних розладів були отримані при використанні так званих навантажувальних тестів на добровольцях. Так, тест з Фенфлюрамін (з'єднання, що викликає вивільнення серотоніну в синаптичну щілину нейрона) у хворих з великим афектних розладом практично не приводить до підвищення секреції пролактину в кров, що спостерігається у здорових [Coccaro EF, Murphy DL, 1990]. Відомо, що секреція пролактину знаходиться під позитивним функціональним контролем серотоніновий системи гіпоталамуса, тому отримані дані однозначно свідчать про зниження функціональної активності центральної серотоніновий системи у хворих афективними розладами. Аналогічні свідчення залучення серотоніновий системи в патогенез афективних розладів були отримані при використанні в якості навантаження дієти, дефіцитної по триптофану. Триптофан є незамінною амінокислотою - попередником у синтезі серотоніну в мозку тварин і людини. Його недолік в дієті призводить до зниження синтезу серотоніну в мозку і, як наслідок, до розвитку гіпофункції серотоніновий системи. Було показано, що дієта, практично не містить триптофану, викликає загострення у хворих ендогенною депресією, а у здорових добровольців-поява депресивної симптоматики [Miller HL, 1996].
Додаткові свідоцтва про участь серотоніновий системи в патогенезі афективних розладів були отримані при вивченні серотонинергических маркерів на тромбоцитах крові хворих. Відомо, що тромбоцити крові людини є зручною екстрацеребральной моделлю для вивчення стану центральних серотонінергічних нейронів [Pletcher A., ​​1988]. На цих клітинах присутні фармакологічно ідентичні центральним нейронам елементи цієї системи: система зворотного захоплення серотоніну, система його везикуляції, збереження, звільнення та метаболізму. На тромбоцитах також знаходяться Іміпрамінові та серотонінові (5-НТ2А) рецепторні білки, ідентичні таким ЦНС. Дослідження серотоніновий системи тромбоцитів як модельної системи ЦНС показало, що у хворих з афективними розладами спостерігається зниження функціональної активності білка - переносника серотоніну через мембрану тромбоцитів і щільності Іміпрамінові «рецепторів», з одного боку, і підвищення щільності серотонінових (5-НТ2А) рецепторів (постсинаптичний маркер серотоніновий системи) - з іншого. При цьому були знайдені також кореляції між величиною виявлених змін і тяжкістю клінічного стану хворих (оцінка за шкалою депресій Гамільтона). Виявлено також позитивні кореляції між нормалізацією цих параметрів і ступенем нормалізації клінічного стану хворих після лікування [Брусов О. С. та ін, 1995; Shelin Y. et al., 1995]. Крім того, при електронно-мікроскопічних дослідженнях тромбоцитів крові хворих ендогенними депресіями були виявлені домінування дискоїдний форм цих клітин, а також зміни, характерні для активованих тромбоцитів, - наявність псевдоподий і паличковидних форм цих клітин [Кіктенко О. І. та ін, 1992; Palmer M. et al., 1997]. При цьому в тромбоцитах хворих з важкими формами ендогенних депресій не були виявлені серотонінові гранули, що є додатковим свідченням «виснаженості» серотоніновий системи при ендогенних депресіях.
Нарешті, існують генетичні дослідження, що стосуються залучення серотоніновий системи в етіологію і патогенез афективних розладів. Так, було показано, що ген білка - переносника серотоніна всередину нейрона - локалізований на 17-й хромосомі [17qll.1-112] і має поліморфний ділянку, що містить різну кількість повторюваних тандемів (STin2. VNTR). Більше того, була знайдена асоціація між одним з таких поліморфних ділянок (VNTR) і монополярной формою ендогенної депресії [Ogilvie A. et al., 1996].
Таким чином, існують досить переконливі докази залучення серотоніновий системи в патогенез ендогенних депресій Ці дані однозначно свідчать про різноманітному характер порушень цієї системи, що приводить в кінцевому підсумку до розвитку гіпофункції центральної серотонінергічної системи при ендогенній депресії Поліпшення клінічного стану хворих при лікуванні антидепресантами або при ЕСТ корелює з повною або частковою нормалізацією функціонального стану цієї системи. Різноманіття порушень останньої (на пре-і постсинаптическом рівні, порушення різних серотонінових рецепторів, ферментів метаболізму серотоніну та ін) обумовлює необхідність подальших досліджень у цьому напрямку, що має безпосереднє відношення і до створення нових ефективних лікарських засобів.

3.5 Мелатоніновая теорія депресій.

Великий інтерес представляє і мелатоніновая теорія депресій. Її основоположником є ​​A. Lewi (1980). При вивченні сезонних афективних розладів він показав, що секреція гормону шишкоподібної залози (епіфіза) - мелатоніну підпорядкована чіткому циркадному ритму. Симпатичні впливу через-адренорецептори пінеалоцітов регулюють синтез мелатоніну в чіткому циркадном ритмі: мінімум його освіти припадає на світлу частину доби, а максимум - на темну. За допомогою мелатонінових рецепторів, виявлених у різних мозкових структурах і периферичних органах, гормон контролює стан таламо-гіпофізарної системи і активність багатьох ендокринних залоз. Крім того, за механізмом зворотного зв'язку він «втручається» в діяльність супрахіазмальних ядер гіпоталамуса, які є водіями добового ритму. Згідно з результатами численних робіт, епіфіз є місцем дії антидепресантів всіх відомих класів, у тому числі коштів, які ресінхронізіруют біоритми. На мелатоніновой гіпотезі засновані також застосування лікування сезонних депресій яскравим світлом і почасти терапія позбавленням сну.
Ендокринні зрушення, що відображають зміни функції окремих залоз внутрішньої секреції (щитовидної, статевих та ін), і порушення обміну стероїдних гормонів розглядаються в даний час більшістю дослідників як вторинні неспецифічні явища, в тому числі стресового походження, тобто обумовлені впливом зовнішніх факторів. Не виключена, однак, і їх більш суттєва роль в патогенезі афективних психозів. Про це свідчить діагностичний Дексаметазоновий тест при ендогенній депресії - відсутність закономірного фізіологічного пригнічення функції гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи у вигляді зниження вмісту гідрокортизону (кортизолу) у крові у відповідь на введення дексаметазону (стероїдний гормон).
Більш складною видається оцінка ролі водно-електролітного обміну, особливо у зв'язку з високою ефективністю протирецидивної солей літію і його здатність запобігати розвиток як маніакальних, так і депресивних нападів. Вплив літію, мабуть, виходить за рамки його включення у водно-електролітний обмін (є дані, що він може впливати на обмін катехоламінів).

3.6 Зв'язок депресій з біоритмами.

Нейрофізіологічні основи афективних розладів. Граючи найважливішу роль в житті людини, емоції забезпечують інтегральну суб'єктивну оцінку зовнішніх і внутрішніх стимулів у плані їх біологічної значущості, беручи участь тим самим в організації доцільного адаптивної поведінки. Різного роду порушення нормального функціонування мозкових механізмів емоцій - афективні розлади і перш за все депресії - дезорганізують пристосувальне поведінку і є важким синдромом при деяких психічних захворюваннях [Симонов П. В., 1981].
Відомо, що анатомічним субстратом емоцій служать структури мозку, що входять в так звану лімбічну систему: гіпокамп з провідними шляхами, прозора перегородка, ядра мигдалеподібного комплексу, гіпоталамус, а також ряд ядер, що лежать в ретикулярної формації (сітчасте освіта) стовбура, моста і середнього мозку . Ці структури часто називають лімбіко-ретикулярних комплексом. Крім того, до складу структур, що беруть участь в організації емоцій, включають поясний звивину, префронтальної, орбітальну і скроневі зони кори великих півкуль [Гельгорн Е., Луфборроу Дж., 1966]. Таким чином, з урахуванням того, що для емоційної оцінки подразників необхідно спочатку провести їх сенсорний аналіз, включаючи залучення механізмів пам'яті та імовірнісного прогнозування, можна вважати морфологічним субстратом емоцій практично весь головний мозок. Функція перерахованих структур багато в чому забезпечується відповідними медіаторами нервової передачі, зокрема такими нейротрансмітерами, як серотонін і норадреналін.
Норадреналін і серотонін надають нейромодулірующее дію на інтегративні функції центральних нейронів, знижуючи їх реактивність до слабких збудливим і гальмівним впливів і посилюючи відповіді на сильні (надпорогових) збуджуючі сигнали, за рахунок участі в системах ГАМКергіческого прямого і зворотного постсинаптичного і пресинаптичного гальмування, тим самим збільшуючи відношення сигнал-шум у нервової мережі [Woodward DJ et al., 1979]. При цьому потрібно мати на увазі, що нейромодуляторную взаємодія моноамінів і ГАМКергіческой системи при депресіях є складним і двостороннім.
Крім гіпотез про тісний зв'язок депресивних розладів з порушеннями обміну деяких моноамінів (серотонін, норадреналін), є дані про зв'язок депресій з дисфункцією гальмівних систем кори і діенцефальних відділів мозку, з десинхронізацією біологічних ритмів, зокрема механізмів регуляції циклу сон-неспання, з полушарной спеціалізацією у контролі позитивних і негативних емоцій.
Морфофункціональної основою регулювання біоритмів є структури переднього гіпоталамуса (перш за все супрахіазматіческое ядро), що входять до парасимпатичну частину вегетативної нервової системи і тісно пов'язані з серотонінергічними ядрами стовбура мозку [Гельгорн Е., Луфборроу Дж., 1966].
Загальновідомо, що при депресії виникають порушення сну, які виявляються в труднощі засипання, частих пробудженнях, особливо рано вранці .. У денні години хворі відчувають відчуття млявості, розбитості внаслідок недосипання; у них різко знижується працездатність. Порушення сну, природно, не є специфічними для депресивних розладів, оскільки вони зустрічаються при багатьох інших захворюваннях. Однак для депресій порушення сну є одним з найбільш; частих симптомів.
Порушення тривалості та структури сну можуть бути не тільки епіфеноменом, але і грати важливу роль у патогенезі афективних розладів. Показано, що у здорових людей недолік сну або порушення його періодичності (пов'язані, наприклад, зі змінною роботою або трансмерідіанальнимі перельотами) можуть викликати розвиток депресивної симптоматики [Ашофф Ю., 1984]. Повна депривація сну протягом 40 годин може значно зменшувати депресивні симптоми у хворих депресією і навіть переводити їх у гіпоманіакальний стан [Wehr TA, 1992].
Одним з основних зовнішніх факторів, синхронизирующих мозкову систему контролю біоритмів, є зміни освітленості при зміні дня і ночі та пір року. Сприйняття цих, змін забезпечується прямими ретіногіпоталаміческімі шляхами, причому збільшення освітленості гальмівним чином впливає на гіпногенние зони переднього гіпоталамуса, серотонінергічні ядра стовбура та їх проекції. Ця система мабуть, грає важливу роль в сезонних змінах поведінки і можливо, опосередковує сезонні афективні розлади у людини [Wehr ТА. et al., 1994]. На основі цих уявлень, а також з урахуванням важливості ролі серотонинергических проекцій в діяльності задніх областей кори були розроблені вже згадувані методи фототерапії депресивних станів.
Безпосереднє відношення до нейрофізіології афективних розладів мають уявлення про межполушарной асиметрії.
На основі клінічної картини локальних уражень головного мозку склалося уявлення про те, що півкулі мозку специфічно пов'язані з регулюванням емоцій, причому ліва півкуля «відповідально» за позитивні емоції, а права - за негативні. В одному з найбільш повних оглядів проблеми межполушарной асиметрії Н. Н. Брагіна і ТА. Доброхотова (1988), торкаючись наслідків локальних уражень головного мозку, зазначають, що при виборчому ураженні скроневого відділу правої півкулі у різних хворих (правшів) поряд з іншими психічними розладами були описані, з одного боку, тужлива депресія, розлади сну (зокрема, збільшення числа і тривалості сновидінь), періодичні зміни гипоманіакальних і депресивного станів, а з іншого - ейфорія, анозогнозія, моторна і мовна розгальмування, зниження критики. При ураженні лівої півкулі спостерігалися тривожна депресія, уражень або зникнення сновидінь, марення відносини, порушення і збіднення мови, аволюція (при ураженні лобових відділів), тривога і розгубленість (при ураженні скроневих зон), афект страждання (якщо задніх областей). Наявність багатьох з цих симптомів добре узгоджується з поданням про провідну роль правої півкулі у виникненні негативних (депресії), а лівого - в регуляції позитивних емоційних станів. У зв'язку з цим можна зауважити, що локальне поразка в залежності від обсягу та локалізації може викликати як роздратованість (з більш-менш генералізованої гіперактивацією по епілептіформного типу), так і функціональну інактивацію ураженого півкулі (з розгальмовуванням структур контралатеральной половини мозку).
Внаслідок порушення межполушарного балансу і гіперактивації правої півкулі у хворих депресією розвиваються зміни деяких «правопівкульних» вищих коркових функцій. Так, при депресії хворі виявляють різко відрізняється від норми характер реакцій на емоціогенние музичні фрагменти [Михайлова О. С., 1992]. У них також ускладнюється зорове сприйняття емоційного вираження осіб [Чаянов Н. В., Ізнак А. Ф., Моносова А. Ж., 1992; Михайлова О. С. та ін, 1994], відзначаються порушення сприйняття та емоційної оцінки запахів [ Ізнак А. Ф., Моносова А. Ж., Чаянов Н. В., 1994] і квітів [Клар Г., 1975; Соколов Е. Н., Вучетич Г. Г., Ізмайлов Ч. А., 1984].
Функціональна спеціалізація півкуль знаходить підтвердження і в їх нейрохіміческіе асиметрії. Так, виявлено переважання змісту норадреналіну і серотоніну в корі правої півкулі, а дофаміну, ацетилхоліну і ГАМК - у лівій півкулі [Flor-Henry P., 1983]. Описано також асиметрія змісту норадреналіну в таламусі, але більш складного типу: в передніх областях таламуса його концентрація вище праворуч, а в інших областях - ліворуч [Oke A. et al., 1978].
Наведені факти і гіпотези вказують на тісний (і, можливо, причинно-наслідковий) зв'язок депресії з порушеннями обміну ряду моноамінів, з дисфункцією гальмівних систем кори і діенцефальних відділів мозку, з десинхронізацією біологічних ритмів, зокрема механізмів регуляції циклу сон-неспання, з полушарной спеціалізацією у контролі позитивних і негативних емоцій. Ці дані можуть бути використані для діагностики і терапії депресивних станів. Вони також вказують на значно більшу складність взаємодії нейрохімічних і нейрофізіологічних систем при депресії, ніж це випливає із зазвичай обговорюваних спрощених «біполярних» моделей (серотонін - норадреналін, симпатична - парасимпатична системи, праве - ліве півкулі).


Частина V. Вплив недостатності серотоніну на функції організму.

Глава 1. Профілактика і лікування серотоніновий недостатності.

1.1 Порушення функції гладкої мускулатури.

Наводяться дані, що свідчать про те, що при появі в кровоносному руслі різних хімічних вешеств (лігандів), здатних зв'язуватися з серотоніновими рецепторами гладкої мускулатури (ГМ), кількість циркулюючого серотоніну стає недостатнім аля підтримки нормального функціонування гладкої мускулатури (ГМ) організму. Внутрішньовенне введення серотоніну адипінат усуває виникла відносну серотонінових недостатність (біохімічна стадія), яка реєструється як відновлення порушеної функції ГМ організму (фармакологічна стадія). Нормалізація функції ГМ веде до усунення клінічних проявів функціональної кишкової непрохідності (починаючи з перших годин післяопераційного періоду), судинної недостатності, зменшення локальної тканинної гіпоксії (клінічна стадія) у хірургічних хворих з різними захворюваннями. Досвід застосування серотоніну адипінат для відновлення нормальної функції ГМ більш ніж в 900 хірургічних хворих у різних клініках показав, що цей препарат є патогенетично обгрунтованим і необхідним компонентом профілактики та лікування функціональної кишкової непрохідності, судинної недостатності, локальної та регіональної тканинної гіпоксії.
Виникнення дисфункції гладкої мускулатури (ГМ) в шлунково-кишковому тракті і судинному руслі в післяопераційному періоді призводить до функціональної кишкової непрохідності, судинної недостатності, тканинної гіпоксії, можливої ​​неспроможності швів анастомозів, перитоніту, моно-і поліорганної недостатності. Розробка патогенетично обгрунтованих методів, що нормалізують функцію ГМ організму в післяопераційному періоді, актуальна і має велике науково-практичне значення. Раніше не був зрозумілий механізм автоматизму і скорочувальної активності ГМ, а також генез се дисфункції і як наслідок цього не було можливості ефективно управляти функцією ГМ у хірургічних хворих.
Після експериментальних та клінічних досліджень, а також теоретичних розробок протягом останніх 25 років було створено уявлення про клінічному синдромі серотоніновий недостатності. Це дозволило розробити і впровадити в медичну практику методику відновлення порушеної функції ГМ у хворих з різними патологічними процесами.

1.2 Початок досліджень.

У 1978 р. вчені звернули увагу на те, що у хворих з перитонітом введення канаміцину в черевний стовбур супроводжується зникненням і без того ослабленій перистальтики. Крім того, було відомо, що серотонін і серотонінові рецептори, локалізовані в ГМ, грають якусь неясну роль у генезі і розвитку паралітичної кишкової непрохідності та судинної недостатності. Після аналізу даних літератури та матеріалів власних експериментів прийшли до висновку, що в основі дисфункції ГМ лежить порушення взаємодії серотоніну з серотоніновими рецепторами ГМ. Були сплановані багатоцентрові експериментально-клінічні дослідження, спрямовані на розшифровку біохімічних і фармакологічних механізмів функціонування ГМ в нормі і при різних захворюваннях.
Перші експерименти по вивченню ролі моноамінів (серотоніну, гістаміну) в організмі були розпочаті на собаках в 1978 р. в НДІ проктології МОЗ РРФСР. Потім, виходячи з розуміння генезу дисфункції ГМ, були проведені експерименти в лабораторії фармакології, яку очолював акад. РАМН М.Д. Машковський. Помещснний в живильний розчин відрізок клубової кишки кролика спонтанно перістальтірующего. Ці скорочення обумовлені автоматизмом і скоротливої ​​активністю ГМ кишки. При додаванні в живильний розчин антагоністів серотоніну (гентаміцину, папаверину, димедролу, промедолу і т.д.) відбувалося порушення функції ГМ аж до повного її паралічу, незважаючи на те що розчин аерированії 95% киснем. Введення в живильний розчин серотоніну адипінат (лікарської форми серотоніну) відновлювало порушену функцію ГМ.
Відрізок клубової кишки морської свинки, поміщений в живильний розчин, при додаванні в цей розчин вільного гемоглобіну (Свгб) або міоглобіну (Свмг) патологічно скорочувався (спазмовані). Ці скорочення були пояснені взаємодією Свгб або Свмг з серотоніновими рецепторами ГМ, тобто ці речовини з'явилися агоністами серотонінових рецепторів. Підтвердженням цієї точки зору стало відновлення вихідної скорочувальної активності ГМ після додавання в живильний розчин серотоніну. Отже, незалежно від причини дисфункції ГМ введення серотоніну нормалізує перетворення біохімічної енергії гладкою м'язи в електричну і механічну її активність, тобто відновлює автоматизм і скоротливу активність ГМ, що в основному пов'язано з серотоніновими структурами, а не з кисеньзалежного системами.
Ендокринна система настільки ретельно оберігала свої секрети, що була відкрита вченими лише на початку ХХ ст. Правда, трохи раніше дослідники звернули увагу на дивні невідповідності в будові деяких органів. За увазі такі анатомічні утворення нагадували залози, а значить, повинні були виділяти певні рідини («соки», або «секрети»), подібно до того як слинні залози виробляють слину, слізні - сльози і т.п. Але не виділяли! Учені не виявили ні «соків», ні спеціальних вивідних проток, по яких вироблена рідину звичайно випливає назовні. Напрошувалося неймовірне припущення: загадкові органи були ... зайвими!
Однак життя свідчила про протилежне. Якщо «неправильні» залози пошкоджували або випадково видаляли під час операції, організм людини приходив у важкий розлад.
Вчені - історики стверджували, що про органи ендокринної системи на Сході знали ще в глибоку давнину і шанобливо величали їх «залозами долі». На думку східних лікарів, ці залози були приймачами і трансформаторами космічної енергії, вливається в невидимі канали (чакри) і підтримуючої життєві сили людини. Вважалося, що злагоджену роботу «залоз долі» можуть засмутити катастрофи, що відбуваються з волі злої долі.
Події ХХ століття підтвердили пророцтва лікарів і мудреців далекого минулого. Після Першої світової війни в Росії та Німеччині учені зафіксували небачений раніше зростання захворювань токсичним зобом і цукровим діабетом, що свідчать про порушення функцій ендокринної системи. Під час Другої світової війни після сильних бомбардувань британських міст у багатьох англійців розвинулася хвороба щитовидної залози, яку лікарі охрестили «зобом бомбосховищ».
Взагалі Ендокринна система - система залоз, що виробляють гормони, і виділяють їх безпосередньо в кров. Ці залози, звані ендокринними або залозами внутрішньої секреції, не мають вивідних проток; вони розташовані в різних частинах тіла, але функціонально тісно взаємопов'язані. Ендокринна система організму в цілому підтримує сталість у внутрішньому середовищі, необхідне для нормального перебігу фізіологічних процесів. Крім цього, ендокринна система спільно з нервовою і імунною системами забезпечують репродуктивну функцію, ріст і розвиток організму, освіта, утилізацію і збереження ("про запас" у вигляді глікогену або жирової клітковини) енергії.
На сьогоднішній день лікарі вивчили ендокринну систему досить добре, щоб попереджати розлади гормональних функцій і виліковувати від них. Але найголовніші відкриття ще попереду. На ендокринної "карті" організму є чимало білих плям, що представляють інтерес для допитливих умів. У третьому тисячолітті ученим належить знайти спосіб уповільнити вікове згасання діяльності ендокринної системи, змусивши сонце людського життя якомога довше залишатися у зеніті.
У процесі вивчення ендокринної системи виникає питання, аналогічний тому, який виникав при вивченні всього організму в цілому: А хто ж є «верховним головнокомандуючим» системи? Було встановлено, що управляє функціями ендокринних залоз - гіпоталамо-гіпофізарної системи. Гормонів цієї системи підкоряються всі залози внутрішньої секреції. Однак існує ще один заліза - Епіфіз, яку не так давно стали відносити до ендокринної системи, а в деяких довідниках (наприклад, Енциклопедія «Кругозір») її і зараз називають - рудиментарним органом. Тим не менш вже встановлені деякі функції даної залози та доведено її важливість для організму.
Один з дослідників, Вальтер П'єрпаоло, назвав епіфіз "диригентом" ендокринної системи, так як на підставі своїх досліджень прийшов до висновку про те, що активність гіпофіза і гіпоталамуса управляється шишкоподібної залозою. Виявилося також, що при цукровому діабеті, при депресіях і онкологічних захворюваннях понижений синтез мелатоніну, або порушений нормальний ритм його секреції. Прийом гормону при цих захворюваннях приводив до позитивних результатів.
У даній роботі я вирішив проаналізувати різні наукові дані пов'язані з епіфіза, і незважаючи на деяку суперечливість зроблених на їх основі висновків, спробувати підвести деякі підсумки проведених досліджень і показати, що Епіфіз ніяк не рудимент, а керуюча заліза, порівнянна за своїм впливом на організм з гіпофізом і гіпоталамусом.

Частина I. Загальна характеристика ендокринної системи.

Глава 1. Гормони

1.1 Що таке гормон.

Ендокринний орган відрізняється тим, що виділяє речовину, необхідну для регуляції клітинної активності якихось інших органів, безпосередньо в кров'яне русло (термін походить від грец. Endo - усередині і krinein - виділяти). Такі органи називаються ендокринними залозами, а секретуються ними речовини - гормонами (від грец. Hormao - збуджую). Кожен гормон впливає на рівень функціонування специфічних систем клітин-мішеней - зазвичай тимчасово підвищує їх активність. Гормони - сильнодіючі агенти, тому для отримання специфічного ефекту достатні нікчемні їх кількості. Чутливі до гормонів клітини забезпечені спеціальними поверхневими молекулами - «рецепторами», які реагують навіть на дуже низькі концентрації гормонів. Після зіткнення рецептора з гормоном всередині клітини відбувається ряд змін.
Гормони - біологічні активні речовини, що володіють строго специфічним і виборчим дією, здатні підвищувати або знижувати рівень життєдіяльності організму.

1.2 Класифікація гормонів.

Усі гормони поділяються на:
1. Стероїдні гормони - виробляються з холестерину в корі надниркових залоз, в статевих залозах.
2. Поліпептидні гормони - білкові гормони (інсулін, пролактин, АКТГ і ін)
3. Гормони похідні амінокислот - адреналін, норадреналін, дофамін, та ін
4. Гормони похідні жирних кислот - простогландин.
За фізіологічною дією гормони поділяються на:
1. Пускові (гормони гіпофіза, епіфіза, гіпоталамуса). Впливають на інші залози внутрішньої секреції.
2. Виконавці - впливають на окремі процеси в тканинах і органах.
Фізіологічна дія гормонів направлено на:
1) забезпечення гуморальної, тобто здійснюється через кров, регуляції біологічних процесів;
2) підтримання цілісності та сталості внутрішнього середовища, гармонійної взаємодії між клітинними компонентами тіла;
3) регулювання процесів росту, дозрівання і репродукції.
Орган реагує на цей гормон є органом-мішенню (ефектор). Клітини цього органу забезпечені рецепторами.
Гормони регулюють активність всіх клітин організму. Вони впливають на гостроту мислення і фізичну рухливість, статура і зріст, визначають ріст волосся, тональність голосу, статевий потяг і поведінку. Завдяки ендокринній системі людина може пристосовуватися до сильних температурних коливань, надлишку або нестачі їжі, до фізичних і емоційних стресів. Вивчення фізіологічної дії ендокринних залоз дозволило розкрити секрети статевої функції і диво народження дітей, а також відповісти на питання, чому одні люди високого зросту, а інші низького, одні повні, інші худі, одні повільні, інші моторні, одні сильні, інші слабкі.
У нормальному стані існує гармонійний баланс між активністю ендокринних залоз, станом нервової системи і відповіддю тканин-мішеней (тканин, на які спрямовано вплив). Будь-яке порушення в кожному з цих ланок швидко призводить до відхилень від норми. Надлишкова чи недостатня продукція гормонів служить причиною різних захворювань, що супроводжуються глибокими хімічними змінами в організмі.
Вивченням ролі гормонів у життєдіяльності організму і нормальної і патологічної фізіологією залоз внутрішньої секреції займається ендокринологія. Як медична дисципліна вона з'явилася тільки в 20 ст., Проте ендокринологічні спостереження відомі з часів античності. Гіппократ вважав, що здоров'я людини і його темперамент залежать від особливих гуморальних речовин. Аристотель звернув увагу на те, що кастрований теля, виростаючи, відрізняється в статевій поведінці від кастрованого бика тим, що навіть не намагається підійматися на корову. Крім того, протягом століть кастрація практикувалася як для приручення і одомашнення тварин, так і для перетворення людини на покірного раба.

1.3 Транспорт гормонів.

Гормони, потрапивши в кров, повинні надходити до відповідних органів-мішеней. Транспорт високомолекулярних (білкових) гормонів вивчений мало через відсутність точних даних про молекулярній масі і хімічній структурі багатьох з них. Гормони з порівняно невеликою молекулярною масою швидко зв'язуються з білками плазми, так що вміст у крові гормонів у зв'язаній формі вище, ніж у вільній; ці дві форми знаходяться у динамічній рівновазі. Саме вільні гормони проявляють біологічну активність, і в ряді випадків було чітко показано, що вони екстрагуються з крові органами-мішенями. Значення білкового зв'язування гормонів в крові не зовсім ясно. Припускають, що таке зв'язування полегшує транспорт гормону або захищає гормон від втрати активності.

Глава 2. Периферичні ендокринні залози.

2.1 Щитовидна залоза

Щитовидна залоза (glandula thyreoidea), спеціалізований ендокринний орган у хребетних тварин і людини; виробляє і накопичує іодсодержащіе гормони, що беруть участь у регуляції обміну речовин і енергії в організмі.
Анатомія. Щитовидна залоза ссавців складається з двох частин, з'єднаних перешийком, але в деяких розпадається на 2 окремі частини. У нижчих хребетних остання (5-а) пари зябрових дуг дає початок ультімобранхіальним тельцям, виділяє гормон тиреокальцитонин. У ссавців ця тканина представлена ​​т. н. З-клітинами щитовидної залози. У людини щитовидна залоза повністю формується до 8-9 міс. розвитку плоду; складається з 2 бокових часток і поперечного перешийка, що сполучає їх поблизу нижніх кінців. Іноді від перешийка догори відходить пірамідальна частка. Розташовується на шиї спереду дихального горла і на бічних стінках гортані, прилягаючи до щитовидного хряща (звідси назва). Ззаду бічні частки стикаються зі стінками глотки і стравоходу. Зовнішня поверхня щитовидної залози опукла, внутрішня, звернена до трахеї та гортані, увігнута. Поперечник щитовидної залози близько 50-60 мм, на рівні перешийка 6-8 мм. Маса близько 15-30 г (у жінок дещо більше). Щитовидна залоза рясно забезпечена кровоносними судинами; до неї підходять верхні і нижні щитовидні артерії.
Основна структурна і функціональна одиниця щитовидної залози - фолікул (кулястої або геометрично неправильної форми), порожнина якого заповнена колоїдом, що складається з іодсодержащего білка-тиреоглобуліну. Фолікули тісно прилягають один до одного. Стінки фолікула вистелені одношаровим залозистим епітелієм. Структуру щитовидної залози формує і сполучнотканинна строма, прилегла до стінки фолікула і складається з колагенових і еластичних волокон, з проходять в ній судинами і нервами. Форма, об'єм і висота клітин фолікулярного епітелію варіюють залежно від функціонального стану щитовидної залози: в нормі епітелій кубічний, при підвищеній функціональної активності - високий циліндричний, при зниженій - плоский. Розміри комплексу Гольджі, число мітохондрій і секреторних крапель, що містяться в тиреоїдних клітинах, збільшуються в період активної секреторній діяльності. Число і довжина мікроворсинок, розташованих на апікальній поверхні епітелію і спрямованих в порожнину фолікула, також збільшуються при підвищенні активності щитовидної залози. Щільність, розміри, кількість і локалізація цитоплазматичних гранул характеризують як процеси біосинтезу, так і виділення специфічних продуктів.
Фізіологія. Від нормальної функції щитовидної залози залежать такі основні біологічні процеси, як ріст, розвиток і диференціювання тканин. Щитовидна залоза секретує 3 гормону:
1. тироксин
2. трііодтіронін
3. тирокальцитонин.
Тироксин: Підсилює процеси окислення жирів, вуглеводів і білків в клітинах, прискорюючи, таким чином, обмін речовин в організмі. Підвищує збудливість центральної нервової системи.
Трийодтиронін: Дія багато в чому аналогічно тироксину.
Тірокальцітонін: Регулює обмін кальцію в організмі, знижуючи його вміст у крові, і збільшуючи його вміст у кісткової тканини (надає дію, зворотне паратгормону паращитовидних залоз). Зниження рівня кальцію в крові зменшує збудливість центральної нервової системи.
Біологічні ефекти тиреоїдних гормонів у фізіологічних дозах проявляються в підтримці на оптимальному рівні енергетичних і біосинтетичних процесів в організмі. Дія гормонів на процеси біосинтезу, а отже, і на ріст і розвиток організму опосередковано через регуляцію тканинного дихання. Гормони у високих дозах посилюють всі види обміну речовин з переважанням процесів катаболізму, витрати речовин і енергії у вигляді тепла, продуктів неповного та збоченого метаболізму. Механізм дії тиреоїдних гормонів представляється етапами "впізнавання" і сприйняття сигналу клітиною і генерування мовляв. процесів, що визначають характер відповідної реакції. У клітинах різних тканин виявлені специфічні білки-рецептори, які "впізнають" гормон і включають біохімічні реакції Функція щитовидної залози регулюється центральною нервовою системою. Щитовидна залоза знаходиться у взаємодії і з іншими залозами внутрішньої секреції.
Захворювання щитовидної залози у людини (запальні; пухлини; травми; вроджена аномалія тощо) можуть супроводжуватися збільшенням щитовидної залози і порушенням її функції: зниженням продукції гормонів зниженням продукції гормонів (гіпотиреоз, аж до розвитку мікседеми) або підвищеним їх освітою

2.2 Паращитовидні залози.

Паращитовидні залози, чотири невеликі залози, розташовані на шиї біля щитовидної залози. Вони мають червонувато-коричневе забарвлення, розміри кожної 5 * 3 * 1 мм, загальна вага всіх чотирьох залоз - 130 мг. Як і інші ендокринні залози, вони рясно забезпечуються кров'ю. Виділений ними в кровотік гормон - паратиреоїдний, або паратгормон - являє собою білок, що складається з 84 амінокислотних залишків, сполучених в один ланцюг. Активність паращитовидних залоз залежить від рівня кальцію в крові: при його зниженні секреція паратиреоїдного гормону зростає. Для захворювань, пов'язаних з низьким вмістом кальцію в крові, зокрема рахіту та ниркової недостатності, характерне підвищення активності паращитовидних залоз і збільшення їх розмірів. Основна функція цих залоз полягає в підтримці практично постійного, нормального рівня кальцію в крові, незважаючи на коливання надходження його з їжею.
Дія паратиреоїдного гормону направлено на підвищення концентрації кальцію і зниження концентрації фосфору в крові (між цими показниками існують реципрокні стосунки.) Зазначене дію забезпечується впливом паратиреоїдного гормону на виведення нирками кальцію (гальмує) і фосфору (прискорює), а також стимуляцією їм виходу кальцію і фосфору з кісток в кров. Основна кількість (99%) всього кальцію організму міститься в кістках і зубах.
Гиперпаратиреоз. Надлишкова активність паращитовидних залоз, причиною якої може бути невелика пухлина, називається первинним гіперпаратиреоз. Він характеризується втратою кальцію і фосфору з кісткової тканини, внаслідок чого кістки стають крихкими, болісними і часто ламаються. Переломи хребців при цьому захворюванні можуть приводити до вкорочення зростання хворого на цілих 15 см. Іноді відзначається розхитування зубів у лунках, але самі зуби при цьому не руйнуються. Втрачаємо кістками при гиперпаратиреозе кальцій і фосфор потрапляють через нирки в сечу, що часто призводить до утворення в нирках і сечовому міхурі каменів (від дрібного піску до каменів розміром з кулак). Встановлено, що первинний гіперпаратиреоз служить причиною 5-10% випадків сечокам'яної хвороби. Лікування гіперпаратиреозу зводиться до хірургічного видалення гіперактивних залоз.
Гіпопаратиреоз. При руйнуванні паращитовидних залоз внаслідок патологічного процесу або після їх хірургічного видалення виникає гіпопаратиреоз - дефіцит паратиреоїдного гормону. Рівень кальцію в крові при цьому падає, а вміст фосфору наростає. Для нормального функціонування тканин, в першу чергу нервової та м'язової, необхідний стабільний, нормальний рівень кальцію в крові. Його зниження при гіпопаратиреозі викликає напади підвищеної активності нервів і м'язів, приводячи до тетанії - стану, що характеризується м'язовими судомами в руках і ногах, відчуттям поколювання, тривогою і страхом. Основним засобом лікування гіпопаратиреозу в даний час є вітамін D, великі дози якого нормалізують концентрацію кальцію в крові.

1.3 Клінічна практика відновлення функцій кишечника.

У клінічній практиці лікарські препарати, що застосовуються до, під час і після операції (анестетики, антибіотики та інші), здатні взаємодіяти з серотоніновими рецепторами ГМ і викликати її дисфункцію. Крім того, необхідно враховувати, що чим важче стан хворого, тим більша кількість екзо-і ендотоксинів циркулює в крові, а кількість і доза лікарських препаратів, що застосовуються при лікуванні, зростають. Відповідно збільшується і кількість хімічних речовин (лігандів), здатних зв'язуватися з серотоніновими рецепторами ГМ та інших тканин. Ліганди серотонінових рецепторів поділяються на агонію-сти і антагоністи. Антагоністи (блокатори) серотоніну це речовини, які, взаємодіючи з серотоніновими рецепторами, викликають патологічний розслаблення (параліч) ГМ. Ліганди, що викликають патологічне скорочення (спазм) ГМ, називаються агоністами (міме-тиками) серотоніну.
Дисфункція (спазм або параліч) ГМ організму, що виникла в результаті порушення взаємодії серотоніну з його рецепторами, веде до порушення ендогенної вазомоторікі і мікроциркуляції, до виникнення локальної та регіональної гіпоксії, пошкодження і некрозу тканин. Для відновлення порушеної функції ГМ потрібно екзогенне введення додаткових доз серотоніну, щоб "очистити" серотоніновис рецептори від лігандів і тим самим нормалізувати біохімічні процеси в міоцитах. Іншими словами, вплив лігандів серотонінових рецепторів обумовлює відносну недостатність серотоніну, який в звичайних умовах життєдіяльності організму і при нормальному кровообігу в тканинах у більшості випадків може компенсуватися за рахунок додаткової продукції цієї речовини ентерохромаффінних клітинами шлунково-кишкового тракту і перенесення його тромбоцитами до тканин. Однак при порушенні мікроциркуляції, а тим більше в умовах вказаного експерименту на ізольованому сегменті кишки така компенсація нестачі серотоніну не відбувається і необхідно екзогенне його введення для нормалізації функції ГМ.
Виходячи з розуміння генезу дисфункції ГМ, для профілактики і лікування функціональної кишкової непрохідності та судинної недостатності (порушення локальної та регіональної мікроциркуляції з гіпотонією і без неї) в клінічній практиці ми стали застосовувати внутрішньовенне введення серотоніну адипінат з перших годин післяопераційного періоду. Відновлення функції ГМ і нормалізація моторно-евакуаторної функції кишечника під дією серотоніну адипінат відбувалися безпосередньо під час введення препарату, яке супроводжувалося посиленням перистальтики, відходженням газів і калових мас. Клінічні та аускультативні ознаки відновлення моторно-евакуаторної функції кишечника підтверджуються також рентгенологічними, ультразвуковими, електроміографічному та іншими методами.

1.4 Застосування препаратів серотоніну.

Серотоніну адипінат відновлює порушену функцію ГМ, локалізованої як в шлунково-кишковому тракті, так і в судинній системі. Він сприяє усуненню судинної недостатності навіть у тих випадках, коли відомі вазопресори були неефективними. Слід особливо відзначити, що серотоніну адипінат нормалізує функцію ГМ як у хворих з локальними порушеннями функції вегетативної нервової системи (різні види ваготомії), так і з регіональними (травматичний розрив спинного мозку). Це обумовлено тим, що він впливає безпосередньо на серотонінові рецептори, локалізовані в міоцитах ГМ, минаючи рецепторний апарат вегетативної нервової системи.
Для профілактики і лікування функціональної кишкової непрохідності та судинної недостатності вводиться серотоніну адипінат в центральну вену зі швидкістю 5 10 мг / год, попередньо розчиняючи вміст ампули (10 мг) в 100200 мл фізіологічного розчину. При введенні в периферичну вену цю дозу препарату необхідно розчиняти в 200400 мл фізіологічного розчину. Підбір швидкості введення препарату при судинній недостатності проводиться під контролем артеріального тиску, а при паралітичної кишкової непрохідності до появи або посилення ослабленою перистальтики і клінічних проявів відновлення моторно-евакуаторної функції. Для відновлення перистальтики в першу добу післяопераційного періоду вводиться в середньому 2040 мг препарату (по 10 мг 24 рази на добу). Якщо при введенні серотоніну адипінат з'являться гіперемії шкірних покривів, тахіпное, то це означає, що кілька перевищена доза препарату, серотонін, що виділився з тромбоцитів у мікроциркуляторному руслі, викликав посилену скорочення прекапілярних сфінктерів, внаслідок чого відкрилися артеріовенозні шунти і сталася ар-теріалізація венозної крові. У цьому випадку необхідно припинити на 23 хв його введення і потім знову продовжити з меншою швидкістю. Частота введення і доза серотоніну адипінат для усунення судинної недостатності залежать від тяжкості стану хворого і тривалості одержуваного ефекту. Максимальна добова доза серотоніну адипінат при судинній недостатності склала 240 мг (у хворого з гострою печінковою недостатністю), коли вазопресори були неефективними. Відносними протипоказаннями до лікування серотоніном є виражена гіпертензія, бронхіальна астма, вагітність [29].
Для профілактики і лікування цих станів (функціональної кишкової непрохідності та судинної недостатності) серотоніну адипінат за нашою методикою був використаний при лікуванні більш ніж 900 хірургічних хворих в Інституті хірургії ім. А.В. Вишневського РАМН, в клініках Російського, Курського, Харківського медичних університетів та медичних установах Росії і Україні, при цьому підтверджена його висока ефективність.
Враховуючи, що психотропні препарати є антагоністами серотоніну, а також те, що у цих хворих поряд з втратою свідомості є судинна недостатність і порушення моторно-евакуаторної функції кишечника, був зроблений висновок, що застосування серотоніну при гострих отруєннях психофармакологічними препаратами патогенетично обгрунтовано. Виходячи з цього, були проведені дослідження в Московському міському центрі лікування гострих отруєнь (очолюваному членом-кореспондентом РАМН Є. А. Лужникова) в НДІ швидкої допомоги ім. Н.В. Скліфосовського.
Проведено лікування 95 хворих. Виявилося, що при гострих отруєннях психотропними та фосфорорганічсскімі сполуками дисфункція ГМ шлунково-кишкового тракту та судинного русла також ефективно усувається серотоніну адипінат, причому летальність знижується більш ніж в 2 рази в порівнянні з контролем.
Високоефективну дію серотоніну адипінат при різних захворюваннях пояснюється тим, що він починає відновлювати порушену функцію ГМ всього організму безпосередньо під час введення. Це зумовлено періодичними скороченнями розслаблення гладкої мускулатури мікроциркуляторного русла, необхідними для підтримки нормального тканинного обміну в здоровому організмі. У літературі вони отримали назви: ендогенна вазомоторіка, вазомоція, вазомоторний активність, перистальтика судин, міогенна регуляція тонусу мікросудин. Ендогенна вазомоторіка зберігається при денервації, але пригнічується різними хімічними речовинами.

1.5 Різноманітність застосування серотонінових препаратів.

Слід особливо помститися, що біохімічними методами визначити відносну серотонінових недостатність в даний час не представляється можливим, тому вона поки діагностується і реєструється тільки фармакологічними і клінічними методами. Функціональна кишкова непрохідність, судинна недостатність, локальна гіпоксія обумовлені дисфункцією різного кількості міоцитів ГМ організму і є ознаками відносної серотоніновий недостатності різного ступеня вираженості і локалізації. Тромбоцити це субстрат транспортування серотоніну в кровоносному руслі, тому тромбоцитопенія і порушення дисфункції ГМ свідчать про абсолютну серотоніновий недостатності, яку необхідно усувати введенням серотоніну і тромбоцитів.
Слід особливо акцентувати увагу на тому, що механізм скорочень поперечносмугастих м'язів і гладкої мускулатури різний. Так, при здійсненні однієї і тієї ж роботи ГМ споживає в 100500 разів менше кисню, ніж поперечнополосатая м'яз. Іншими словами, ГМ скорочується в основному завдяки взаємодії серотоніну з його рецепторами. Цим пояснюється стійкість ГМ до гіпоксії, а також те, чому дисфункція ГМ в клінічних умовах часто не усувається гіпероксії. Розуміння генезу дисфункції ГМ змусило уточнити класифікацію гіпоксичних станів, розділивши циркуляторную гіпоксію на гіпоксію, яка визначається дисфункцією серцевого м'яза, і гіпоксію, обумовлену дисфункцією ГМ судинного русла.
У нормі концентрація серотоніну в крові коливається в широких межах від 20 до 300 мкг / л. При вікової та патологічної деградації серотонінових рецепторів ГМ кількість циркулюючого в крові серотоніну стає недостатнім для підтримки функції ГМ в фізіологічних параметрах, тобто в старіючому організмі також виникає відносна сіро-тоніновая недостатність. Тому почалися пошуки клінічних синдромів, при яких тканинна гіпоксія обумовлена ​​дисфункцією ГМ мікроциркуляторного русла.
Було висловлено припущення, що в основі діабетичної та вікової ангіопатії лежать не тільки морфологічні зміни інтими, але і порушення мікроциркуляції, що викликаються серотоніновий недостатністю. Остання визначається не зниженням абсолютної кількості серотоніну в крові, а відносною нестачею його впливу на серотонінові рецептори ГМ, змінені (деградовані) багаторічним впливом різних лігандів (наприклад, вільного гемоглобіну при постійному фізіологічному руйнуванні еритроцитів, іншими фізіологічними і патологічними метаболітами та ін.) Така деградація серотонінових рецепторів призводить до дисфункції ГМ як у цілому організмі, так і в окремих органах і тканинах.
Також виходили з того, що якщо серотоніну адипінат усуває дисфункцію великої кількості міоцитів ГМ, тобто у хворих з функціональною кишкової непрохідності та / або судинною недостатністю, то логічно припустити, що він також буде усувати дисфункцію і малої кількості міоцитів. Тому 54 хворим з діабетичною та вікової ангіопатією, у яких в результаті локального порушення мікроциркуляції виникли зона гіпоксії, пошкодження і некроз тканин пальців і / або стопи, ми внутрішньовенно вводили серотоніну адипінат. Біля некротизованого ділянки тканини, тобто в зоні гіпоксії, до і під час введення препарату транскутанної вимірювали внутрішньотканинного концентрацію кисню. При введенні серотоніну адипінат зі швидкістю 510 мг / год відбувалося зменшення вихідної тканинної гіпоксії, про що свідчило зростання рівня внутрішньотканинного кисню в середньому більш ніж на 50%, який в одиничних випадках сягав нормальних величин. Це вказує на те, що у хворих з клінічно вираженою діабетичної ангіопатією патологічні процеси частково мають оборотний характер. У цих хворих не було анемії та порушень білкового та водно-електролітного обміну, тобто у них тканинна гіпоксія була обумовлена ​​лише порушенням функції ГМ мікроциркуляторного русла, яка виникла в результаті деградації серотонінових рецепторів ГМ мікросудин. Зменшення тканинної гіпоксії під дією тільки одного ек-зогенно вводиться серотоніну підтверджує правильність нашого розуміння генезу дисфункції ГМ, а також свідчить про необхідність застосування серотоніну для профілактики та лікування діабетичної та вікової ангіопатії.

Глава 2. Серотонін і його рецептори в генезі стресу і адаптації

2.1 Невизначеність поняття "Стрес".

У 1936 р. в журналі "Nature" Г. Сельє опублікував статтю: "Синдром, викликаний різними ушкоджувальними агентами".
Згодом ідеї, закладені в цій статті і отримали широку популярність, були визначені такими термінами, як "загальний адаптаційний синдром", "синдром біологічного стресу". Аналіз наукової літератури свідчить про те, що чіткого поняття стресу немає; зокрема, одні автори вважають, що стрес передує шоку, а інші що шок є частиною стресу.
Термін "стрес" широко застосовується в патофізіології і в клініці. У той же час у більшості фармакологічних монографій термін "антистресові препарати" не використовується. Відсутність антистресових препаратів свідчить про нечіткість біохімічних і фармакологічних критеріїв стресу і адаптації. З урахуванням сучасних знань, накопичених біологією і медициною за останні 65 років, а також досліджень професорів А. П. Симоненкова і В. Д. Федорова Інституту хірургії ім. А. В. Вишневського РАМН, Москва (відкриття синдрому серотоніновий недостатності, опис серотонін-ферропротеінових рецепторів, розшифровка генезу дисфункції гладкої мускулатури і механізму ендогенної вазомоторікі, уточнення класифікації гіпоксичних станів) необхідно по-новому оцінити генез стресу і адаптації.

2.2 Роль серотоніну в генезі стресу.

Раніше тільки після смерті, а в даний час, з розвитком діагностичної техніки, і прижиттєво в 0,920% випадків у практично здорових людей при обстеженні виявляють вогнища некрозу міокарда і дрібні кісти мозку. Це сліди безсимптомних ("німих") інфарктів і інсультів, результат перенесених стресів та активації ендогенних адаптаційних (антигіпоксичну, антистресових) процесів. Розшифровка фармакобіохіміческіх процесів генезу стресу і адаптації дозволила розробити нові методи профілактики і лікування інфарктів різних органів, що і має велике науково-практичне значення.
Метою даного дослідження був показник роль серотоніну та його рецепторів у генезі стресу і адаптації та обгрунтування застосування серотоніну адипінат (СА) в якості антистресової препарату.
Розшифровка генезу дисфункції гладкої мускулатури (ГМ) і механізму ендогенної вазомоторікі заснована на результатах застосування СА при лікуванні функціональної кишкової непрохідності і (або) судинної недостатності у хворих з різними хірургічними та терапевтичними захворюваннями.
У здоровому організмі (у нормі) відбуваються періодичні сокращеніярасслабленія ГМ мікроциркуляторного русла, необхідні для підтримки нормального тканинного обміну. У літературі вони отримали назви "ендогенна вазомоторіка", "вазомоція", "вазомоторний активність", "перистальтика судин", "міогенна регуляція тонусу мікросудин". Ендогенна вазомоторіка зберігається при денервації, але пригнічується різними хімічними речовинами. Ендогенна вазомоторіка здійснюється наступним чином. Серотонін, що виробляється ентерохромаффінних клітинами шлунково-кишкового тракту, адсорбується тромбоцитами, які, проходячи через мікросудини, виділяють серотонін. Останній, взаємодіючи з серотоніновими рецепторами (СР) ГМ, перетворює біохімічну енергію в електричну і механічну, викликаючи і підтримуючи автоматизм і скоротливу активність ГМ мі-кроціркуляторного русла з характерною для ендогенної вазомоторікі клінічної та електроміографічному картиною.
Різні стрес-фактори незалежно від того, куди спрямований їх вектор - у зону зменшення або збільшення середнього фізіологічного оптимуму (гіпо-гіпертермії, гіпо-гиперкинезии, гіпо-гіпероксії, гіпер-гіпокатехолеміі, поява екзотоксинів або ендотоксинів і т. п.), змінюють тканинний метаболізм. Генеруються різними стрессорами фармакологічно активні метаболіти (вуглеводного, ліпідного, білкового та інших видів обміну) взаємодіють з ре-епторним апаратом ГМ, включаючи СР Під дією фармакологічно активних метаболітів спочатку відбувається зміна локального кровотоку, а в міру їх накопичення органного і загального кровотоку. Частина метаболітів, здатних зв'язуватися з СР ГМ і порушувати при цьому ендогенну вазомоторіку, називається лігандами СР Останні поділяються на агоністи і антагоністи. Антагоністи (блокатори) серотоніну це речовини, які, взаємодіючи з СР, викликають патологічний розслаблення (параліч) ГМ. Ліганди, що викликають патологічне скорочення (спазм) ГМ при взаємодії з її СР, називаються частковими агоністами (міметиком) серотоніну. Спазм або параліч ГМ ведуть до порушення ендогенної вазомоторікі, мікроциркуляції, до гіпоксії, пошкодження і некрозу тканин.
Клініко-експериментальні дослідження показали, що екзогенно введений СА (лікарська форма серотоніну) нормалізує автоматизм і скоротливу функцію ГМ незалежно від того, якими лігандами була викликана дисфункція ГМ.
Відновлення нормальної функції ГМ під дією додаткових доз серотоніну дає можливість обійтися поки без індивідуальної фармакологічної ідентифікації всіх лігандів СР Отже, виникнення паралічу і (або) спазму ГМ свідчить про появу в організмі лігандів СР та виникненні відносної серотоніновий недостатності.
Слід особливо акцентувати увагу на тому, що механізм скорочень поперечно-смугастих м'язів (серцевої, скелетної) і ГМ різний. Так, при здійсненні однієї і тієї ж роботи ГМ в 100 500 разів менше споживає кисню, ніж поперечно-смугаста м'яз. Іншими словами, ГМ скорочується в основному завдяки взаємодії серотоніну з його рецепторами. Цим пояснюється стійкість ГМ до гіпоксії, а також те, чому дисфункція ГМ в клінічних умовах не усувається гіпероксії. Розуміння генезу дисфункції ГМ змусило нас уточнити класифікацію гіпоксичних станів, розділивши циркуля-торні гіпоксію на гіпоксію, яка визначається дисфункцією серцевого м'яза, і гіпоксію, обумовлену дисфункцією ГМ судинного русла.
Уточнивши класифікацію гіпоксичних станів, вчені приступили до пошуку клінічних синдромів, при яких тканинна гіпоксія обумовлена ​​тільки дисфункцією ГМ мікроциркуляторного русла. Було висловлено припущення, що в основі діабетичної та вікової ангіопатії лежить порушення мікроциркуляції, викликане серотоніновий недостатністю. Це може пояснюватися тим, що постійна циркуляція в організмі тільки одного фізіологічного метаболіту ліганда СР, а саме вільного гемоглобіну, здатна привести до деградації СР та дисфункції ГМ як у цілому організмі, так і в окремих органах.
Дослідники також виходили з того, що якщо СА усуває дисфункцію великої кількості міоцитів ГМ, тобто у хворих з функціональною кишкової непрохідності і (або) судинною недостатністю, то логічно припустити, що він буде також нормалізувати дисфункцію малої кількості ГМ.
Виходячи з розуміння такого генезу дисфункції ГМ, 54 хворим з діабетичною та вікової ангіопатією, у яких в результаті порушення мікроциркуляції виникли локальна гіпоксія, пошкодження і некроз тканин пальців та (або) стопи, внутрішньовенно вводили СА. Біля некротизованого ділянки тканини, тобто в зоні гіпоксії, до і під час препарату транскутанної вимірювали внутрішньотканинного концентрацію кисню. Під час введення СА зі швидкістю 510 мг / год відбувалося поліпшення функції ГМ з зменшенням вихідної тканинної гіпоксії, про що свідчило зростання вмісту внутрішньотканинного кисню в середньому більш ніж на 50%, яке в одиничних випадках навіть досягало нормальних величин. Це вказує на те, що у хворих з клінічно вираженою діабетичної ангіопатією патологічні процеси частково мають оборотний характер. У цих хворих не було анемій і порушень білкового та водно-електролітного обміну, тобто тканинна гіпоксія у них була обумовлена ​​лише порушенням функції ГМ мікроциркуляторного русла в результаті деградації СР ГМ мікросудин. Зменшення тканинної гіпоксії під дією тільки одного екзогенно введеного серотоніну підтверджує правильність нашого розуміння генезу дисфункції ГМ, а також свідчить про необхідність застосування серотоніну для профілактики та лікування діабетичної та вікової ангіопатії.

2.3 Користь серотоніну при лікуванні ІХС.

Викладені вище факти дозволили висловити друге припущення про те, що серотонін буде також покращувати мікроциркуляцію в міокарді і скоротливу активність гипокинетический зон міокарда у хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС). У гипокинетический зонах міокарда метаболічні процеси порушені, вони недостатні для того, щоб забезпечувати повноцінне перетворення біохімічної енергії в електричну і механічну енергію, необхідну для нормальної активності міокардіоцитів, але в той же час їх інтенсивність достатня для того, щоб перешкоджати виникненню в цих зонах некрозу. Цей стан називається "сплячим" міокардом, його біохімічні і фармакологічні основи раніше не були відомі.
З урахуванням цього в кардіореанімаціонном відділенні Головного військового клінічного госпіталю ім. Н. Н. Бурденка у 53 хворих у віці від 45 до 88 років з різними формами ІХС були проведені спільні дослідження (за їх згодою), яким внутрішньовенно вводили серотонін для поліпшення функції міокарда.
З метою оцінки загальної і сегментарної скоротливості лівого шлуночка у хворих проводили луна кардіографічні дослідження на ультразвуковому діагностичному комплексі "Acuson 512" з пакетом програм для кардіології ("Seqvoia") і апаратом "Sonoline" фірми "Siemens". За стандартною методикою реєстрували розміри порожнин серця, стан і кінетику міокарда. Після реєстрації вихідних даних хворим протягом 3060 хв внутрішньовенно вводили 10 мг (1 мл1% розчину) СА, розчиненого в 200400 мл фізіологічного розчину. Після введення СА повторно здійснювали ехокардіографічне дослідження.
Було зареєстровано посилення скорочувальної активності гипокинетический зон міокарда, що супроводжувалося зменшенням кінцевого систолічного об'єму (КСО), збільшенням ударного об'єму (УО), зростанням фракції викиду (ФВ), зниженням кінцевого діастолічного об'єму (КДО).
Функція міокарда залежить від здатності коронарних судин регулювати кровотік шляхом зміни свого діаметра, тобто кровотік залежить в основному від нормальної функції ГМ коронарних судин. У свою чергу функція ГМ залежить від взаємодії серотоніну з СР ГМ. Отже, одним з механізмів регуляції коронарного кровотоку є серотонінових система організму. Ось чому при внутрішньовенному введенні СА відбувається поліпшення порушеної функції ГМ мікроциркуляторного русла і поліпшення кровотоку в гіпоксичної зоні міокарда. Поліпшення мікроциркуляції веде до зменшення тканинної гіпоксії, покращення метаболізму міокардіоцитів, нормалізації перетворення в них біохімічної енергії в електричну і механічну. Це реєструється як посилення скорочувальної активності гипокинетический зон міокарда: а саме як зменшення КСО, збільшення УО і зростання ФВ лівого шлуночка.
Посилення скорочувальної активності "сплячого" міокарда, тобто гипокинетический зон міокарда, під впливом СА є результатом взаємодії препарату з СР ГМ, що призводить до поліпшення ендогенної вазомоторікі коронарних судин і посиленню метаболічних процесів у міокарді. Екзогенно вводиться серотонін нормалізує функцію ГМ, покращує локально порушену мікроциркуляцію як в міокарді, так і в тканинах стопи, що ще раз свідчить про правильне розуміння генезу дисфункції ГМ і тканинної гіпоксії.
Агоністи (міметікі) СР, взаємодіючи з СР ГМ, викликають патологічне скорочення ГМ судинного русла. Об'єктивність цих процесів підтверджується також тим, що один з агоністів серотоніну ергонавін широко використовується в кардіології для провокації та реєстрації коронарного вазоспазму у хворих з клінічно невираженими формами ІХС.
Відомо, що порушення мікроциркуляції супроводжуються руйнуванням тромбоцитів і викидом з них серотоніну. Наявність зруйнованих тромбоцитів у мікроциркуляторному руслі свідчить про вихід з них біологічно активних речовин, в тому числі і серотоніну. Іншими словами, гіперсеротонінемія може бути зареєстрована як біохімічними, так і морфометричними методами, що фіксують наявність зруйнованих тромбоцитів.
Виникнення постстрессорних "німих" інфарктів у хворих свідчить про те, що на момент впливу стресора у них не спостерігалося клінічних проявів серцево легеневої недостатності, анемії, порушень водно-електролітного обміну, тобто вони були практично здоровими. Тканинна гіпоксія і вогнище некрозу у хворих виникли в результаті порушення мікроциркуляції, зумовленої спазмом або паралічем ГМ мікросудин, а локалізація вогнища "німого" інфаркту сталася завдяки викиду ендогенного серотоніну із зруйнованих тромбоцитів. У зоні порушення мікроциркуляції відбуваються сладжірованіе еритроцитів і їх гемоліз. З'явився в мікроциркуляторному руслі вільний гемоглобін починає взаємодіяти з СР ГМ і тромбоцитів. У результаті виникають спазм ГМ і руйнування тромбоцитів з викидом з них в судинне русло серотоніну, тобто виникає ендогенна гіперсеротонінемія. Серотонін як природний медіатор СР відновлює оптимальне перетворення енергії в міоцитах та усуває дисфункцію ГМ. Нормалізація функції ГМ супроводжується поліпшенням кровотоку в зоні гіпоксії.
У більшості випадків усунення транзиторної гіпоксії відбувається повністю, але в ряді випадків лише частково, про що й свідчать діагностуються прижиттєво "німі" інфаркти. Мабуть, це обумовлено тим, що в нормі концентрація серотоніну в крові коливається в широких межах від 20 до 300 мкг / л, тобто вираженість адаптаційних процесів залежить від насичення серотоніном кожного тромбоцита і від загальної кількості тромбоцитів у крові.
Крім того, експериментальні дослідження, проведені спільно із співробітниками Харківського державного медичного університету, показали, що в основі генезу "стресових виразок", тобто при локальній гіпоксії і некрозі тканини, також лежить дисфункція ГМ, обумовлена ​​Серота-Нінов недостатністю.

2.4 Конкретизація понять «стрес» і «адаптація».

Все викладене вище стало підставою для конкретизації понять "стрес" і адаптація. Стрес це транзиторна гіпоксія, що виникає в результаті дисфункції ГМ мікроциркуляторного русла (фармакологічна стадія), з частковим або повним порушенням функції того органу або системи, де вона виникла (клінічна стадія). В основі фармакологічних та клінічних проявів стресу лежить порушення взаємодії серотоніну з СР ГМ. Це порушення виникає при надмірному появі в організмі лігандів СР (фармакологічно активних метаболітів, різних лікарських препаратів, екзо-та ендотоксинів та ін.) Ліганди СР порушують оптимальне (фізіологічне) перетворення біохімічної енергії в електричну та механічну (біохімічна стадія) в міоцитах, що реєструється як дисфункція ГМ і порушення мікроциркуляції.
Порушення мікроциркуляції супроводжується гемолізом і появою вільного гемоглобіну в кровоносному руслі, який стимулює викид серотонін з тромбоцитів. Під дією ендогенної гіперсеротонінеміі відбуваються відновлення оптимального перетворення енергії в міоцитах ГМ, поліпшення мікроциркуляції, усунення гіпоксичної зони та (або) локалізація пошкодженої і некротизованої тканини. Відновлення при цьому порушеної функції різних органів ендогенним серотоніном і є суть адаптаційного (пристосувального) процесу.
Отже, екзогенне введення серотоніну всього лише моделює підвищення концентрації ендогенного серотоніну як матеріального субстрату адаптаційної системи організму людини, що виникла в результаті еволюції.
Ці дані не суперечать відомим фактам, а лише поглиблюють та систематизують їх. Вони також знімають розбіжності між патофізіології та фармакологами, показуючи, що в основі стресу лежить дисфункція (спазм, параліч) ГМ мікроциркуляторного русла. У зв'язку з цим вазопресори і вазодилататори, давно використовуються в клінічній практиці, можна позначити як "полуантістрессовие" препарати. Лікарський же препарат серотоніну (серотоніну адипінат) можна вважати повним "антистресовим" препаратом, оскільки він нормалізує функцію міоцитів ГМ як при її спазмі, так і при паралічі. Суперечності між вченими, що обговорюють питання про те, що первинно стрес або шок, також переборні, оскільки при стресі і при шоку виникають тканинна гіпоксія, пошкодження і некроз тканини в результаті дисфункції ГМ мікроциркуляторного русла. Збільшення обсягу некротичної тканини лівого шлуночка до 40% його маси описується як інфаркт міокарда, а зростання обсягу некротичної тканини більш ніж до 40%, яке веде до ге-модінаміческім порушень, описується як "кардіогенний шок". Це свідчить про те, що якісні фармакобіохіміческіе процеси у хворих зі стресовими "німими" інфарктами, клінічно проявляються інфарктами і кардіогенний шок, ідентичні і відрізняються лише кількісними параметрами, а саме обсягом некротизованої тканини.
Таким чином, стрес набуває чітке біохімічне, фармакологічне і клінічне зміст, а застосування СА як екзогенного чинника природного адаптаційного механізму стає необхідним компонентом профілактики та лікування стресу. Застосування СА у хворих з ішемічними захворюваннями серця, головного мозку та інших органів дозволить покращити результати лікування, знизити інвалідизацію хворих, продовжити середню тривалість життя пацієнтів, зберегти їх розумові та фізичні здібності. Поряд з цим стає очевидною роль серотоніновий системи в підтримці гомеостазу.

Глава 3. Мексідол, серотонін та NO-містять потоки в профілактиці нагноєнь і cтімуляціі загоєння післяопераційних ран.

3.1 Опис 1-го експерименту.

Проблема стимуляції загоєння та профілактики нагноєнь післяопераційних ран очевидна і не потребує будь-якої аргументації. Для її вирішення було проведено експериментальне дослідження, виконане на 165 білих щурах-самцях лінії серпня з масою тіла 120-140 р. Виконано 2 серії експериментів.
В якості експериментальної моделі використовували модель полнослойний ушитий лінійної рани і полнослойний площинний рани (за Л. І. Слуцького). У першій серії експериментів виділено 7 експериментальних груп залежно від способів і засобів лікування лінійних ран в післяопераційному періоді:
I група - контрольна - 15 щурів.
II група - щоденне одноразове введення 0,5 мл 0,4% розчину мексидола протягом 4-х діб.
III група - щоденне одноразове внутрішньоочеревинне введення 1,0 мл 0,1% розчину серотоніну адипінат протягом 4-х діб.
IV група - сумісне використання мексидола і серотоніну в тих же дозах.
V група - щоденна однократна обробка ран NO-містять газовими потоками (NO-СГП), що генеруються апаратом «ПЛАЗОН» протягом 3-х діб.
VI група - сумісне використання обробки ран NO-СГП і мексидола.
VII група - сумісне використання обробки ран NO-СГП і серотоніну - по 12 тварин у кожній групі відповідно.
При проведенні експерименту використовували такі методи дослідження: тензіометричних - сформовані на 7-а доба рубці лінійних ран вивчали на розривної машині Instron, гістологічне і гістохімічне дослідження рубців, морфометричні дослідження - вимірювання ширини незарощення ранової щілини і ширини сформованого рубця проводили за допомогою окуляр-мікрометра.
Для об'єктивізації результатів гістологічних і гістохімічних досліджень застосовували бальну (напівкількісний) оцінку 15-ти морфологічних ознак.
Статистичний аналіз отриманих результатів виконували за допомогою стандартного пакета статистичних програм.

3.2 Результати 1-го експерименту.

Як було встановлено клінічними спостереженнями, загоєння ран і формування рубця в різних групах першої серії експериментів протікало неоднаково: нагноєння ран в контрольній групі розвивалося в 40% випадків. При введенні мексидола - в 16,7% випадків, а при використанні серотоніну і його сполучень з мексидолом число нагноєнь скоротилося в 2 рази, що склало 8,9%. Найкращий профілактичний ефект відзначений у групах, де для обробки ран використовували NO-містять газові потоки і їх поєднання з мексидолом і серотонін. Ні в одному випадку не спостерігали розвиток гнійного ускладнення.
Найбільша міцність рубця (у) - 0,1314 +0,025 Н/мм2 відзначалася в VII групі, в контрольній групі-0,091 +0,025 Н/мм2. Для рубців ран з цієї групи характерні висока деформативні здатність - 65,4 ± 1,7%, в контрольній групі - 38,5 ± 2,33%, і найбільш виражені пружнопластичних властивості: модулі пружності нижче, ніж у всіх інших групах.
Сума морфологічних ознак загоєння в VII групі порівняно з контролем зростає більш ніж у 5 разів - 15,428 проти 2,71, так само, як і індекс дозрівання рубця - 1,53 і 0,37 в контрольній групі. Майже в 7,5 разів менше ширина сформованого рубця: 0,111 ± 0,0128 мм і 0,82 ± 0,154 мм відповідно.
Представлені результати дозволяють зробити висновок, що найкращим ефект має обробка ран NO-СГП в поєднанні з серотоніном. При її використанні для лікування лінійних ран через 7 діб формуються рубці, що володіють, поряд з найбільшою міцністю, і найбільшою пластичністю, а процес загоєння протікає прискореними темпами при повній відсутності ускладнень у вигляді нагноєння, що було підтверджено при гістологічному дослідженні.
Було встановлено, що в першій (контрольній) групі тільки у двох тварин відзначалася повна епітелізація дефекту товстим шаром незрілого, недиференційованого на шари епідермісу. Ранова щілину заповнена незрілої рубцевою тканиною, відрізняється шириною і має форму пісочного годинника. У більшості ж тварин рановий процес ще незавершений. В одного з них відзначалося загоєння вторинним натягом з формуванням грануляційної тканини з вертикальними судинами. У решти зазначалося відсутність завершеної епітелізації: недиференційований епітелій присутня тільки у країв дефекту. Зберігається ранова щілину і запальна інфільтрація незрілої грануляційної тканини по стінках щілини.
У другій групі, при використанні мексидола, повна епітелізація ран сталася у 5 тварин. У більшості щурів рановий канал на всьому протязі і на всю глибину заповнений грануляційною тканиною і епітелізованого. Сам рубець був досить широким і мав форму пісочного годинника. Запальні зміни і мікроциркуляторні порушення були менш виражені.
У третій дослідній групі, де застосовували внутрішньоочеревинне введення серотоніну, рановий процес прискорювався більшою мірою, ніж у всіх попередніх групах. Це виражалося в більш повної епітелізації ранової поверхні у всіх тварин без винятку. Рановий канал заповнений рубцевою тканиною, більш зрілою, ніж у вищеописаних групах. Запальна інфільтрація тканин мінімальна так само, як і альтеративні зміни. Мікроциркуляція повністю нормалізована.
У четвертій групі поєднання мексидола і серотоніну сприяло більшого прискорення ранового загоєння. Порівняно вузький рубець у більшості тварин має зрілий характер.
У п'ятій групі, при використанні NO-містять газових потоків, репаративні процеси були виражені особливо сильно в порівнянні з усіма попередніми групами спостережень. Запальна інфільтрація у більшості тварин відсутня, у решти мінімальна. У всіх тварин відсутні порушення мікроциркуляції. Епітелій на поверхні ран добре диференційований і мало відрізняється від інтактного. Тонкий, рівний і вузький рубець майже у всіх щурів складається зі зрілої рубцевої тканини.
У шостій групі при застосуванні комбінованого лікування NO-СГП і мексидола відмінностей від попередньої (V) групи практично не виявлено.
У сьомій групі, при використанні поєднання зовнішнього впливу NO-СГП і внутрішньочеревно введення серотоніну, отримані результати, за всіма параметрами перевищують результати всіх попередніх груп. У всіх тварин на 7-а доба формувався прямий, вузький, «косметичний» рубець. Макроскопічно і мікроскопічно він був трудноотлічім від навколишньої шкіри.
Морфометричні дослідження показали, що найбільша ширина незарощення ранової щілини мала місце в I (контрольній) групі і становила 0,099 мм. Вона мала мінімальні розміри у тварин VII дослідної групи - 0,0002 мм. Ширина сформованого рубця була найбільшою також у I (контрольній) групі - 0,82 мм і поступово зменшувалася в дослідних групах. Найбільш-вузьким був рубець в VII дослідній групі (поєднання NO-СГП з введенні серотоніну) 0,111 мм. Вельми вузькими були рубці в групах V та VI: шириною 0,129 мм і 0,125 мм відповідно. Виявлені відмінності статистично значущі.
Ознаки альтерації і запалення мають найменше значення в VII групі і становлять 0,285, а ознаки репарації, як пізні, так і ранні, і індекс дозрівання рубця найбільші.
Все це об'єктивно свідчить про те, що оксид азоту, особливо у поєднанні з серотоніном, значно знижує дистрофічні та запальні прояви в лінійних ранах, посилює регенераторні процеси, клітинну проліферацію, дозрівання епітелію і сполучної тканини рубця.

3.3 Опис і результати 2-го експерименту.

У другій серії експериментів на моделі полнослойний площинний рани була вивчена ефективність тих способів обробки ран, які дали найкращі результати у 1-ї серії експериментів, це місцева обробка ран NO-co-що тримають газовими потоками та її поєднання з введенні серотоніну адипінат.
У другій серії експериментів використовували такі методи дослідження: планіметричних дослідження - вимірювання площі ран в динаміці, обчислення індексу прискорення загоєння ран, гістологічне і гістохімічне дослідження біоптатів ран в динаміці.
У результаті виявлено, що скорочення площі ран у дослідних групах, особливо в 2-й, помітно випереджає контрольну групу, остаточне загоєння ран відбувається на 6-7 діб раніше, індекс прискорення загоєння становить 25,4% і 30,9% відповідно.
При морфологічному дослідженні встановлено, що на 4-у добу після операції, протягом яких проводили лікування ран, у дослідних групах у порівнянні з контролем значно знижені ексудативна реакція і запальна інфільтрація, розвивається грануляційна тканина.
На 7-у добу в ранах контрольної групи визначалася незріла грануляційна тканина з вираженою запальною інфільтрацією та ознаками порушення мікроциркуляції, а в ранах досвідчених груп визначалася созревающая грануляційна тканина з вертикальними капілярами і виражена крайова епі-телізація.
На 10-у добу в контрольній групі рани заповнені незрілої пухкої грануляційною тканиною з вираженими запальними проявами, в той час як в дослідних групах грануляційна тканина вже зазнає фіброзно-рубців-ву трансформацію.
Навіть на 17-у добу в грануляційної тканини контрольних ран ще є запальні ознаки і тільки крайова епітелізація. У дослідних групах в цей же строк спостерігається повна епітелізація ранового дефекту.
Таким чином, виявлені клінічні, планіметричних та морфологічні дані, порівняно з контрольною групою, дозволяють говорити про перспективність застосування вивчених в даному експериментальному дослідженні методів, особливо NO-терапії та її поєднання з введенні серотоніну для профілактики нагноєнь та лікування асептичних ран і рекомендувати їх для подальшого клінічного вивчення.


Частина VI. Вплив епіфіза на статевий розвиток.

Глава 1. Гіпоталамічна регуляція репродукції при хронічному впливі толуолу і мелатоніну

1.1 гонадотропну дію мелатоніну.

В останні роки пильну увагу дослідників привертає роль епіфіза та продуцируемого їм гормону мелатоніну в синхронізації добових (ціркадіанних) і сезонних біоритмів, в антистресової захисту, а також його участь у нейроендокринної регуляції репродуктивної системи, зокрема, її гіпоталамо-гіпофізарної ланки.
Найбільш важливою функцією мелатоніну у ссавців є регулювання сезонних ритмів. Гормон здійснює передачу інформації про зміну світлового режиму дня, що дозволяє організму вчасно адаптуватися до зміни температурних, харчових та інших умов існування. Показана здатність мелатоніну регулювати сезонні зміни репродуктивної активності, терморегуляції, харчової поведінки у багатьох видів тварин. У всіх видів концентрація мелатоніну в крові зазнає значні добові зміни, пов'язані з підвищенням синтезу гормону в епіфізі в нічні години. Вплив мелатоніну на репродуктивну функцію залежить від пори року; також воно різне у різних видів тварин. Наприклад, у розмножуються при тривалому світловому дні тварин збільшення темного часу доби в осінньо-зимовий час і відповідне більш тривале підвищення рівня мелатоніну в крові зумовлюють антигонадотропной ефект гормону. В умовах же збільшення світлового дня короткочасне підвищення вмісту гормону в нічний час надає прогонадотропное дію.
Мелатонін також впливає на ціркадіанние ритми організму, здійснюючи їх синхронізацію з циклом світло / темрява. Цей ефект епіфізарного гормону опосередкований його впливом на центральний водій добових ритмів - супрахиазматичних ядра (СХЯ) гіпоталамуса.

1.2 Як діє мелатонін на репродуктивну систему.

Точні механізми дії мелатоніну на центральну регуляцію репродуктивної функції поки невідомі. Сезонні ритми розмноження знаходяться в первинної залежності від змін частоти пульсації в окремих зонах гіпоталамуса змісту гонадоліберину (ГнРГ), що регулює секрецію гіпофізом гонадотропних гормонів і, отже, функцію репродуктивних органів. ГнРГ синтезується головним чином у передньому гіпоталамусі і в преоптичній області (ПО), де розташовуються тіла гонадоліберінергіческіх нейронів. Синтезований ГнРГ транспортується по аксонах в серединна піднесення (СВ) гіпоталамуса, що є основним нейрогемальним органом, відповідальним за секрецію цього нейропептида в портальну кровоносну систему гіпофіза. У процесі секреції ГнРГ також бере участь розташований в ПЗ судинний орган кінцевої пластинки (СОКП) [7]. Передбачається, що однією з основних «мішеней» мелатоніну, через які здійснюється його вплив на репродуктивну функцію, є ВО гіпоталамуса, а також туберальная частина гіпофіза, що граничить і тісно пов'язана з СВ.
Численними клінічними спостереженнями встановлено, що порушення репродуктивної системи організму, викликані впливом несприятливих факторів зовнішнього середовища на жіночий організм поза вагітності, обумовлені дисфункцією гіпоталамо-гіпофізарно-гонадний відносин.
Експериментальні дослідження, виконані в лабораторії, показали, що однією з найбільш ранніх і виражених реакцій репродуктивної системи при хронічному впливі ряду несприятливих факторів зовнішнього середовища є порушення добових ритмів секреції ГнРГ, а також контролюватимуть його секрецію нейромедіаторів у гіпоталамусі. Так, в дослідах на самках щурів були показані добові зміни змісту ГнРГ в СОКП, а також вмісту дофаміну (ДА) і серотоніну (5-ОТ) у гіпоталамічних структурах, що забезпечують синтез і секрецію ГнРГ, - в преоптичній області та в серединному підвищенні. Хронічний вплив нейротоксичної ксенобіотика толуолу призводило до порушення звичних добових ритмів змісту ГнРГ, а також нейромедіаторів ТАК і 5-ВІД та їх метаболітів 3,4-діоксіфенілуксусной кислоти і 5-оксііндолілуксусной кислоти.
Показано, що екзогенно вводиться мелатонін може мати антистресовий дією, яка обумовлюється його здатністю синхронізувати порушені під впливом стресу коливальні процеси в організмі, а також модулювати функцію стрес-лімітуючих і стрес-реалізуючих (ендокринних) механізмів.
У зв'язку з цим було доцільним вивчення можливості мелатоніну відновлювати порушені під впливом толуолу ціркадіанние ритми в ПЗ і СВ, що стало предметом справжнього розгляду.

1.3 Матеріали і методи експериментів

Експерименти були виконані на щурах-самках лінії Вістар масою 180-220 р. Тварини містилися у віварії зі штучною вентиляцією і контрольованим світловим режимом (день 8.00-20.00, ніч 20.00-8.00), отримували стандартну їжу і воду.
Експеримент включав 4 групи по 10 тварин у кожній.
Першу контрольну групу склали інтактні тварини.
У другу групу увійшли тварини, які одержували мелатонін.
У третю - зазнавали впливу толуолу на рівні гранично допустимої концентрації (ГДК), встановленої гігієністами для повітря робочої зони підприємств (50 мг/м3), і одержували мелатонін (ГДК + мелатонін).
Тварини четвертої групи піддавалися інгаляції ксенобіотика на рівні порогу хронічної дії (10 ГДК), встановленого за общетоксікологіческім показниками (500 мг/м3), і також отримували мелатонін (10 ГДК + мелатонін).
Розчин мелатоніну готувався ex tempora з розрахунку 10 мкг / мл. Шишковидний гормон розчиняли в 1 мл етанолу, потім розводили до необхідної концентрації одержуваної тваринами питною водою. Тварин допускали до напувалок, що містить розчин мелатоніну, з 18.30 вечора до 8.00 ранку. Подачу гормону здійснювали напередодні інгаляції толуолу 5 днів на тиждень. Впливу парів толуолу тварини піддавалися в спеціальних затравочних камерах протягом 4-х годин на день 5 днів на тиждень протягом 2-х місяців.
Забій тварин здійснювали як в ранковий (11-12 годин), так і у вечірній (17-18 годин) час. З мозку декапітованих щурів виділяли ПЗ та СВ, заморожували в рідкому азоті і зберігали при-70оС. Після розморожування досліджувані структури мозку готували до хроматографічного аналізу. Кількісний аналіз біогенних амінів у структурах мозку проводили методом ВЕРХ з електрохімічним детектуванням. Зміст речовин розраховували в нанограм на міліграм білка, який визначали за методом Лоурі.
Статистичну обробку даних виконували з використанням t-критерію Стьюдента. В якості критерію достовірності брали р <0,05. Для оцінки внеску різних факторів (час, толуол, мелатонін) у зміну концентрації досліджених речовин застосовували трехфакторную дисперсійний аналіз.

1.4 Результати та обговорення

Встановлено, що вміст ТАК, норадреналіну (НА) і 5-ВІД в ПЗ, а також рівень ДА у СВ гіпоталамуса схильні добовим коливанням, причому у всіх випадках відзначаються ранкове зміст нейромедіатора було вище його вечірнього рівня. Інгаляція толуолу викликала зрушення в змісті нейромедіаторів в ПЗ і СВ, що приводили до повної або часткової втрати виявленої в цих областях циркадианной ритмічності. Отримані експериментальні дані свідчать про порушення центральної ланки регуляції репродукції при дії толуолу. Слід зазначити, що найбільш значні зрушення в змісті біогенних амінів у досліджених областях мозку спостерігалися при інгаляції в дозах на рівні ГДК. В основному відзначали підвищення вечірнього рівня нейромедіаторів (НА, ДА у ПЗ, ДА у СВ), однак у випадку 5-ВІД в ПЗ і НА в СВ спостерігалася зміна їх ранкового вмісту в порівнянні з контролем. Всі ці дані підтверджують результати досліджень, проведених раніше в лабораторії.
Ефект хронічного введення тваринам мелатоніну відносно зміни рівня біогенних амінів та їх добової ритміки у двох досліджених областях гіпоталамуса, всупереч очікуванням, виявився багато в чому схожим з впливом інгаляції толуолу. У тварин, які отримували мелатонін, в ПЗ відбувалося порушення ціркадіанних ритмів нейромедіаторів за рахунок значного підвищення їх рівнів у вечірній час у порівнянні з контролем (p <0,001 для НА; p <0,02 для ТАК і 5-ОТ). У СВ мелатонін підвищував вечірнє зміст НА в порівнянні з контрольними показниками (p <0,01) і знижував ранковий рівень ТАК (p <0,02), що призводило до втрати добової ритмічності останнього.
При хронічній інгаляції толуолу на фоні введення епіфізарного гормону в ПЗ і СВ спостерігалися зміни у рівні нейромедіаторів і відповідні порушення ціркадіанних ритмів їх змісту, подібні з виявленими в групі, що одержувала тільки мелатонін. Разом з тим, у групі ГДК + мелатонін виявлено зміну спрямованості добового ритму НА в ПО за рахунок значного підвищення його вечірнього рівня в порівнянні з ранковими значеннями в тій же групі (p <0,01), що обумовлено спільною дією двох факторів: хронічного введення мелатоніну та інгаляції толуолу. При інгаляції тваринам толуолу в дозах 10 ГДК з одночасним введенням мелатоніну в ПЗ зазначено характерне для контролю значне підвищення ранкового вмісту ТАК в порівнянні з його вечірнім рівнем (p <0,01). При цьому абсолютні значення вмісту ДА у цій групі в ранкові години перевищували контрольні, а також спостерігаються при введенні одного мелатоніну показники (p <0,05).
Метод трехфакторную дисперсійного аналізу виявив підвищення під дією мелатоніну змісту НА, ТАК і 5-ВІД в ПЗ (p <0,001), а також НА в СВ (p <0,05) та зниження рівня ДА у СВ (p <0,05) в даних, об'єднаних за часом доби і наявності або відсутності впливу толуолу.
Узагальнюючи вищенаведені дані, слід зазначити, що у СВ добові коливання досліджуваних нейромедіаторів були не так виражені, як у ПО, що узгоджується з раніше отриманими результатами. Несподіваним виявився той факт, що дія мелатоніну було схоже з впливом толуолу і виявлялося в порушенні добових ритмів біогенних амінів у досліджуваних структурах мозку, головним чином в ПЗ. Природно, що, маючи в даних умовах десінхронізірующім ефектом, гормон не міг відновлювати ціркадіанние ритми, порушені під впливом толуолу. Наявність у групі 10 ГДК + мелатонін характерного для контролю підвищення ранкового рівня ДА у ПЗ в порівнянні з його вечірнім змістом насилу можна розглядати як відновлення нормального добового ритму цього нейромедіатора. Причиною тому служить невідповідність контрольними показниками абсолютних значень рівня ДА у групі 10 ГДК + мелатонін, а також десінхронізірующее дію, який чинив гормон на утримання ТАК в ПЗ.
Отримані результати розходяться з даними про те, що регулярні ін'єкції мелатоніну в певний час доби відновлюють втрачену періодичність коливальних процесів у тварин. Однак слід зазначити, що в дослідах, про які йде мова, що синхронізують властивості цього гормону виявлялися тільки у тварин, які перебували в умовах десинхронозу через тривале перебування в темряві, і оцінювалися, в основному, шляхом дослідження поведінкових реакцій, таких як індивідуальна добова локомоторна активність. Інша причина розбіжностей може полягати в тому, що, як зазначається в літературі, мелатонін може мати протилежними ефектами в залежності від виду тварини, тривалості введення мелатоніну та часу доби, коли тварини його отримували. Слід відзначити також, що деякі літературні відомості відповідають отриманим нами даним. Так, наприклад, в дослідах на щурах показано збільшення вмісту НА і ТАК в гіпоталамусі у цілому, а також підвищення рівня 5-ВІД в ПЗ і інших окремих гіпоталамічних зонах після хронічного введення тваринам мелатоніну. Відзначено також зміна добових ритмів змісту ТАК і 5-ВІД у медіабазальном гіпоталамусі новонароджених щурів під впливом одноразового введення їм цього гормону.
Разом з тим, отримані результати можуть представляти чималий інтерес у зв'язку з вивченням біохімічних процесів, що обумовлюють різноманіття ефектів мелатоніну. Оскільки точні механізми дії гормону епіфіза на гіпоталамо-гіпофізарну вісь регуляції репродукції і на циркадіанних ритміку в СХЯ гіпоталамуса залишаються нез'ясованими, можна висунути лише деякі припущення, що пояснюють отримані нами результати. Не виключено, що тривале, протягом двох місяців, введення мелатоніну могло само по собі з'явитися стрессірующім чинником і викликати різні ендокринні та нейроендокринні порушення, наслідком яких стало зміна загального змісту та добової ритміки нейромедіаторів в різних гіпоталамічних областях. З'явилися відомості про те, що введення щурам мелатоніну протягом 2-х місяців призводить до збільшення концентрації в крові гонадотропних гіпофізарних гормонів на певних стадіях естрального циклу, а також стимулює секрецію лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у відповідь на введення ГнРГ. Відзначено також вплив мелатоніну на добові ритми секреції лютеїнізуючого гормону у овець. Нещодавно виявлено підвищення синтезу ГнРГ у старих щурів у відповідь на введення ним епіфізарного гормону. Раніше нами було висловлене припущення про те, що посилення синтезу і транспорту ГнРГ у вечірній час може бути обумовлено ослабленням гальмівних впливів ТАК, 5-ВІД і почасти НА, які зазвичай блокують виділення цієї нейрогормони в кров. Можна припустити, що підвищення загального рівня нейромедіаторів і порушення їх ціркадіанних ритмів в ПЗ і СВ могло з'явитися відповіддю за механізмом зворотного зв'язку на зміни змісту і добових ритмів ГнРГ і контрольованих ним гонадотропних гіпофізарних гормонів під впливом мелатоніну.
Іншою можливою причиною виявлених порушень могло стати вплив мелатоніну на центральний водій ціркадіанних ритмів - СХЯ гіпоталамуса. Відзначено, що гормон гальмує спонтанну ритміку одиночних нейронів і інгібує метаболічні процеси в ізольованих супрахиазматичних ядрах щурів. Аплікація гормону безпосередньо в область супрахиазматичних ядер модифікує фазу і період локомоторного добового ритму, і в той же час руйнування ядер попереджає поява синхроніз ефекту системно вводиться мелатоніну. Передбачається, що епіфіз через продукується їм мелатонін робить стримуючий вплив на СХЯ гіпоталамуса, уповільнюючи хід кілька «поспішають» біологічного годинника ритмоводителя. Можливо, виявлений нами ефект є наслідком надмірного пригнічення мелатоніном добових ритмів їх провідного водія. Зміни в роботі СХЯ могли вдруге відбитися на ціркадіанних ритмах в областях гіпоталамуса, морфофункціональний пов'язаних з цими ядрами. З досліджених нами зон преоптичного область найбільш тісно пов'язана з СХЯ, в ній виявлено найбільш чіткі ціркадіанние зміни рівня нейромедіаторів і, разом з тим, найяскравіше були виражені порушення добових ритмів під дією мелатоніну. У СВ, що не має таких тісних зв'язків з СХЯ, добові ритми були менш виражені, однак мелатонін також надавав ефект, підвищуючи загальний рівень ТАК і НА. Можна припустити, що зміни змісту цих нейромедіаторів у СВ відображають дію гормону епіфіза безпосередньо на гіпоталамічні зони, відповідальні за регуляцію репродуктивної функції, зокрема програмного забезпечення, а також на стикається з СВ туберальную частина гіпофіза.

Глава 2. Затримка статевого розвитку у хлопчиків.

2.1 Характеристика ЗПР.

Затримка статевого розвитку (ЗПР) є однією з найбільш поширених ендокринопатій пубертатного віку. Відповідно до МКБ-10, затримка статевого розвитку виділена як самостійне ендокринне захворювання.
ЗПР (затримка пубертату, або соматосексуального розвитку) є однією з актуальних проблем ендокринології, андрології та сексопатології.
Затримкою статевого розвитку слід вважати стан, коли поява кардинальних ознак статевого дозрівання відстає від нормативних на 2 роки і більше і вимагає виключення гіпогонадизму. Досить часто ЗПР розцінюють як прикордонний стан між нормальним розвитком та гіпогонадизмом, що і визначає вичікувальну тактику ряду фахівців.
За визначенням C. Wang, ЗПР у хлопчиків - це відсутність ознак статевого дозрівання після 14 років (середній вік початку статевого розвитку плюс 2 стандартних відхилення).
Сексопатологи розглядають ЗПР як найчастіший вид нейрогуморальної дефицитарности. Якщо ендокринолог спостерігає саму затримку і, найчастіше, ще в препубертатном періоді, то сексопатолог найчастіше констатують приховану залишкову дефіцітарность пубертатного розвитку.
За даними різних авторів, частота ЗПР становить від 2,5 до 9,8%, причому за останні десятиліття відзначається її збільшення.

2.2 Опис пубертатного періоду.

Період пубертатного (статевого) дозрівання є одним з ключових в постнатальному онтогенезі. У цьому періоді з'являються вторинні статеві ознаки, відбувається швидке зростання, досягають дефінітивної, тобто певної, ступеня зрілості статеві органи, відбуваються глибокі психологічні зміни.
Вік початку і завершення соматичних перетворень, характерних для цього періоду, в значній мірі генетично детермінований. Проте цілий ряд факторів впливають на час появи і темпи пубертатного розвитку.
Епохальна акселерація викликала значне зниження віку появи ознак статевого дозрівання. Так, якщо середній вік, в якому у хлопчиків з хору І. С. Баха (18 століття) відбувалася мутація голосу, становив 17 років, то у наших сучасників цей процес відбувається в 13-14 років, тобто на 3-4 роки раніше.
WAMarshall і JMTanner (1970) виділяють 5 стадій ПР, кожна з яких відповідає стадії лобкового оволосіння.
Першим клінічним ознакою початку статевого дозрівання є значуще збільшення яєчок (у середньому, в 11,5 років). У віці 13-14 років окружність тестикул збільшується на 3,5-4,5 см. Збільшення яєчок завершується до 17-18 років. Через 6-12 міс від початку збільшення яєчок починається ріст статевого члена (ПЧ), в середньому, в 12,5 років. Одночасно з'являється складчастість мошонки, збільшується її обсяг, з'являється пігментація ПЧ і мошонки. Тривалість зростання зовнішніх геніталій 3-3,5 року з найбільш інтенсивним зростанням 13,5-15 років. До 16 років зростання ПЧ закінчується. Під дією андрогенів відбувається зростання передміхурової залози. Важливим показником ступеня розвитку репродуктивної системи є полюції, середній вік появи яких становить 14 років. У підлітків, що мають об'єм яєчок 12 см3 і більше, повинні бути регулярні полюції. Дозрівання зовнішніх статевих органів і яєчок зазвичай тісно корелює з оволосінням лобка, тому що ці ознаки знаходяться під контролем андрогенів. Оволосіння лобка починається через 1-1,5 року після початкового збільшення яєчок (у середньому, у 12 років).
Стадії лобкового оволосіння по Marshall, Tanner (1970):
Р1 - оволосіння лобка відсутня;
Р2 - зростання рідкісних, прямих, злегка пігментованих волосся біля основи ПЧ;
Р3 - волосся стає значно темніше, товщі і хвилясті, їх зростання поширюються на лонное зчленування;
Р4 - оволосіння по дорослому типу, але поширюється на внутрішню поверхню стегон;
Р5 - оволосіння відповідає такому в дорослих чоловіків.
Пахвові (акссілярное) оволосіння починається в середині пубертату (у 13-14 років). Лицьове оволосіння починається з 14-15 років, спочатку з'являються Пушкова волосся над верхньою губою, потім з'являються окремі остисті волосся, далі відбувається ріст волосся на щоках і під нижньою губою. Формування особового оволосіння є тривалим процесом.
Статевий розвиток (ПР) нерозривно пов'язане з фізичним розвитком - лінійним зростанням, наростанням м'язової маси, дозріванням кісткової тканини і формуванням пропорцій тіла, характерним для чоловічої статі. Існує два "ростових стрибка" - перший у віці 9-10 років, другий - в 13-14 років. Зв'язок зростання з статевим дозріванням настільки очевидна, що іноді призводить до парадоксальних висновків про те, що підлітки одного календарного віку з більшою довжиною тіла дозрівають швидше низькорослих, плутаючи тим самим причину і наслідок. Доведено, що показники фізичного розвитку значною мірою визначаються способом життя. Негативний вплив на ПР надають порушення харчування, низька рухова активність з одного боку і значні фізичні навантаження - з іншого, відсутність мотивації до здорового способу життя.
Кліматичні умови, якщо вони не є екстремальними (високогір'я, тропіки), не роблять значного впливу на процеси росту і розвитку.

2.3 Гормональні механізми статевого розвитку.

Механізми, які ініціюють ПР, до цих пір залишаються остаточно невирішеними. Вважають, що процес ПР обумовлений активацією імпульсного генератора, розташованого в медіобазальной гіпоталамусі і забезпечує імпульсну секрецію гонадоліберину, що призводить до секреції гонадотропінів. У допубертатном періоді (1-я стадія ПР по Таннера) характерна дуже висока чутливість гіпоталамуса до мінімальних рівнів андрогенів, тому існують структури, інгібуючі запуск ПР. Інгібуючу дію на гіпоталамус надають гіпокамп, мигдалини головного мозку.
У центральній регуляції секреції гонадотропінів беруть участь багато гормонів і біологічно активні речовини - норадреналін (НА), адреналін, дофамін (ДА), серотонін, гістамін, g-аміномасляна кислота (ГАМК), опіоїдні пептиди, панкреатічскій пептид, окситоцин, пролактин (ПРЛ), мелатонін, вазопресин, холецистокінін, брадикінін, гастрин та інші.
Більшість авторів визнають стимулюючу роль НА щодо синтезу гонадотропінів. реалізація цього ефекту здійснюється через a-адренорецептори. Достовірно доведено підвищення активності симпато-адреналової системи в пубертатному періоді. Існує чітка позитивна кореляція між добової екскрецією основного метаболіту катехоламінів - вінілілміндальной кислоти і стадією статевого розвитку за Таннера.
Щодо впливу ТАК на продукцію гонадотропінів думки розходяться, проте переконливо доведено інгібуючий дії ТАК на продукцію ПРЛ.
Епіфіз продукує багато біоактивні речовини, що володіють антігонадним і антигонадотропну ефектами. Шишковидний регуляція репродуктивної системи здійснюється за рахунок впливу гормонів епіфізу на гіпоталамо-гіпофізарну систему. Головними посередниками між епіфізом та нейроендокринної системою є серотонін і мелатонін.
Серотонін інгібує синтез гонадоліберину, що призводить до пригнічення продукції гонадотропінів. Зміст серотоніну й мелатоніну достовірно знижується на 2-3-й стадіях ПР по Таннера з подальшим збільшенням до кінця пубертату. Є дані про дію мелатоніну та на рівні яєчок, де гальмує синтез андрогенів. Мелатонін синтезується з серотоніну. У підлітків з ЗПР вміст у крові мелатоніну підвищено.
Вплив ПРЛ на фізіологію репродуктивної системи остаточно не з'ясовано. Вважають, що ПРЛ потенціює дію ЛГ і ФСГ, посилює обмінні процеси в яєчку, але пригнічує синтез дигідротестостерону. З іншого боку, при гіперпролактинемії спостерігається виражене зниження секреції тестостерону центрального генезу. Дію на секрецію ПРЛ володіють ТАК, ГАМК; стимулюючим - тіроліберін, серотонін, гістамін і інші речовини. ГАМК-ергіческой система гальмує початок статевого дозрівання.
Поряд з якісними змінами секреції гонадотропінів у період ПР відбувається і зміна їх кількісного співвідношення. Спочатку переважає секреція ФСГ, який сприяє зростанню і розвитку гонад, підвищує їх чутливість до стимулюючого впливу ЛГ. ФСГ сприяє розвитку се-сних канальців і строми яєчок. Істотний підйом ЛГ наголошується на 3-й стадії ПР по Таннера (14-15 років), коли пубертат вступає у свою основну фазу, що супроводжується швидким дозріванням репродуктивних органів і розвитком вторинних статевих ознак.
Активація гіпоталамо-гіпофізарної системи, що забезпечує початок ПР, супроводжується якісними змінами в біосинтезі статевих стероїдів у яєчку. Рівень Т в крові тісно корелює з основними показниками ПР, передусім обсягом яєчок. Дія Т і його метаболітів на розвиток репродуктивної системи і вторинних статевих ознак класифікують як андрогенне, а вплив на соматичні тканини - як анаболічний. Т обумовлює чоловіче статура і мутацію голосу. Розвиток ПЧ і простати, зростання бороди і вусів, а також випадання волосся на голові визначаються трансформацією Т у більш активний метаболат - дигідротестостерон.
Надниркова компонент статевого дозрівання (адренархе) і взаємодія між гормонами надниркових і статевих залоз досліджені недостатньо.
Доведено, що приблизно за 2 роки до збільшення секреції гонадотропінів і статевих стероїдів тестикулярного походження, відзначається збільшення секреції надниркових залоз андрогенів (ДГЕА). Ряд авторів висловлюють думку про ініціює ролі АКТГ у статевому дозріванні. Висловлюються припущення, що надниркових андрогени беруть участь у дозріванні гіпоталамічних центрів.
Андрогени наднирників мають анаболічну активність і стимулюють ріст організму в препубертате, протягом самого пубертату їх роль знижується в порівнянні з андрогенами яєчок.
Прискорення зростання хлопчиків обумовлюється поєднаною дією Т і соматотропного гормону (СТГ). Істотний вплив на зростання надають і тиреоїдні гормони, які надають виражену анаболічну дію і володіють стимулюючим ефектом щодо синтезу і секреції СТГ. На кожному етапі життя хлопчика роль кожного гормонального фактора різна. У дитячому віці переважають процеси лінійного росту, і основна роль належить СТГ.
Зміст СТГ, відносно невисоку в препубертатном віці, наростає на початкових етапах статевого дозрівання і зберігається високим до 15 років. До кінця пубертату рівень СТГ не відрізняється від показників, характерних для дорослих чоловіків.
Фізіологічна роль естрогенів у чоловічому організмі полягає в забезпеченні негативного зворотного зв'язку в системі гіпоталамус-гіпофіз-гонади. Також встановлено, що саме естрогени відповідальні за закриття зон росту як у чоловіків, так і у жінок. Відомо, що в хондроцитам є рецептори до естрогенів та андрогенів. Доведено, що своєчасна мінералізація кістки у підлітка залежить від темпів пубертату, рівня андрогенів тестикулярного генезу, а також від ступеня чутливості рецепторів хондроцитів до дії андрогенів і, більшою мірою, естрогенів.
Статевий розвиток нерозривно пов'язане і з становленням сперматогенезу. Фізіологія і патологія сперматогенезу докладно і широко описана у вітчизняній та зарубіжній літературі. Коротко зупинимося на основних етапах сперматогенезу.
Сперматогенез є безперервним і одним з найбільш динамічних процесів в організмі людини, пов'язаних з клітинною регенерацією і диференціюванням. Він протікає під контролем специфічних генів розвиваються гамет і регулюється сукупністю гормонів, цитокінів і факторів росту. Основою сперматогенного епітелію є клітина сперматогонії, що має диплоїдний набір хромосом. Сперматогонії діляться шляхом мітозу і також мають диплоїдний набір хромосом (46ХУ). На етапі переходу сперматоцитах 1-го порядку в сперматоцит 2-го порядку відбувається розподіл шляхом мейозу, тобто клітина розділяється навпіл і містить гаплоїдний набір хромосом - 23 хромосоми, з них статева - тільки одна. Сперматогенез починається в період статевого дозрівання, а до цього періоду є тільки сустентоціти і сперматогонії. Тривалість сперматогенезу становить близько 75 днів. Вплив гормонів на сперматогенез схематично можна представити так. Тестостерон в яєчках стимулює процес мейозу (перехід сперматоцітов 1-го порядку в сперматоцит 2-го порядку). ФСГ ініці-ірует мітотичну фазу процес сперматогенезу (від сперматогоний до сперматоцітов). ЛГ забезпечує заключну фазу сперматогенезу - перетворення сперматоцітов в сперматиди і дозрівання їх на сперматозоїди. Темі фертильності у підлітків із ЗПР в літературі приділяється небагато уваги.

2.4 Етіологія і патогенез.

На думку Л. Вілкінса, в основі ЗПР лежить затримка дозрівання системи гіпоталамус - гіпофіз - гонади - наднирники, а не дефект у будь-якій з цих залоз.
ЗПР формуються на ранніх етапах онтогенезу, тому, як вважають деякі автори, в 93,7% випадків саме ЗПР в анамнезі у чоловіка виступає в структурі наступних ендокринних, сексуальних і психічних розладів як предрасполагающий фактор.
Етіологічні чинники ЗПР:
1. Пренатальні фактори (негативний вплив на ембріон чи плід): наприклад, прийом гормональних препаратів, стреси під час вагітності, токсикози вагітності, загроза викидня, затяжні або стрімкі пологи, асфіксія плода в пологах та інші.
2. Конституціональна чинник - особливості статевого дозрівання в деяких сім'ях.
3. Екзогенні та середовищні фактори - інфекції, інтоксикації, будь-які хронічні захворювання (хронічна ниркова недостатність, бронхіальна астма, хронічний коліт, гіпотиреоз, цукровий діабет, ожиріння), черепно-мозкові травми, неповноцінне харчування дитини, нервова анорексія, дія ендокринних дізраптеров, виховання дитини в неповних сім'ях, емоційні стреси у дитини через поганий психологічний клімату в сім'ї і / або школі та інші.
Не існує відповідності між силою патогенного впливу і ступенем патології. Це обумовлено тим, що в період диференціювання гіпоталамічних структур встановлюються індивідуальні межі функціональної витривалості, які потім характеризують даного індивіда протягом усього життя.
Основні патогенетичні ланки при ЗПР:
1. Недостатність синтезу андрогенів надпочечникового і гонадного походження.
2. Порушення синтезу естрогенів, що грають важливу роль на початкових етапах ПР. При ЗПР рівень естрогенів у підлітків може бути нормальним, зниженим (за рахунок низької гормонопоетіческой функції яєчок) або підвищеним (за рахунок прискорених процесів трансформації Т в естрогени).
3. Порушення гонадотропної функції гіпофіза. За це питання думки різних авторів дуже суперечливі. Так, Жуковський М.А. та співавт. (1985) вважають, що при конституціональної формі ЗПР є недостатність гонадотропінів. Скородок Л.М. та Савченко О.М. (1984) вважають, що при цій формі гонадотропних функція збережена. Понижена секреція ЛГ і ФСГ у разі помилкової адіпозогенітальная дистрофії.
4. Порушення моноамінергічний контролю гіпофізарно-гонадної системи. Характеризується зниженою секрецією ТАК, низьким рівнем адреналіну і підвищенням рівня серотоніну.
5. У певної частини пацієнтів з ЗПР знижена функція Т-системи (клітинного) імунітету. Тимическим пептиди грають стимулюючу роль на гіпоталамус і на гонадотропну функцію гіпофіза. У гіпоталамусі виявлено значний вміст гормонів тимуса.
Відомо, що у 50% хворих з ураженням Т-системи імунітету при синдромі набутого імунодефіциту знижена функція статевих залоз. Порушення функції гонад корелює зі зниженням кількості лімфоцитів [6,16,17,29,30, 31,34,43,46,48,52,53,64,66,73,74].

2.5 Класифікація.

У нашій країні найбільшою популярністю користується класифікація ЗПР за Л. М. Скородок та О. М. Савченко (1984). Вони виділяють наступні форми ЗПР:
1. Конституційно-Соматогенная форма - передбачає наявність сімейної схильності до ЗПР, безплідних шлюбів у близьких родичів, наявність хронічних соматичних захворювань. У допубертатном періоді часто буває крипторхізм або псевдокріпторхізм. Вираженою диспропорції статури не зустрічається.
2. Хибна адіпозогенітальная дистрофія - наявність ожиріння з препубертатного віку, фемінізація фігури, помилкова гінекомастія (за рахунок відкладення жиру). Часто спостерігаються стрії рожевого кольору в області грудей, живота, стегон і нейроциркуляторна дистонія. Іноді рентгенологічно виявляється гіперостоз внутрішньої пластинки лобної кістки.
3. Мікропеніс або мікрогеніталізм - недорозвинення статевого члена при задовільному розвитку яєчок і своєчасному появі вторинних статевих ознак, що пов'язано з низькою тканинної чутливістю кавернозних тіл до андрогенів. Зустрічається нечасто. Деякі автори взагалі не відносять цей симптомокомплекс до ЗПР.
4. Синдром неправильного пубертату - характеризується порушенням послідовності появи ознак статевого дозрівання (поява оволосіння без ознак пубертатних змін статевих органів). Виявляється ознаками гіперкортицизму (прискорення зростання, рання поява лобкового оволосіння, ожиріння) і зменшенням розмірів статевого члена і яєчок. Часто поєднується з псевдоретенціей яєчок або крипторхізм. Факторами, що знижують чутливість яєчок до стимуляції ЛГ при даній формі є гіперкортицизм.
Г. С. Васильченка та співавт. (1983) виділяє наступні клінічні варіанти ЗПР:
1. Власне затримка статевого розвитку (інверсивний варіант ретардації).
2. Гальмування пубертатних проявів (гіпоеволютівний варіант).
3. Дисгармонія пубертатного розвитку (діскоордінаторний варіант).
WAMarshall, JMTanner (1970) пропонують наступну класифікацію ЗПР:
1. Конституціональна затримка росту і статевого розвитку.
2. Хронічні системні захворювання.
3. Первинний (гіпергонадотропний) гіпогонадизм.
4. Вторинний (гіпогонадотропний) гіпогонадизм.

2.6 Клінічна картина.

Клінічна картина ЗПР дуже поліморфна. Основним клінічним синдромом є статевий інфантилізм (статеві органи недорозвинені, вторинні статеві ознаки виражені недостатньо для даного віку або відсутні взагалі).
Відзначимо деякі особливості в соматичному, психічному та сексуальному розвитку пацієнтів із ЗПР.
У соматичному розвитку дітей з ЗПР через дефіцитів андрогенів характерна динаміка зростання: спочатку ці діти відстають у рості від своїх однолітків, а потім, внаслідок запізнювання закриття епіфізарних зон росту (статеві гормони сприяють закриттю епіфізарних зон зростання трубчастих кісток), вони наздоганяють, а нерідко і переганяють їх у рості. У кінцевому підсумку, наближається до середніх цифр або високе зростання поєднується з непропорційно довгими конечнос-тями при відносно короткому тулуб, тобто статура стає евнухоідний. При цьому розмах рук як мінімум на 8 см перевищує зростання, а значення трохантерного індексу (ТІ) залишаються відносно низькими. Після завершення росту при ЗПР в анамнезі нерідко спостерігається зниження щільності кісткової тканини.
До закриття зон росту при рентгенографії кистей визначається запізнювання кісткової диференціювання, частіше на 2-4 роки.
Затримка росту зустрічається в 59,6% випадків.
Змінам зростання часто супроводжує підвищене відкладення жиру (з переважанням на грудях, животі, спині та стегнах), що говорить про наявність гіперестрогенії. Після завершення формування скелета цей феномен у частини хворих регресує.
Близько 95% підлітків з ЗПР мають відхилення у функціонуванні різних органів і систем. Так, у 71% випадків має місце патологія серцево-судинної системи (нейроциркуляторна дистонія, функціональна кардіопатія), в 48,2% - патологія органів травлення (хронічні гастрит, дуоденіт, холецистит), у 32,7% підлітків діагностувався хронічний тонзиліт.
З інших соматичних особливостей при ЗПР відзначається гіпотонія м'язів, "розхитані" суглоби з Х-образними колінами. Характерні лімфоцитоз і знижений вміст гемоглобіну (андрогени стимулюють еритропоез). Часто зустрічаються вегетативні порушення - мармуровість шкіри, акроціаноз кінцівок, гіпергідроз, підвищена чутливість до болю.
Відомо, що порушення статевого дозрівання є одним з найбільш значущих чинників, що привертає до розвитку нервово-психічної патології.
У психічному розвитку у пацієнтів з ЗПР відзначаються ознаки інтелектуального зниження, апатія, безініціативність, зниження пам'яті, патологічна подчиняемость, вразливість, тривожність. Емоційна сфера пацієнтів з ЗПР характеризується інфантильністю: підвищена сугестивність, довірливість, наївність, простодушність, надмірна прихильність до батьків, боязкість.
Разом з тим, деякі пацієнти можуть відрізнятися гарною механічною пам'яттю, здатністю до вивчення мов, музичною обдарованістю.
Якщо ЗПР в пубертатному періоді супроводжується ожирінням, особливо в поєднанні з незграбністю, неповороткістю, то такі пацієнти, як правило, є об'єктами для насмішок, образливих прізвиськ, а іноді і знущань. Це призводить до конфліктів з однолітками, чому також сприяє звичка у всьому скаржитися батькам. У багатьох пацієнтів виникає почуття власної неповноцінності, пацієнти стають нетовариськими. Якщо підліток сильно переживає з приводу свого статури, він намагається уникати медогляду, соромиться прилюдно переодягатися ("синдром роздягальні"). Як компенсація, такі підлітки намагаються триматися не за віком серйозними.
При ЗПР є і специфічні сексуальні відхилення від норми.
У 12,5% пацієнтів з ЗПР лібідо повністю не пробуджується, зупиняючись на понятійної, платонічного або еротичної стадії, але не досягаючи сексуальної стадії. У тих 87,5% випадків, коли сексуальне лібідо пробуджується, його формування різко запізнюється (у середньому це відбувається в 17,5 років, із затримкою на 4,7 року).
Вік першої еякуляції в середньому становить 18,0 ± 0,42 року, що визначає запізнювання в порівнянні з нормою на 3,8 року. Обставини першої еякуляції при ЗПР: у 66,7% - при полюції (62,5% - нічних і 4,2% - денних), у 25% - при мастурбації і у 8,3% - при коїтус.
Вік початку статевого життя і регулярного статевого життя також запізнюється. 55,6% пацієнтів з ЗПР почали статеве життя лише після вступу в шлюб. При статевого життя у 63,2% пацієнтів з ЗПР ніколи не було ексцессівних статевих контактів, а у решти 36,8% хворих максимальний ексцес не перевищував трьох. При цьому у більшості хворих, що мали ексцеси, ЗПР поєднувалася з синдромом парацентральних часточок (ПЦД), при якому поріг еякуляції знижений. Як вважають сексопатологи, морфологічними і об'єктивними ознаками ЗПР, коррелирующими з функціональними можливостями статевої сфери, є вторинні статеві ознаки, стан статевих органів і ТІ.
За даними Г. С. Васильченко (1990), лобкової оволосіння за чоловічим типом зустрічається в 33,4% випадків; оволосіння за жіночим типом з чіткою горизонтальної верхньої кордоном - в 22,2% випадків; перехідний тип - у 44,4% випадків . Звертає на себе увагу і редукція оволосіння особи - в 50% випадків у хворих відзначається запізнілий (після 19-20 років) зростання вусів і бороди, що дозволяє голитися один раз на кілька днів.
У хворих з синдромом ЗПР середня величина яєчок становить 36,7 ± 3,86 мм по поздовжній осі. У 22,2% хворих з ЗПР діагностується гіпоплазія простати.
Середня величина ТІ у хворих без синдрому ПЦД становить 1,87 ± 0,009. У тих випадках, ЗПР поєднується з синдромом ПЦД, середня величина ТІ складає 1,95 ± 0,016. Цей факт обумовлений тим, що синдром ПЦД якимось чином впливає на хід пубертатного розвитку.
ЗПР може супроводжуватися або паралельної затримкою фізичного і психічного розвитку, або розбіжністю їх темпів (наприклад, затримка пубертату поєднується з нормальним фізичним або психічним розвитком). Гармонійний фізичний розвиток реєструється у 29% підлітків з ЗПР.

2.7 Діагностика.

1. Анамнез життя.
Уточнюється перебіг вагітності та пологів у матері, вага і зростання хлопчика при народженні, особливості розвитку дитини, з'ясовуються перенесені захворювання і травми, режим праці та відпочинку, наявність стресових ситуацій.
2. Медико-генетичне консультування.
Збір родоводу в сім'ях пробанда. При необхідності - дослідження статевого хроматину і каріотипу.
3. Огляд і антропометрія.
Дослідження статевої сфери - стан зовнішніх статевих органів, вторинних статевих ознак, пальпація яєчок (наявність їх в мошонці, розміри і консистенція). Вимірювання зросту, ваги пацієнта, окружності грудної клітки, довжини ноги (від верхнього краю великого рожна), ширини плечей і тазу.
Проводять зіставлення даних з нормативними таблицями, при цьому слід врахувати, що при використанні нормативних даних необхідно враховувати рік їх розробки, бажано, щоб період не перевищував 10 років.
Для оцінки фізичного розвитку використовують весоростовие Процентильні криві за Hesse V. et al. (1996).
Для виявлення надлишкової маси тіла та визначення ступеня ожиріння обчислюють індекс маси тіла (ІМТ). ІМТ розраховується як маса тіла (в кг), поділена на зріст людини (в м), зведений у квадрат (кг/м2). ІМТ у нормі становить 18,5-24,9. Визначають тип розподілу жиру - гіноідний тип (відкладення жиру на стегнах і сідницях) або андроїдний тип (відкладення жиру на животі).
Вимірявши ріст, окружність грудної клітки, довжину ноги, ширину плечей і тазу, складають морфограмму і визначають її тип. Типи морфограмми:
1) інфантильний тип - зменшення поперечних розмірів по відношенню до зростання;
2) евнухоідний тип - відносно довгі нижні кінцівки;
3) гіноідний тип - збільшення розмірів таза по відношенню до зростання;
4) змішаний тип.
Тип морфограмми у підлітків з віком може змінюватися. Наприклад, гіноідний тип статури з часом змінюється на евнухоідний. Формування евнухоідний рис статури відбувається при тривалій андрогенної недостатності.
Величину яєчок найчастіше визначають за допомогою тестіметра. Й. Хініе (1970) встановив залежність між довжиною яєчка (l) і його обсягом (V): V = l3: 4.
4. Сексологический анамнез.
Наявність або відсутність лібідо, полюцій, ерекцій і т.д. Векторне визначення статевої конституції, допомогою якого можна не тільки встановити наявність і ступінь вираженості синдрому ЗПР, але й диференціювати його клінічні різновиди. Затримка статевого розвитку ідентифікується за величиною генотипического індексу статевої конституції (Кг), який при цьому становить нижче 3,5. Гальмування пубертатних проявів - по виборчому зниження векторів 1 і 2, поєднуються з кращими збереженням векторів 3 та 4. Дисгармонія пубертатного розвитку ідентифікується за величиною розкиду векторів, перевищують три рангові одиниці в межах одного парціального індексу (Кг або Ка) і чотири - по всьому сумарному діапазону (Кф) навіть тоді, коли усереднені показники перевищують граничний рівень 3,5.
5. Додаткові методи дослідження.
Дослідження гормонального статусу є обов'язковим компонентом в діагностиці ЗПР. Визначають зміст ЛГ, ФСГ, Т, ПРЛ, естрадіолу (Е2), АКТГ, ТТГ.
При першій формі ЗПР (крнстітуціонально-Соматогенная) знижений вміст Т, а зміст ЛГ і ФСГ в нормі. При другій формі ЗПР (помилкова адіпозогенітальная дистрофія) знижений вміст Т, ЛГ і ФСГ, а зміст Е2 підвищено.
При третій формі ЗПР (мікропеніс і мікрогеніталізм) зміст ЛГ, ФСГ і Т в нормі. При четвертої формі ЗПР (синдром неправильного пубертату) підвищений вміст АКТГ, кортизолу і ЛГ, а вміст Т і ФСГ знижений.
Проба з гонадотропіном проводиться для визначення резервну стероідогенной функція яєчок. Одноразове внутрішньом'язове введення хоріонічного гонадотропіну в дозі 2000 ЕД/м2 поверхні тіла в нормі супроводжується підвищенням рівня Т крові в 2-3 рази.
Кістковий вік - один з показників біологічного віку. У багатьох підлітків з ЗПР кістковий вік відстає від паспортного на 2-3 роки. Для оцінки кісткового віку використовується рентгенограми кистей рук, включаючи дистальні відділи передпліччя.
Електроенцефалограма (ЕЕГ). Існують певні закономірності зміни ЕЕГ-показників в залежності від проявів пубертату. У дитячому віці ЕЕГ характеризується повільною активністю, зниженим a-ритмом і відсутністю пароксизмальних спалахів. У препубертатном періоді відбувається становлення домінуючого a-ритму у всіх областях кори великих півкуль і зменшення вираженості повільних хвиль. При ЗПР на ЕЕГ відзначаються високочастотна активність і групи повільних хвиль. При передчасному ПР ЕЕГ характеризується пароксизмальної гіперсінхронной високоамплітудний активністю. При гіпогонадизмі (як первинному, так і вторинному) ЕЕГ характеризується зниженням електричної активності головного мозку, відсутністю a-ритму, наявністю повільних q-хвиль у всіх відведеннях.
За показаннями застосовують обстеження серцево-судинної системи і травного тракту, дослідження імунологічного статусу.

2.8 Диференціальна діагностика.

Найчастіше доводиться диференціювати конституціональну ЗПР від вторинного гіпогонадизму. Вторинний гіпогонадизм, обумовлений гипопитуитаризм, проявляється в препубертатном віці і зазвичай супроводжується затримкою росту. Вторинний гіпогонадизм, обумовлений іншими причинами, виявляється тільки в пубертатному віці як затримка статевого розвитку.
При гіпогонадизмі вміст серотоніну в крові не перевищує вікові норми, а при ЗПР відзначається підвищення його рівня.
Нелегко розрізнити ізольований дефіцит гонадотропних гормонів (ГТГ) і конституціональну ЗПР, тому що обидва ці стани супроводжуються зниженим рівнем ЛГ, ФСГ і Т. У цій ситуації доводиться враховувати дані клініко-лабораторних показників і тривало спостерігати хворого. Поступове збільшення яєчок і наступ адренархе говорять про те, що ЗПР мала конституціональний характер. Ізольований дефіцит ГТГ як окреме захворювання зустрічається значно рідше ЗПР і набагато частіше поєднується з мікропеніей, крипторхізм. Найпоширенішим варіантом вродженого ізольованого дефіциту ГТГ є синдром Каллманна (для нього характерні гіпогонадизм у поєднанні з аносмію або гипосмия). Слід уважно вивчити дані про швидкість росту хворого. При конституціональної ЗПР швидкість росту в препубертатном віці знижена, а при ізольованому дефіциті ГТГ - нормальна. У дорослих хворих з ізольованим дефіцитом ГТГ нерідко відзначається високорослої в поєднанні з євнухоїдизм.
В останні роки для диференціальної діагностики ЗПР і гіпогонадотропного (вторинного) гіпогонадизму запропоновано тест з інтраназального введення бусерелін, що є аналогом рилізинг-гормону ЛГ. При цьому секреція ЛГ у підлітків з ЗПР досягала нормальних пубертатних значень. При вторинному гіпогонадизмі рівень ЛГ не сягав таких величин.

2.9 Лікування.

Вибір тактики лікування підлітків із ЗПР до теперішнього часу залишається одним з найбільш спірних питань. Лікування підлітків із ЗПР має бути комплексним, етапним і включати методи медикаментозної терапії, фізіотерапії, ЛФК, психологічну корекцію. При наявності хронічних захворювань необхідно адекватне їх лікування, наприклад, компенсація цукрового діабету, лікування ожиріння. Деякі автори вважають, що при ожирінні посилений перехід Т в естрогени, що усугублюет клініку ЗПР.
Паралельно проводиться лікування виявлених захворювань серцево-судинної системи, органів травлення та ін
Ефективність терапії оцінюють через 6 міс від початку лікування.
Ряд авторів вважають, що підлітки з конституціональної формою ЗПР в лікуванні не потребують. Так, Robert B. Jaffe і співавт. (1998) вважають, що при конституціональної формі ЗПР достатньо тільки спостереження та очікування спонтанного статевого розвитку.
Правильно роблять лікарі, які пропонують лікування ЗПР, особливо, якщо підліток сильно переживає своє відставання в розвитку. Лікування можна проводити з 14-річного віку. Призначають 3-місячний курс тестостерону енантата (тестенат) по 100 мг в / м кожні 3-4 тижні. Також використовується суміш ефірів тестостерону (Сустанон-250 мл) 0,5 мл 1 раз на 4 тижні. Якщо в наступні 3-6 місяців не настане статевого дозрівання, лікувальний курс можна повторити. Зазвичай достатньо 1-2 курсів такого лікування. Деякі автори вважають, що конституціональна форма ЗПР є показанням для призначення андрогенних препаратів пролонгованої дії (тестенат, сустанон) у дозі 50 мг щомісячно протягом 3-6 міс.
Скородок Л.М., Савченко О.М. (1984) рекомендують починати лікування підлітків із ЗПР з призначення неспецифічної загальностимулюючу терапії: курси вітамінів E, A, B1, B6, B12, нестероїдні анаболічні препарати (метилурацил, калію оротат, карнітину хлорид), АТФ, препарати цинку (цинку сульфат, апілак) , проте ми є прихильниками гормональної терапії.
Вітамін Е (a-токоферол) стимулює гонадотропну функцію гіпофіза, підвищує чутливість статевих органів до власних гормонів, Синергіст андрогенів, є антиоксидантом. Застосовується по 50 мг на добу протягом 2 місяців. Вітамін В1 (тіамін) впливає на білковий обмін, підсилює дію статевих гормонів на органи-мішені. Застосовується в / м по 1 мл 6% розчину, № 15. Вітамін А (ретинол) надає антиестрогенної дію. Для посилення дії ендогенних гормонів застосовується АТФ по 1 мл в / м щодня протягом 3 тижнів. При дефіциті маси тіла та затримці росту можна призначати нестероїдні анаболічні препарати в загальноприйнятих дозах.
А. Н. Демченко рекомендує таку схему лікування. Перший курс: аевіт, вітамін В1 і порошки цинку сульфату 5 мг з гліцерофосфату кальцію 0,2 г (по 1 порошку 3 рази на день протягом 2 міс). Другий курс лікування включає ін'єкції АТФ і вітаміну В6, метандростендіол, глютамінову кислоту і теофілін.
За відсутності ефекту у віці старше 15 років рекомендується використання хоріонічного гонадотропіну (ХГ) за 1000-1500 ОД 2-3 рази на тиждень протягом 1-1,5 місяців. При проведенні повторних курсів введення ХГ чергується із застосуванням анаболічних стероїдів (метандростенолон всередину по 5 мг на добу або ретаболіл по 50 мг в / м 1 раз на місяць, 2-3 ін'єкції).
Л. М. Скородок при синдромі неправильного пубертату (4-я форма ЗПР) рекомендує призначати ХГ по 1000-1500 ОД в / м 2 рази на тиждень (10 ін'єкцій), потім верошпирон по 150 мг / м 2 поверхні тіла протягом 10 днів. Після 1,5-місячного інтервалу проводиться повторний курс.
Загальнозміцнюючу дію надають фізіотерапевтичні процедури - хвойні або "перлові" ванни, а також ЛФК.
При підвищеному вмісті серотоніну в крові рекомендується паралельне призначення Перитолу (ципрогептадину) по 4 мг 3 рази на день протягом 3 тижнів. Препарат має антисеротоніновий, протигістамінних дією.
Застосування імунокорегуючої терапії підвищує ефективність лікування. Призначають метилурацил, тималін, тимоген, Т-активін.
На думку Г. С. Васильченка та співавт. (1990), синдром ЗПР вимагає радикальної перебудови хімізму з перемиканням обміну речовин з механізмів глікогенолізу і глюконеогенезу, що мобілізуються при стресових станах, на збільшення потужності ферментних систем, що забезпечують гліколіз і аеробні окисні реакції з широким використанням ліпідів. На його думку, ключем до такої перебудови є підвищення активності м'язового апарату - щоденна інтенсивна фізичне тренування. Ці ж автори рекомендують застосування адаптогенів - екстракт елеутерококу і ін До речовин, близьким за механізмами дії адаптогенами, можна віднести муміє і янтарну кислоту. Муміє є гірським мінералом біологічного походження. Різні зразки муміє (кавказьке, сибірська) мають майже подібні властивості і відрізняються в основному співвідношенням інгредієнтів. До складу муміє входять близько 25 мікроелементів, гіпурова і бензойна кислоти, амінокислоти, камеді та ін Муміє підсилює регенеративні процеси, має протизапальну, антитоксичну, загальнозміцнюючу дію, посилює статеві функції; володіє адренопозітівним і антисеротоніновий властивостями (Ю. Нуралієв, П. Денисенко, 1977).
Янтарна кислота - природний метаболіт, що підтримує компенсаторні процеси в організмі. М. Н. Кондрашова (1976) відзначає, що створювана янтарною кислотою біохімічна підтримка може забезпечити суперкомпенсації, а її дія обумовлена ​​енергізірующім впливом на перезбуджені центральні регуляторні освіти, в першу чергу гіпоталамуса та наднирників.

Частина VII. Вплив епіфіза на старіння і канцерогенез.

Глава 1. Кандидати на роль «годин» старіння

1.1 Історія та значення геронтології.

Протягом останніх 160 років очікувана тривалість життя в економічно розвинених країнах постійно збільшувалася з середньою швидкістю 3 місяці на рік. Цей феномен, так само як і суттєве постаріння населення економічно розвинених і країн, що розвиваються, тобто збільшення в його структурі частки літніх, що стало особливо помітним в останній чверті XX століття (Schulz-Aellen, 1997; Vaupei et al., 1998; Tinker, 2002; Kalache, Gatti, 2003), викликали закономірне і значне збільшення інтересу до геронтології і перш за все до вивчення первинних механізмів старіння організмів і популяцій та факторів, що визначають тривалість життя. Геронтологія (грец. geron, geront (os) - старець + logos вчення) - наука, що вивчає закономірності старіння живих істот, у тому числі людини, і старечий вік. Вперше термін був запропонований І. І. Мечниковим в 1903 р. У "Етюдах оптимізму" Ілля Ілліч підкреслював, що вивчення старості має не тільки великий теоретичний інтерес, але в той же час і практичне значення. Сучасна геронтологія - міждисциплінарна наука, до складу якої входять біологія старіння, клінічна геронтологія (геріатрія), Геронтопсихологія і соціальна геронтологія (герогігієна). Термін "геріатрія" ввів в 1909 р. американський лікар І. Л. Нашер. У 1914 р. він опублікував першу в США книгу, має назву "Геріатрія: хвороби похилого віку та їх лікування".
Завдання біології старіння - з'ясування первинних механізмів старіння організмів і популяцій та факторів, що визначають тривалість життя. Вивчення біології старіння включає як експериментальні дослідження на тваринах різних видів, так і клінічні дослідження, людей у ​​різні періоди життя. Завданням клінічної геронтології (геріатрії), динамічно розвивається області сучасної медицини, є вивчення фізіологічних і патофізіологічних особливостей старої людини, особливостей перебігу патологічних процесів і захворювань і їх лікування. Завданням геронтопсихології є вивчення особливостей психіки та поведінки осіб літнього і похилого віку. Важливим розділом геронтопсихології є поведінкова геронтологія, що вивчає вікові зміни поведінки живих істот різних видів. Завдання соціальної гігієни (герогігієна) - з'ясування впливу умов життя і навколишнього середовища на старіння і тривалість життя людини.
Значення геронтології визначається її спрямованістю на вирішення найбільш фундаментальних питань життя, її тривалості та смерті. Протягом останніх десятиліть спостерігається безпрецедентне впровадження методів молекулярної біології і генної інженерії у вивчення живої природи, що визначило кардинальні зміни в уявленнях про природу старіння, що ставлять на порядок денний втручання в генетичну програму розвитку і старіння людини. Існує велика кількість теорій і гіпотез, що претендують на пояснення механізмів старіння. Слід, однак, погодитися з думкою Л. Гейфліка (Hayflick, 2000), що будь-яка теорія старіння повинна відповідати принаймні на три запитання:
1) Чому організми піддаються прогресуючого і не оборотного зменшення фізіологічних функцій в останній частині свого життя?
2) Чому очікувана тривалість життя або швидкість старіння розрізняються всередині одного виду і між видами?
3) Чому експериментальні впливу, такі як обмеження калорійності харчування, уповільнюють початок багатьох вікових фізіологічних і патологічних змін і збільшують середню і максимальну тривалість життя тварин?
Вважаючи, що як генетичні фактори, так і фактори навколишнього середовища можуть впливати на процес старіння, слід задатися ще рядом важливих питань:
4) Чи впливають ці чинники на старіння і захворювання, асоційовані зі старінням, незалежно один від одного?
5) Чи збільшують вікові зміни в організмі схильність хворобам або захворювання розвиваються незалежно і лише потім посилюють прояви старіння?
Останній з цих питань особливо принципове, оскільки пов'язує процес імморталізаціі (безсмертя) клітин та фактори внутрішнього та зовнішнього середовища, що ведуть до розвитку новоутворень, з процесом старіння організму.
І нарешті, таке важливе питання;. чи можемо ми реально вплинути на старіння людини?
Слід підкреслити, що терміни, які використовуються для опису процесу старіння, досить неточні, як не існує й загальноприйнятого визначення самого старіння. В англомовній літературі на російську мову переводяться одним словом старіння. Використовуючи цей термін, ми будемо все ж таки мати на увазі, що під старінням (aging) розуміються зміни, що спостерігаються протягом життя, не всі з яких обов'язково є несприятливими (Finch, 1990). Терміном "senescence" С. Є. Finch визначає ті вікові зміни в організмі, які несприятливо впливають на його життєвість і функції і викликані плином біологічного часу. Іншими словами, цей термін визначає старіння як дегенеративний процес. Таким чином, терміну aging у вітчизняній літературі зазвичай відповідає термін нормальне або фізіологічне старіння, тоді як senescence визначають зазвичай як патологічне старіння.

1.2 Зв'язок старіння і канцерогенезу.

До теперішнього часу предметом дискусій є питання, чи можна розділити ці два процеси, тобто старіння без хвороб і старіння, безпосередньо пов'язане з такими захворюваннями, як рак, хвороби серця і судин, остеопороз, остеоартрит, цукровий діабет, і поруч нейродегенеративних захворювань (хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона та ін.) Найбільш суттєвою спробою вирішити це питання безпосереднім наглядом можна назвати триває вже понад 40 років Балтиморський лонгітудинальні проект з старіння (Baltimore Longitudinal Study on Aging, BCLA) Національного інституту старіння США, в рамках якого ведуться регулярні дослідження багатьох параметрів у відібраних здорових індивідуумів {The Aging Factor .., 1999). Оскільки вікова динаміка показників дуже варіює від індивідуума до індивідуума, практично неможливо оцінити "ступінь старіння" окремої людини, грунтуючись на вимірюванні одного або декількох біохімічних, фізіологічних або фізичних показників. Наслідком цієї варіабельності є відсутність до цього часу універсального набору тестів для визначення біологічного віку, який був би більш надійний, ніж хронологічний вік. Іншим важливим спостереженням BCLA була констатація того факту, що більшість вимірюваних показників змінювалося з віком поступово, а не стрибкоподібно. Це спостереження дозволяє припускати, що стрибкоподібні зміни більш властиві розвитку асоційованої з віком патології. Розрізняють принаймні два типи такої асоціації: захворювання, пов'язані зі старінням (aging-dependent), і захворювання, пов'язані з віком (age-dependent) (Brody, Schneider, 1986). Так, деякі генетично детерміновані захворювання (наприклад, хвороба Хантінгтона), є віко-, оскільки проявляються в передбачуваному віці і безумовно не можуть бути названі нормальним старінням. Проте вікові зміни, які пов'язані з нормальним старінням, можуть відігравати суттєву роль у розвитку тієї чи іншої патології.
Тому дуже важливо розрізняти вікові зміни:
а) не є патологією (наприклад, посивіння волосся),
б) зміни, які можуть сприяти розвитку одного або декількох патологічних процесів (наприклад, накопичення оксидативних ушкоджень) і в) зміни, які можуть викликати або бути показником патологічних процесів (наприклад, освіта амілоїдних бляшок в мозку як фактор ризику хвороби Альцгеймера).
Розмежування цих процесів необхідно дли визначення пріоритетів при розробці заходів попередження передчасного старіння і розвитку вікової патології (The Aging Factor, 1999).
Не випадково, що Програма ООН з ісследовагшю старіння в XXI столітті, ухвалена на Валенсії геронтологічском форумі (Іспанія) і затверджена Всесвітньою асамблеєю ООН зі старіння (Мадрид) у квітні 2002 р., велику увагу приділяє біомедичних пріоритетам, спрямованим на краще розуміння фундаментальних механізмів старіння і чинників довголіття, які мають вирішальне значення для реалізації потенціалу здорового старіння. При цьому підкреслюється необхідність розуміння механізмів, що лежать в основі старіння як такого, а також захворювань, пов'язаних зі старінням, і захворювань, які виникають паралельно або є вторинними. Саме на такій основі може бути вироблена стратегія профілактики та ефективного лікування різних хвороб, властивих старим (зокрема, найстарішим зі старих) (Andrews et al., 2001). За даними Групи оцінки порівняльного ризику (Ezzati et all., 2003) попередження деяких захворювань, таких як ішемічна хвороба серця, інсульт, інфекція нижніх дихальних шляхів і пневмонія, рак легені, призведе до збільшення тривалості життя в цілому на 9.3 року (на 4.4 року в країнах, що розвиваються та 16.1 року - в найбільш економічно розвинених країнах).

1.3 Теорії та гіпотези щодо «годин» старіння.

Всю історію ідей і концепцій в біології старіння можна коротко охарактеризувати як історію пошуків "годин" старіння (freeman, 1979; Дупленко, 1985; Анісімов, Соловйов, 1999; Анісімов, 2000А). Вибір "годин" визначав у загальній формі і підхід до розробки заходів впливу на механізм цього годинника з метою підтримки його ефективності і довговічності:
Передбачувані «годинник» старіння
Теорія, гіпотеза
ДНК
Теорії «катастрофи помилок», накопичення спонтанних мутацій, маргінотоміі
Макромолекули
Теорія «зшивок»
Мітохондрії
Вільнорадикальні теорія
Клітка
«Ліміт Гейфліка»
Статеві залози
Інволюція статевої функції
Наднирники
Зниження продуктивності депщроепіандростерона
Щитовидна залоза
«Гормон смерті» Денкла
Імунна система
Іммуностареніе
Гіпоталамус
Нейроендокринні теорії
Епіфіз
Мелатонін як лічильник внутрішнього часу в сонячний годинник старіння
Природними бажання і необхідність час від часу підбивати підсумки відомому етапу розвитку науки з тим, щоб полегшити просування вперед шляхом створення загальних концепцій.
Протягом бурхливого XX століття в ряді робіт вітчизняних учених знаходили відображення ті революційні зміни в розвитку уявлень про природу старіння, які були пов'язані з відкриттям ДНК, розшифровкою генетичного коду, прогресом молекулярної біології, фізіології та медицини в цілому. Боротьба, що в останнє десятиліття технологічна революція в молекулярній біології, розшифровка геному дріжджів, бактерій, нематоди, плодової мухи, миші і людини відкривають нові можливості для вивчення генетичних основ старіння, що в кінцевому рахунку дозволить розробити засоби, що поліпшують якість життя літніх людей.

Глава 2. Епіфіз і механізми старіння.

2.1 Епіфіз - сонячний годинник організму.

Найбільш істотним для живої природи явищем на Землі є зміна дня і ночі, світла і темряви. Обертання її навколо своєї осі й одночасно навколо Сонця відміряє добу, сезони і роки нашого життя. Все більше відомостей накопичується і про роль епіфіза (шишкоподібної залози) як основного ритмоводителя функцій організму. Світло пригнічує продукцію і секрецію мелатоніну, і тому його максимальний рівень в епіфізі і крові у людини і тварин багатьох видів спостерігається в нічні години, а мінімальний - у ранкові і вдень. При старінні функція епіфіза знижується, що проявляється насамперед порушенням ритму секреції мелатоніну, і зниженням рівня його секреції (Touitou, 2001; Reiter et al., 2002).
У людей у ​​віковій групі 60-74 роки у більшості фізіологічних показників спостерігається позитивний фазовий зсув циркадного ритму (~ 1.5-2 години) з його подальшою десинхронізацією в осіб старше 75 років (Gubin, Gubin, 2001). Якщо епіфіз уподібнити біологічним годинником організму, то мелатонін можна уподібнити маятнику, який забезпечує хід цього годинника і зниження амплітуди якого призводить до їх зупинки. Мабуть, більш точно буде порівняти епіфіз з сонячним годинником, в яких мелатонін грає роль тіні від гномона - стрижня, відкидає тінь від сонця. Удень сонце високо, і тінь коротка (рівень мелатоніну мінімальний), в середині ночі - пік синтезу мелатоніну епіфізом і секреції його в кров. При цьому важливо те, що мелатонін має добовий ритм, тобто одиницею його виміру є хронологічний метроном - добове обертання Землі навколо своєї осі.
Якщо епіфіз - сонячний годинник організму, то, очевидно, будь-які зміни тривалості світлового дня повинні суттєвим чином позначатися на його функціях і в кінцевому рахунку на швидкості його старіння. Циркадний ритм дуже важливий не тільки для тимчасового організації фізіологічних функцій організму, а й для тривалості його життя. Встановлено, що з віком нейронна активність супрахіазматіческое ядра знижується, при цьому при утриманні в умовах постійного освітлення ці порушення розвиваються швидше (Watanabe et aL, 1995). Старі тварини резистентні до дії клоргіліна, стимулюючого біосинтез мелатоніну в умовах цілодобового освітлення; таким же ефектом володіє руйнування супрахіазматіческое ядра гіпоталамуса (Oxenkrug, Requintina, 1998). У ряді робіт було показано, що порушення фотоперіоду може приводити до суттєвого зменшення тривалості життя тварин (Pittendrigh, Minis, 1972; Pittendrigh, Daan, 1974).
MW Hurd і М. R. Ralph (1998) досліджували роль циркадного ритму в старінні організму на золотистих хом'яках Mesocricetus auratus з мутацією ритмоводителя tau. Автори отримали 3 групи хом'ячків; мають дикий тип (+/+), гомозиготой tau-/tau- і гетерозигот tau-/ +, а потім їх гібриди. Попередні трирічні спостереження показали, що гетерозиготи tau-/ + мали на 20% меншу тривалості життя, ніж гомозиготи. Тривалість життя мутантних гетерозигот tau-/ +, що містилися при режимі 14 годин - світло, 10 годин - темрява, була майже на 7 місяців коротше, ніж у групах гомозиготой + / + або tau-/tau- (p <0.05), проте середня тривалість життя обох гомозиготних груп була практично однаковою. При цілодобовому утриманні хом'ячків в умовах постійного слабкого освітлення (20 - 40 люкс) з 10-тижневого віку середня тривалість життя гетерозигот і гомозиготой була однаковою і коливалась від 15 до 18 місяців. Для вивчення причин впливу циркадного ритму на тривалість життя автори імплантували в головний мозок старих хом'ячків супрахиазматичних ядра від плодів хом'ячків різного генотипу. Було встановлено, що хом'яки з прижилися імплантатами жили в середньому на 4 місяці довше, ніж інтактні або ложнооперірованние контрольні тварини. Автори вважають, що результати їх експериментів свідчать про те, що порушення циркадного ритму скорочують тривалість життя тварин, тоді як їх відновлення за допомогою імплантації фетального супрахіазматіческое ядра (спонтанного осцилятора) збільшує її майже на 20%. Таким же ефектом, на думку авторів, будуть мати будь-які дії, спрямовані на нормалізацію циркадного ритму. Цікаво, що руйнування осцилятора (супрахіазматіческое ядра) призводить до скорочення тривалості життя тварин (DeCoursey et al., 2000).

2.2 Перші спроби повлілять на тривалість життя.

У 1959 р. вперше було встановлено, що видалення епіфізу у молодому віці призводить до суттєвого зменшення тривалості життя щурів у порівнянні з контролем (Maim et a!., 1959). Ці дані були підтверджені й іншими авторами (Reiter et al, 1999). У статті, опублікованій в 1973 р (Анісімов та ін, 1973), повідомлялося про те, що пептидний екстракт епіфіза (одержав пізніше назву епіталамін), відновлює у старих самок щурів регулярні естрального цикли та чутливість їх гіпоталамічних статевих центрів до естрогенів - механізм, якому надається провідна роль у віковому виключенні репродуктивної функції (Dilman, Anisimov, 1979). Тоді ж нами були розпочаті дослідження впливу цього препарату на тривалість життя самок щурів. Було виявлено, що епіталамін збільшує тривалість репродуктивного періоду і на 25% - середню тривалість життя тварин. Більш того, він відновлює у частини старих самок щурів здібність до дітородіння. Було показано також, що епіталамін покращує чутливість тканин до інсуліну, знижує поріг чутливості гіпоталамуса до гальмування глюкокортикоїдами, уповільнює вікове зниження імунних функцій у тварин і збільшує продукцію вилочкової залозою її гормонів. Потім на мишах двох ліній було відзначено збільшення майже на третину середньої тривалості їх життя. У цих дослідах введення препарату починали у віці розквіту організму, перш за все його репродуктивної та імунної функцій - в 3-3.5-місячному віці, що відповідає приблизно 25-30 років людини. На мишах і щурах були проведені досліди, в яких препарат починали вводити у віці, що передує виключення репродуктавной функції. Виявилося, що і в цьому випадку епіталамін істотно збільшував тривалість життя тварин. Слід підкреслити, що в усіх згаданих наших дослідах застосування епіталаміна поряд зі збільшенням тривалості життя супроводжувалося зменшенням частоти розвитку пухлин (Anisimov et al., 1994; Анісімов, 1998). Епіталамін ефективно уповільнював старіння D. melanogaster (Anisimov et al., 1997).
Дуже перспективні результати застосування епіталаміна в клінічній практиці для профілактики передчасного старіння і розвитку вікової патології у людини (Хавінсон і співавт., 1998; Коркушко та ін, 2002).
У 1987 р. Pierpaoli і Maestroni повідомили про те, що старі миші, яким з питною водою на ніч давали мелатонін, жили на 20% довше контрольних і виглядали явно бадьоріше останніх. Ці дані були відтворені на мишах різних ліній і щурах, хоча геропротекторні ефект мелатоніну не був однаковий і іноді був відсутній (Анісімов, 1998; Anisimov et al., 2001). Більш того, в ряді робіт було встановлено, що мелатонін при тривалому його введенні може збільшувати частоту розвитку новоутворень (Романенко, 1983; Pierpaoli et al., 1991; Lipman et al., 1998; Anisimov et al., 2001).
Пересадка у вилочкової залози або область епіфіза старих мишей епіфіза від молодих донорів також призводила до збільшення тривалості життя тварин (Pierpaoli, Regeson, 1994; Lesnikov, Pierpaoli, 1994).
Механізми геропротскторного дії мелатоніну та епіталаміна повністю не відомі. Істотну роль може грати здатність цих речовин пригнічувати вільнорадикальні процеси в організмі (Reiter, 1995; Анісімов, 1998; Хавінсон та ін, 199R). Як мелатонін, так і епіталамін стимулюють клітини імунної системи організму і уповільнюють старіння імунної системи, вони нормалізують ряд вікових порушень жіроуглеводного обміну, продовжують циклічну діяльність яєчників у самок мишей і щурів, відновлюють репродуктивну функцію у старих тварин, володіють виразним антиканцерогенним ефектом (Bartsch et al ., 2001; Anisimov et al., 1994, 2001c; Khavinson, 2002).

2.3 Нові напрямки у вивченні епіфіза.

Синтез тетрапептіда епіталона (Ala-Glu-Asp-Gly) (Khavinson et al., 2000), регулює функцію епіфіза, відкрив нові можливості у вивченні ролі цієї залози в старінні. У серії досліджень вивчено дію епіталона на D. melanogaster. Пептид додавався в живильне середовище личинок дрозофіл. Після цього дорослі особини, що містилися без епіталона, протягом всього життя мали знижений рівень продуктів перекисного окислення ліпідів. Питома активність каталази у дрозофіл 14-денного віку була вищою після впливу на личинок епіталоном (Khavinson, 2002). Можливо, що зниженням інтенсивності вільнорадикальних процесів в організмі дорослих мушок, які вивелися з отримували епіталон личинок, почасти пояснюється збільшення їх тривалості життя і зниження швидкості старіння, описане в роботах, виконаних у двох лабораторіях (Anisimov et al., 1998; Khavinson et al. , 2001). У той же час після впливу мелатоніном на личинок збільшення тривалості життя було нечітким, оскільки залежало від статі і в одній і тій же лінії спостерігалося в одних поколіннях дрозофіл, але не в інших. Те ж відноситься і до ферментів антиоксидантного захисту дрозофіл при дії мелатоніну. Додавання мелатоніну в корм дорослих дрозофіл знижувало показники вмісту продуктів перекисного окислення ліпідів і, головним чином, окислювальної модифікації білків. Відомо, що у комах є аріламін-М-ацетилтрансфераза, необхідна для синтезу нейротрансмітерів і меланіну, який у свою чергу потрібен для склеротизації кутикули. У гомогенатах дрозофіл може утворюватися ендогенний мелатонін, а додавання екзогенного мелатоніну в середовище проживання самок дрозофіл призводить до зниження копулятивної активності та відкладення яєць, що теоретично повинно вести до збільшення тривалості життя. Якщо припустити, що епіталон на стадії личинок викликає індукцію аріламін-N-ацетилтрансферази, яка зберігається на все подальше життя, то можна пояснити і підвищення стійкості дорослих мушок до окислювальному стресу, і збільшення їх тривалості життя, причому до цього ефекту може мати відношення ще й склеротизації (Khavinson, 2002).
При щоденному внутрішньом'язовому введенні старим самкам макакам (20-26 років) епіталона в дозі 10 мкг на тварину (близько 0.2 мкг / кг) протягом 10 діб вечірній (21 год) рівень мелатоніну, знижений, порівняно з наявним у молодих тварин (6 - 8 років) у два рази, підвищувався в три рази, тобто виявлявся вище, ніж у молодих мавп, на яких запровадження епіталона в цьому відношенні не діяло. Крім того, у старих мавп спостерігалося зниження вечірнього рівня кортизолу і за рахунок цього наближення добового профілю секреції кортизолу до властивого молодим тваринам (Khavinson et al., 2001). Автори дослідження вважають за краще вважати, що епіталон відновлює вікову чутливість епіфіза до норадренергической стимуляції і що дія епіталона на секрецію кортизолу вдруге по відношенню до його ефектів на рівні епіфіза. Однак отримані ними результати в не меншій мірі відповідають дії епіталона на центральні катехоламінергіческіе функції ЦНС, якщо відомо, що вони знижуються при старінні і від них залежить активація синтезу мелатоніну та інгібування секреції кортикостероїдів (Анісімов, 1998). Прямих даних для вибору між двома вищезгаданими можливостями немає. На користь першої з можливостей свідчить дослідження, в якому показано, що внутрішньоочеревинне введення епіталона опроміненим щурам супроводжується появою ультраструктурних ознак посилення секреторної активності пінеалоцітов, порушеною через опромінення (Khavinson, 2002).
На користь дії епіталона на рівні епіфіза свідчить дослідження на самках мишей CBА, в якому епіталон або дипептид Lys-Glu (Вілонов) вводили в дозах 0.1 мкг на тварину підшкірно, щодня, курсами по 5 днів, починаючи з віку 6 міс. і аж до природної смерті тварин. Паралельно ще одній групі мишей давали з питною водою мелатонін. Ефекти епіталона і мелатоніну за спрямованістю збігалися для всіх досліджених показників: в обох групах у порівнянні з контролем знижувалися рухова активність, тривалість естрального циклів і температура тіла, не змінювалися поглинання корму, фізична сила, витривалість і збільшувалися маса тіла, інтегральна оцінка ефективності антиоксидантного захисту, середня і максимальна тривалість життя. Єдиною відмінністю епіталона від мелатоніну було те, що при введенні епіталона не спостерігалося підвищення частоти виникнення спонтанних пухлин, що спостерігалося при введенні мелатоніну (Anisimov et al., 2000, 2001). Вілонов, надаючи менш виражене геропротекторні дію, суттєво відрізнявся по паттерну від всіх спостережуваних ефектів.
Логічним є припущення, що мелатонін надає свій ефект, діючи на активність генів. У зв'язку з цим істотно, що транскрипційні фактори відносяться до числа найбільш консервативних у еволюційному відношенні білків, і при цьому на рівні окремих трансфакторів (навіть не їх комбінацій) виявляється тканинна специфічність у межах організму одного виду. Зокрема, у ссавців знайдена послідовність ДНК ТААТС (Т), названа "пинеальная регуляторний елемент" - "pineal regulatory element, PIRE", повтори якої унікальні для промоторів генів, специфічно експресуються в епіфізі (аріламін-N-ацетілтрасфераза, гідроксііндол-О -метилтрансферази та епіфізарного АТФаза, ген якої мутував при хворобі Вільсона) і в сітківці (фоторецептори). Трансфакторів з сімейства гомеобоксов, специфічно зв'язується з PIRE, також є тільки в епіфізі і сітківці. Оскільки залежність експресії аріламін-N-ацетилтрансферази від цАМФ характерна тільки для епіфіза та сітківки, хоча цей фермент є і в інших тканинах, передбачається, що особливості його регуляції в епіфізі обумовлені участю унікального для епіфіза та сітківки транскрипційного регуляторного механізму.
При вивченні впливу мелатоніну на експресію генів, представлених в серці миші за допомогою мікрочіпових технології (Анісімов С. та ін, 2002) були використані та ж лінія мишей (СВА). ті ж дози мелатоніну та схема введення, що і в дослідах з вивчення його впливу на показники біологічного віку і тривалість життя (Anisimov et aL, 2001). У ході експерименту було проведено тріплікатівная гібридизація мікрочіпів з 15247 клонами кДНК із зразками тканини мишей контрольної та піддослідної груп. Під впливом мелатоніну змінювалася експресія 38 клонів. Детальний аналіз функціональних підкатегорій показав, що найбільш значущими є зміни частки генів, що мають відношення до регуляції клітинного циклу, і відразу двох підкатегорій генів, що мають відношення до захисних систем клітини і організму, а саме мембранного транспорту - транспортних білків та імунної системи, і, що особливо важливо, виявлено збільшення експресії ряду мітохондріальних генів. що узгоджується з даними про його вплив на клітинну проліферацію, апоптоз, адгезію і його антиоксидантними властивостями (Bartsch et al, 2001; Anisimov et al, 2000; Reiter et al, 2002). Видається дуже важливим, що мелатонін стимулював експресію гена лейкозу MLLT3, оскільки при тривалому його введенні мишам СВА спостерігалося збільшення частоти розвитку злоякісних лімфом (Anisimov et al., 2001). Таким чином, вперше встановлено специфічний вплив мелатоніну на експресію генів.
В цілому вся сукупність описаних ефектів мелатоніну найбільше відповідає можливості його дії на рівні транскрипційних факторів, специфічних для епіфіза, причому ця дія виражається в нормалізації функцій цих органів, якщо вони порушені в результаті генетичних дефектів або старіння. Якщо це так, то перспективи профілактики і нормалізації вікових порушень епіфіза та залежних від нього функцій виглядають обнадійливими.

Глава 3. Вплив мелатоніну на механізми старіння.

3.1 Досліди на мишах.

Вперше здатність мелатоніну збільшувати тривалість життя мишей була встановлена ​​W. Pierpaoli і GJM Maestroni (Pierpaoli, Maestroni, 1987). У листопаді 1985 р. автори почали щоденні введення мелатоніну з питною водою {10 мг / л) 10 самцям мишей лінії C57BL/6J. 10 контрольних тварин отримували 0.01%-ний розчин етанолу, який служив розчинником для мелатоніну. На початку досвіду вік мишей становив 575 днів (близько 19 місяців), і всі вони були цілком здорові. Мелатонін тварини отримували з 18.00 до 8.30 год Через 5 місяців після початку досліду контрольні тварини стали втрачати у вазі, були малоактивними, облисіли. Введення мелатоніну охороняло тварин від вікової втрати ваги і він зберігався на рівні 18-місячних. Середня тривалість життя мишей під впливом мелатоніну збільшилася на 20%, склавши 931 ± 80 днів проти 752 ± 81 у контрольній групі. За розрахунками авторів відмінність достовірно (р <0.01 при варіантному аналізі). Однак при розрахунку за критерієм t Стьюдента відмінність виявляється незначний {t = 1.57; р> 0.05).
У 1991 р. W. Pierpaoli і співавт. (1991) представили результати трьох серій дослідів з хронічним введенням мелатоніну мишам різних ліній. У всіх дослідах мелатонін вводили тільки в нічний час з питною водою {10 мг / л). 15 самкам мишей лінії СЗН / Не мелатонін починали вводити з 12-місячного віку. У контрольній групі було 14 мишей. Мелатонін не тільки не збільшив тривалість життя цих, мишей, але привів до збільшення частоти розвитку новоутворень, переважно вражали органи репродуктивної системи (лімфо-чи ретикулосаркомі, карциноми яєчників). Дані про середню тривалість життя і частоті новоутворень у контрольній та піддослідної групах не було наведено. Слід зазначити, що самок мишей лінії СЗН / Не характеризує висока частота розвитку спонтанних пухлин молочної залози (Storer, 1966), однак автори не повідомляють будь-яких відомостей про їх виявлення в контрольної чи піддослідної групах. Миші, що отримували мелатонін, жили в середньому на 2 місяці менше контрольних.
У 2-ій серії дослідів мелатонін вводили в денний або нічний час мишам-самкам лінії NZB (New Zealand Black), що характеризуються високою частотою розвитку аутоімунної гемолітичної анемії, нефросклерозу і системних або локалізованих ретікулоклеточних пухлин типу А або В. У кожній групі було по 10 тварин, і мелатонін починали вводити з чотиримісячного віку. Введення мелатоніну вдень не впливало на виживання мишей, і всі вони загинули до 20-місячного віку {у контролі - до 19-го місяця життя). При введенні мелатоніну в нічні години в віці 20 місяців були живі 4 з 10 мишей цієї групи, а до 22-місячного віку дожили 2 миші. Остання миша прожила 2 місяці, тобто на 4 місяці більше максимальної тривалості життя в контрольній групі. Автори не спостерігали будь-яких розходжень у причинах смерті в контрольній та піддослідних групах.
3-я серія дослідів була повторенням досвіду з мишами-самцями лінії C57BL / 6. На цей раз в контрольній групі було 20, а в піддослідної - 15 мишей у віці 19 місяців. Середня тривалість життя в контролі склала 743 ± 84 дні, а в групі, що одержувала мелатонін, - 871 ± 118 днів (р <0.001 за даними авторів і t = 0.8; р> 0.05 при розрахунку з використанням критерію t Стьюдента). Введення мелатоніну не позначалося суттєво на вазі тіла мишей в ту чи іншу сторону при порівнянні з контролем.
Пізніше W. Pierpaoli і W. Regelson (1994) узагальнили старі дані і представили результати нових експериментів з вивчення впливу мелатоніну на тривалість життя мишей різних ліній. Мелатонін вводили з питною водою (10 мг / л) у нічні години (з 18.00 до 8.30 год). Самкам мишей BALB / c гормон починали вводити з 15-місячного віку. Середня тривалість життя 26 контрольних тварин склала 715 днів, тоді як отримували мелатонін 12 мишей жили в середньому 843 дня, тобто на 18% довше. Медіана склала відповідно 24.8 місяці у контролі і 28.1 місяці в піддослідній групі, а максимальна тривалість життя - 27.2 і 29.4 місяця відповідно. Автори не спостерігали будь-яких відмінностей у вазі тіла між мишами обох груп. В іншому досліді мелатонін вводили також з питною водою в нічні години в дозі 10 мг / л самцям мишей BALB / c починаючи з 18-місячного віку і вбивали групами через 4, 7 і 8 місяців після початку впливу. Через 8 місяців спостереження вага тимусу, наднирників і тестикул мишей, які отримували мелатонін, істотно відрізнявся від одновікових контролю. Аналогічним чином поліпшувалися такі показники, як число лімфоцитів в периферичній крові, рівень цинку, тестостерону та тиреоїдних гормонів. Автори вважають, що циклічне введення мелатоніну надає позитивний вплив на мишей, підтримуючи в них більш молоде стан ендокринних і тимико-лімфоїдних органів. Слід зазначити, що кількість старих мишей у групах було вкрай невелике (5-6), а контрольна група 3-місячних мишей включала лише 3 тварин.
SP Lenz і співавт. (1995) вводили мелатонін самкам мишей NZB / W в ін'єкціях у разовій дозі 100 мкг на мишу (2-3.5 мг / кг) щоденно в ранкові години (між 08.00 і 10.00 год) або ввечері {між 17.00 і 19.00 год) починаючи з восьмимісячного віку, та протягом 9 місяців. У кожній групі було по 15 тварин. Було встановлено, що введення мелатоніну в ранкові години істотно (р <0.001) збільшує виживання мишей, тоді як вечірні ін'єкції таким ефектом не володіли. Так, якщо до 34-тижневого віку дожило тільки 20% контрольних мишей, в "ранкової" групі були живі 65% тварин, причому 30% дожили до кінця періоду спостереження (44 тижні). У "вечірньої" групі до 34-тижневого віку дожило практично стільки ж (60%) мишей, однак 37-тижневий вік пережили лише 20% тварин. Автори відзначили уповільнення вікового наростання протеїнурії у мишей, яким вводили мелатоннн в ранкові години. На жаль, спостереження за тваринами було припинено до природної загибелі тварин у всіх групах. Число мишей у групах було досить невелика, повна аутопсія тварин не здійснювалася.
Є. Mocchegiani і співавт. (1998) вводили мелатонін з питною водою (10 г / л) у нічні години 50 самцям мишей лінії Balb / c починаючи з 18-місячного віку. 50 мишей іншої групи отримували воду з додаванням сульфату цинку (22 мг / л) і 50 служили інтактним контролем. За мишами спостерігали до природної загибелі, їх регулярно зважували і визначали споживання корму. Застосування мелатоніну та цинку істотно зрушувати вправо криві виживання тварин і збільшувало на 2 і 3 місяця відповідно максимальну тривалість життя тварин порівняно з інтактним контролем. Ні мелатонін, ні цинк не впливали на споживання корму і динаміку ваги тіла тварин.
A. Conti і GJM Maestroni (1998) вивчали вплив мелатоніну на тривалість життя самок мишей лінії NOD (non-obese diabetic), що характеризуються високою частотою розвитку інсулінзалежного діабету. Однією з груп мишей (n = 25) була проведена епіфізектомія відразу після народження, 2-я група (n = 30) отримувала мелатонін підшкірно в дозі 4 мг / кг в 16.30 год 5 разів на тиждень починаючи з віку 4 тижні і до 38 - го тижня життя. Мишам 3-ї групи за такою ж схемою вводили підшкірно бичачу сироватку (PBS), і вони служили контролем до групи 2. Мишам 4-ї групи (n = 17) мелатонін вводили з питною водою (10 мг / л) у нічні години 5 разів на тиждень з 4-ї по 38-й тиждень життя; 5-у групу склали 29 інтактних тварин. Епіфізектомірованние миші почали гинути вже у віці 19 тижнів, аутоімунний діабет у них швидко прогресував, і до 32-му тижні життя 92% всіх тварин цієї групи загинули. У контролі миші почали гинути з 18-го тижня життя, проте нахил кривої виживаності був істотно меншим і до 50-му тижні життя вимерло 65.5% контрольних тварин. При хронічному підшкірному введенні мелатоніну протягом 33 тижнів істотно сповільнювалася швидкість розвитку хвороби і знижувалася смертність. До віку 50 тижнів не дожило тільки 10% мишей, яким підшкірно вводили мелатонін. Цікаво, що ін'єкції бичачої сироватки також уповільнює розвиток діабету, проте до віку 50 тижнів дожило лише 32% мишей цієї групи. Ефект введення мелатоніну з питною водою був менш виражений, ніж при його підшкірному введенні: до кінця терміну спостереження дожило 58.8% мишей цієї групи проти 34.5% у контролі (р <0.0019). Таким чином, якщо епіфізектомія прискорювала розвиток діабету і скорочує тривалість життя мишей лінії NOD, то введення мелатоніну уповільнювало розвиток захворювання і збільшувало тривалість життя тварин (Conti, Maestroni, 1998).
В іншому великому дослідженні мелатонін з кормом (11 ррm або 68 мкг / кг ваги тіла в день) давали самцям мишей лінії C57BL / 6 починаючи з 18-місячного віку (Lipman et al., 1998). Динаміка ваги тіла та споживання корму під впливом мелатоніну суттєво не відрізнялася від такої у контрольних тварин. Не спостерігалося також ніяких відмінностей у смертності в групі контрольних мишей і мишей, що отримували з кормом мелатонін. Так, 50%-ная смертність у контролі наступала у віці 26.5 місяців, а при введенні мелатоніну - у 26.7 місяці. Криві смертності, а також дані про максимальну тривалість життя тварин у різних групах в роботі не представлені. Більш того, їх вбивали у віці 24 місяців (когорта 1) або у віці, коли вмирала половина всіх тварин в групі (вік 50%-ної смертності), тобто через 6 або 8.5 місяці після початку досліду {когорта 2). Останню, 3-ю когорту склали миші, які попадали раніше дворічного віку або до досягнення віку 50%-ної смертності. У першій когорті було по 20 контрольних та отримували мелатонін мишей, у другій відповідно 7 і 13 мишей, а в третій відповідно 38 і 30 тварин. У цих трьох когортах роздільно оцінювалася частота розвилися патологічних процесів. Автори не виявили яких-небудь відмінностей в загальній частоті патологічних процесів між мишами контрольної групи і отримували мелатонін. Однак такий висновок, на наш погляд, не цілком коректний і спростовується даними, представленими в статті. Так, автори об'єднали під одним рубрикою всі патологічні процеси, включаючи дегенеративно-атрофічні, лімфопроліферативні, і новоутворення. Разом з тим якщо частота лімфом серед мишей контрольної групи і групи, що одержувала мелатонін (3-я когорта), була однаковою (21.1 і 23.3% відповідно), то серед дожили до терміну 50%-ної смертності вона склала 28.6 і 77.9% відповідно. Викликає крайнє здивування відсутність будь-які згадки про лімфомах у мишей в 1-й когорти, тобто забитих у віці 24 місяці, що лише на 2.5-3 місяці менше, ніж у когорті 2, при тому, що у полеглих до цього терміну лімфоми виявлялися в 21-23% випадків. У статті повністю відсутні відомості про новоутворення інших локалізацій у мишей різних груп. Доводиться констатувати, що робота Lipman і співавт. (1998) містить ряд серйозних методичних помилок, які ставлять під сумнів результати всієї роботи та її висновки.
У дослідах Анісімова (Anisimov et al., 2001a) 50 піддослідним самкам мишей лінії СВА починаючи з шестимісячного віку курсами (5 днів поспіль раз на місяць) вводили з питною водою мелатонін (20 мг / л). 50 інтактних самок служили контролем. За тваринами спостерігали до їх природної загибелі. Щомісяця мишей зважували, визначали кількість спожитого корму. Кожні три місяці досліджували естрального функцію, м'язову силу, стомлюваність, рухову активність мишей, а також вимірювали температуру тіла. Усіх тварин розкривали. Виявлені пухлини досліджували гістологічно. Було встановлено, що тривале введення мелатоніну самкам мишей СВА уповільнювало у них вікові зміни естрального функції і не надавало скільки-небудь несприятливого впливу на їхню фізичну активність. У ході експерименту було встановлено, що у мишей контрольної групи температура тіла не падала, а на 9-му місяці досліду була вірогідно вище в порівнянні з 6-м місяцем. У мишей, які отримували мелатонін, навпаки, температура тіла під час всього експерименту достовірно знижувалася (р <0.001). Схожа тенденція відзначена також при вимірюванні середньої температури окремих фаз естрального циклу. Проте відмінностей між значеннями температури окремих фаз циклу практично не було. Тільки у мишей піддослідної групи на 3-му місяці досвіду температура під час еструса була достовірно вище, ніж під час метаеструса і проеструса (р <0.05).
За даними про вплив мелатоніну на тривалість життя мишей можна бачити, що динаміка виживаності не розрізнялася в обох групах до віку 22 місяці, після чого спостерігалося виразне зменшення смертності під впливом мелатоніну. Якщо до дворічного віку не залишилося в живих жодної контрольної миші, то мишей, які отримували мелатонін, було 9. Таким чином, крива виживання мишей, які отримували мелатонін, була зміщена вправо в порівнянні з кривою виживання контрольних мишей. Середня тривалість життя мишей в обох групах достовірно не розрізнялася, тоді як максимальна тривалість життя під впливом мелатоніну збільшилася майже на 2.5 місяця.
Таким чином, застосування мелатоніну зробило певний підсилює спонтанний канцерогенез дію у самок мишей СВА. Число мишей із злоякісними пухлинами в піддослідній групі було достовірно (на 20%) більше, ніж у контрольній. Під впливом мелатоніну зазначено поява 4 лейкозів та 5 аденокарцином легень (р <0.01), яких не було в контрольній групі. Показано наявність пухлин матки у піддослідній групі мишей. Однак під впливом мелатоніну у мишей рідше розвивалися аденоми легень (в 2.5 рази, р <0.001). Не спостерігалося істотного впливу мелатоніну на розвиток новоутворень будь-якої іншої локалізації.
У дослідах, на самках лінії SHR мелатонін вводили також з питною водою в нічні години в двох дозах (2 і 20 мг / л), 5 послідовних днів щомісячно, починаючи з віку 3-го місяця (Anisimov et al., 2003). Застосування мелатоніну супроводжувалося уповільненням вікового виключення естрального функції, невеликим зниженням ваги тіла (в малій дозі) та збільшенням середньої тривалості життя останніх 10% мишей. Мелатонін у дозі 2 мг / л істотно гальмував розвиток пухлин у мишей цієї лінії (в 1.9 рази але порівняно з інтактним контролем). При цьому найбільш виражений ефект проявився у відношенні аденокарцином молочної залози, частота яких знизилася в 4.3 рази.
Таким чином, відомості про вплив мелатоніну на тривалість життя і розвиток спонтанних пухлин у мишей різних ліній досить суперечливі.
Якщо не брати до уваги досліди В. І. Романенко, в яких мелатонін вводили в дуже великій дозі, то виявляється, що при введенні мишам різних ліній і незалежно від часу початку застосування мелатонін збільшував середню тривалість життя в 12 експериментах з 20 та у 8 не чинив ніякого ефекту. При поділі тварин по підлозі виявилося, що мелатонін проявив геропротекторні ефект в 4 з 5 дослідів, виконаних на самцях, тоді як у самок лише у 8 дослідах з 15 був отриманий позитивний результат. У 8 з 14 дослідів, в яких мелатонін починали вводити в порівняно молодому віці (до 6 місяців), результат був позитивним і в 6 - ефект був відсутній. Слід зазначити, що більшість з описаних експериментів було виконано на невеликому числі тварин, що, безумовно, знижує надійність отриманих в таких дослідах результатів. Слід зазначити, що в 4 серіях дослідів, в яких була достатня кількість тварин (50 в кожній групі), три дали позитивний результат, тобто мелатонін надав геропротекторні ефект.

3.2 Досліди на щурах.

У дослідах на самцях щурів лінії CD мелатонін давали з питною водою (4 мг / л) без обмеження часу введення протягом 16 місяців, починаючи з 11-13-місячного віку (Oakin-Bendahan et al., 1995). Додаткові групи тварин отримували також з питною водою антагоніст мелатоніну М-(1,4-дінітрофеніл)-5-метоксітріптамін (ML-23) в дозі 0.4 мг / л або їх комбінацію в тих же дозах. До кінця терміну спостереження, коли щурам було 26-29 місяців, дожили 7 з 16 (44%) контрольних щурів, 13 з 15 (87%) щурів, які отримували мелатонін, 6 з 10 тварин, яким вводили препарат ML-23, і 8 з 10 щурів, яким вводили одночасно мелатонін і його антагоніст. У 5 з 7 щурів контрольної групи на розтині була виявлена ​​пневмонія, тоді як при введенні мелатоніну явних випадків пневмонії виявлено не було. Середня вага тварин в кінці експерименту був однаковий у всіх чотирьох групах. Цікаво, що концентрація тестостерону в сироватці крові щурів, які отримували мелатонін, була в 2.8 рази вище, ніж у контрольній групі. У щурів, яким вводили один ML-23 або антагоніст в комбінації з мелатоніном, рівень тестостерону був однаковий, не відрізняючись статистично як від контрольного значення, так і від його рівня у групі, що одержувала один мелатонін. Зв'язування 125I-мелатоніну в стовбурі мозку і гіпоталамусі щурів під впливом екзогенного мелатоніну суттєво збільшувалася, тоді як тривале введення його антагоніста також збільшувало цей показник. Автори вважають, що парадоксальний результат застосування антагоніста мелатоніну обумовлений тією обставиною, що в умовах хронічної блокади рецепторів мелатоніну його антагоністом ML-23 розвивається гіперчутливість рецепторів. Оцінюючи в цілому результати цього досвіду, слід відзначити його два основних недоліки: мала кількість тварин у групах і завершення спостереження до природної загибелі тварин.
У дослідах S. Meredith і співавт. (1998) годуючим потомство щурам лінії Holtzman давали з питною водою мелатонін (10 мл / г) або у нічні години, або постійно, починаючи з 1 дня після пологів. Контрольним тваринам давали просто воду. На 21-й день потомство відсаджувати і продовжували давати йому мелатонін постійно або тільки в нічний час протягом усього життя. Вага тіла щурів, які отримували мелатонін цілодобово, у віці 24 і 28 місяців був меншим, ніж у двох інших групах. При циклічному призначення мелатоніну число щурів у віці від 180 до 380 днів, що мали естрального цикли ненормальною тривалості, було достовірно меншим, ніж у групах, які отримували воду або мелатонін цілодобово. Застосування мелатоніну не впливало на число прімордіальних фолікулів у яєчниках щурів. Автори роблять висновок про те, що введення мелатоніну у нічний час уповільнює старіння репродуктивної системи щурів. На жаль, даних про вплив мелатоніну на інші параметри репродуктивної функції в роботі не наводиться.

3.3 Досліди на Drosophila melanogaster.

Також було вивчено вплив мелатоніну на тривалість життя плодових мушок (Anisimov et al., 1997). У роботі використана лінія ВЕС Drosophila melanogaster, селектованих на високий рівень ембріональної смертності з природної популяції Лерік і минула близько 300 поколінь суворого інбридингу. Лінію ВЕС також характеризує унікальна динаміка ембріональної смертності, яка полягає в зростанні частоти ранніх ембріональних леталей від 65% в 1-а доба яйцекладки до 95% на 4-ту добу. Однією з можливих причин такої динаміки може бути швидке старіння самок, зв'язок якого з процесами перекисного окислення ліпідів широко обговорюється в літературі. Мелатонін розводили в 0.01%-ном етанолі і додавали в середу в концентрації 100 мкг / мл, впливаючи на личинок 2-3 віку, що, на думку Л. К. Обухової і співавт. (Obukhova et al., 1979), найбільш ефективно позначається на тривалості життя дорослих особин. Продукти перекисного окислення ліпідів визначали у мух у віці 11 сут. Як можна судити за даними, представленим в табл. 57, у контрольних мух середня тривалість життя самців була на 14.6% менше, ніж у самок (р <0.05), тоді як медіана та швидкість старіння, розрахована як параметр а в рівнянні Гомпертца, між статями достовірно не розрізнялися. У групі мух, яким вводили мелатонін, жоден із зазначених параметрів не відрізнявся від контролю і не відрізнявся по підлозі. Однак показники максимальної тривалості життя мух обох статей під впливом мелатоніну дещо зменшилися але порівняно з контролем.
Вивчення параметрів перекисного окислення ліпідів у мух різних груп показало, що у контрольних особин має місце суттєвий статевий диморфізм, а саме у самців вміст кон'югованих гідроперекисів і кетодіенов в тканинах було істотно меншим, ніж у самок (на 40 і 49% відповідно), що назад корелює з більшою тривалістю життя самців. Застосування мелатоніну призвело до достовірного зменшення вмісту продуктів перекисного окислення ліпідів у самок але порівняно з контролем і нівелювало статеві відмінності в групі.
У дослідах Д. М. Ізмайлова і Л. К. Обухової (Izmaylov, Obukhova, 1999) досліджувався вплив мелатоніну на тривалість життя плодових мушок дикої лінії Canton-S. Мелатонін давали тільки на стадії розвитку мушок в концентрації 0.08% від маси живильного середовища. Було проведено 5 серій дослідів, в яких зміни середньої тривалості життя самців дрозофіл варіювали від -10.0 до +18.5%, а у самок - від +2.3 до +12.1%.

3.4 Досліди на черв'яків.

В. В. Бакаєв і співавт. (Bakaev et al., 1997) досліджували вплив мелатоніну в різних дозах на тривалість життя нематод Caenorhahditis elegans. Трьох 3-5-денних дорослих нематод С. elegans (Bristol, N2) містили протягом 4 годин у живильному середовищі, що містила Є. coli без додавання мелатоніну, а потім новонароджені личинки пересаджували в лунки, які містили мелатонін в різних розведеннях. Тварин пересаджували щодня в свіжий розчин і містили по одному в лунці. Всі дослідження проводили при постійній температурі +21 ° С і в умовах темряви.
Як можна судити за даними, ні в одному з використаних розведень мелатонін не збільшував тривалість життя нематод. Більш того, в концентраціях від 1:106 до 1:1010 мелатонін достовірно зменшував тривалість життя тварин.
Інші результати отримано в дослідах на плоских хробаків Раramecium tetraurelia (Thomas, Smith-Sonneborn, 1997). У цих дослідах мелатонін додавали в живильне середовище в дозі 10 мг / л, инкубировали 23 годині в повній темряві і оцінювали показники тривалості життя планарій. Середня тривалість життя 64 клітинних ліній склала в контролі 45.6 ± 1.22 днів, тоді як при додаванні мелатоніну вона збільшилася на 22.8% і склала 56.0 ± 1.63 днів (р <0.01). Максимальна тривалість життя окремих планарий досягала 67 днів у контролі і 81 дня (+20.9%) при введенні мелатоніну. Слід зазначити, що при збільшенні дози мелатоніну в поживні від середовищі тривалість життя планарий зменшувалася пропорційно дозі мелатоніну. Крім того, тривалість життя колоній діляться планарий під впливом мелатоніну збільшувалася лише на 6% в порівнянні з контролем (р> 0.05). Автори вважають, що збільшення тривалості життя аеробних одноклітинних планарий під впливом мелатоніну обумовлено його здатністю зв'язувати вільні радикали в клітинах.

3.5 Вплив мелатоніну на розвиток новоутворень.

Відомо, що мелатонін володіє антиканцерогенними та протипухлинними властивостями. Тому зниження його рівня в організмі збільшує ризик виникнення раку (Bartsch et al., 2001). Застосування мелатоніну пригнічує вплив на розвиток пухлин у тварин високоракових ліній, або розвиток яких викликано введенням онкогена або канцерогенних речовин.
Можна бачити, що мелатонін гальмує розвиток не тільки новоутворень молочної залози, що викликаються як вірусом раку молочної залози або онкогенами у трансгенних тварин, а й індукованих ДМГ карцином товстої кишки (Anismov et al., 1997а; Anisimov, 2001b) або плоскоклітинний раків шийки матки і піхви, індукованих ДМБА у мишей (Anisimov et al., 2000a). Було показано, що застосування мелатоніну гальмує також розвиток спонтанних аденокарцином ендометрія у щурів лінії BDII / Han (Deerberg et al, 1997).

3.6 Механізми геропротекторні дії мелатоніну.

Були підсумовані основні дані про фізіологічні властивості мелатоніну, які можуть бути залучені до реалізації його геропротекторні ефекту і здатності попереджати розвиток деяких типів пухлин.
Є підстави вважати, що основну роль в геропротекторні дії мелатоніну відіграють його властивості антиоксиданту, вплив на апоптоз і проліферативну активність тканин, а також імуномодулюючий ефект. Детально це питання розглянуто в ряді недавніх робіт (Reiter et al., 1999, 2002; Anisimov, 2001b).

Глава 4. Пептидні регулятори функції епіфіза.

4.1 геропротекторні ефект пептидних біорегуляторів.

У серії досліджень було встановлено, що тривале введення пептидного препарату епіфіза епіталаміна збільшує тривалість життя самок щурів {Dilman et al., 1979), двох ліній мишей - СЗН / Sn і SHR (Anisimov et al., 1982, 1989), а також плодових мух D. melanogaster (Anisimov et al., 1997). Щурам і мишам епіталамін в дозі 0.5 мг вводили підшкірно починаючи з 3.5-місячного віку, курсами по 5 разів на тиждень до природної смерті. Контрольні тварини отримували за такою ж схемою фізрозчин. Дрозофіл обробляли епіталаміном на стадії личинок, додаючи його в живильне середовище в концентрації 0.01%. Досліджували дорослих мушок, що містилися вже без епіталаміна.
Застосування епіталаміна збільшувало середню тривалість життя всіх досліджених тварин. Час досягнення 90%-ної смертності і максимальна тривалість життя зростали в дрозофіл, щурів і мишей СЗН / Sn, але не SHR. Швидкість старіння, що розраховується як параметр а рівняння Гомпертца, знижувалася на 52% у дрозофіл і щурів і на 27% у мишей СЗН / Sn і не змінювалася у мишей SHR. Відповідно збільшувалася або не змінювалося час подвоєння інтенсивності смертності.
У мишей СЗН / Sn і SHR епіталамін достовірно знижував частоту розвитку пухлин. Ще більш вираженим було зниження загального числа пухлин і відповідно середньої числа в розрахунку на тварину. Важливо зазначити, що тривалість життя тварин без пухлин зростала на 41% у мишей СЗН / Sn і на 26% у мишей SHR, що свідчить про безпосередньо геропротекторні дії епіталаміна.
При введенні епіталаміна з 15-місячного віку, коли зазвичай починаються вікові порушення репродуктивної функції, спостерігалося зниження частоти розвитку новоутворень (з 43 до 28%) і деяке збільшення (на II%) середньої тривалості життя. Максимальна тривалість життя тварин збільшилася майже на 3 місяці. Заслуговує на увагу той факт, що 23% щурів, яким вводили епіталамін, жили довше, ніж прожила максимальний термін щур з контрольної групи (Анісімов, Хавінсон, 1991),
Вплив сконсгруірованного на підставі аналізу амінокислотного аналізу епіталаміна пептиду епіталона (Ala-Glu-Asp-Gly) на швидкість старіння і тривалість життя плодових мушок D. melanogaster досліджувався на дикій лінії Canton S і інбредні лінії ВЕС, селектованих на високий рівень ембріональної смертності, а також на серії високоінбредних ліній, селектіруемих на низьку статеву активність самців. Тетрапептід додавали в живильне середовище для личинок у концентрації 0.00001%. Ця доза в 1000 разів менше в порівнянні з використаною дозою епіталаміна. Навіть у такій концентрації епіталон збільшував середню тривалість життя на 25-40% залежно від лінії і статі. Порівняння цих даних з результатами, отриманими при використанні епіталаміна, дозволяє припускати, що епіталон є більш ефективним геропротектори. Так, збільшення СПЖ у самок лінії ВЕС становить відповідно 26% для тетрапептіда і 17% для епіталаміна, а зміна часу подвоєння смертності 70 і 32% відповідно. При цьому слід враховувати, що використана доза тетрапептіда була в 1000 разів менше дози епіталаміна (Khavinson, 2002).
Дрозофілами лінії Canton епіталон додавали в середу розвитку личинок у різних концентраціях. Визначалася тривалість життя дорослих дрозофіл, що містилися без епіталона. Встановлено, що діапазон концентрацій пептиду, при яких спостерігається збільшення тривалості життя самців, безпрецедентно широкий - від 0.001x10-6 до 5.0x10-6% (відмінність у 5000 разів). При цьому найменша концентрація настільки ж ефективною, як і найбільша (збільшення СПЖ в середньому на 13%). У дослідах на самках пептид проявив достовірну геропротекторні активність у концентраціях від 0.01x10-6 до 0.1x10-6 6%, збільшуючи СПЖ на 13.4 і 11.8% відповідно. Слід зазначити, що епіталон додавався тільки на личинкової стадії, а тривалість життя збільшувалася у дорослих дрозофіл. Між цими стадіями в дрозофіл відбувається повний метаморфоз, що супроводжується лізисом тканин личинок і лялечок і побудовою дорослого організму з нечисленних клітин імагінальних дисків. Вплив, зроблений на личинок, може бути передано на дорослий організм тільки через генетичний апарат цих клітин. Отже, епіталон впливає на генетичний апарат личинок таким чином, що це збільшує тривалість життя дорослих комах (Khavinson, 2002).
Дія синтетичних пептидів Вілонов і епіталона на тривалість життя і кореляти біологічного віку у самок мишей СВА були вивчені паралельно в порівнянні з дією мелатоніну (Anisimov et al., 2001a, 2001b). Піддослідним тваринам з шестимісячного віку протягом усього подальшого життя курсами по 5 днів поспіль щомісяця робили підшкірні ін'єкції Вілонов або епіталона у разовій дозі 0.1 мкг на тварину. Тварини контрольної групи за такою ж схемою отримували ін'єкції 0.1 мл 0.9% ізотонічного розчину NaCl. Додатковою групі тварин за тією ж схемою вводили з питною водою мелатонін (20 мг / л). За тваринами спостерігали до їх природної загибелі.
Всі три препарати збільшували тривалість життя мишей. Всі препарати знижували температуру тіла, не впливали на динаміку маси тіла і споживання корму, але знижували локомоторну і рухову активність тварин, що оцінюється за перетинанню квадратів у відкритому полі (епіталон> мелатонін> Вілонов). Застосування Вілонов підвищувало фізичну активність (визначається за грумінгу) і витривалість (за здатністю висіти на натягнутій струні), тоді як епіталон і мелатонін не впливали на ці параметри. Вілонов не чинив впливу на вікові зміни естрального функції і вільнорадикальні процеси, тоді як мелатонін і особливо епіталон уповільнювали старіння репродуктивної системи і гнобили вільнорадикальні процеси в тканинах мишей. Епіталон і Вілонов гнітили розвиток спонтанних новоутворень, тоді як мелатонін підвищував число злоякісних пухлин.

4.2 Вплив пептидів, що регулюють функцію епіфіза, на розвиток пухлин.

Вплив епіталаміна і епіталона на розвиток перещеплюваних, спонтанних і індукованих різними канцерогенними агентами пухлин розглянуто нами в ряді публікацій (Anisimov et al., 1994, 2002, 2003, 2003а). Також з'ясовано, що пептидні біорегулятори функції епіфіза надають гнітюче вплив на пухлини, викликані різними агентами, включаючи хімічні канцерогени і іонізуючу радіацію, і різних локалізацій (молочна залоза, нервова система, нирки, товста кишка).

4.3 Механізми геропротекторні дії пептидів епіфіза.

Ефекти епіталаміна і епіталона багато в чому збігаються з дією мелатоніну. Показано, що епіталон стимулює секрецію мелатоніну епіфізом, що дозволяє припускати можливість участі мелатоніну в реалізації ефектів цих препаратів. Один з можливих механізмів впливу епіталона на тривалість життя був виявлений в експериментах з мишами ліній SAM, які характеризуються прискореним старінням (Розенфельд та ін, 2002). У таких мишей підвищена частота хромосомних аберацій, що може бути пов'язано з пошкодженням ДНК активними формами кисню, продукція яких у мишей SAM посилена. При введенні епіталона мишам SAM частота хромосомних аберацій у них достовірно знижувалася на 20-30%, що може бути пов'язано з активацією антиоксидантного захисту.
Вплив епіталаміна на перекисне окислення ліпідів (ПОЛ) досліджувався на дрозофілах лінії ВЕС. Ефект епіталаміна порівнювався з ефектом мелатоніну, який може діяти як прямий антиоксидант. Епіталамін і мелатонін додавалися до середовища змісту личинок дрозофіл до концентрації 0.01% протягом 2-3 днів. Аналіз продуктів ПОЛ у дорослих дрозофіл показав наявність вираженого статевого диморфізму з утримання кетонів та дієнових кон'югатів. яке у самок було вище, ніж у самців, на 49 і 40% відповідно, що знаходиться у зворотному співвідношенні з тривалості їх життя. Дія епіталаміна на дрозофіл проявилося в достовірному зниженні вмісту кетонів та дієнових кон'югатів (у 3.4 та 2.3 рази відповідно) і ліквідації відмінностей між статями за цими показниками. Крім того, епіталамін значно підвищував активність каталази у самок і самців і активність СОД у самців. Ймовірно, ці ефекти обумовлюють геропротекторні активність епіталаміна. У мелатоніну дію на ПОЛ було менш вираженим. Мелатонін не впливав на активність каталази у самців, але збільшував її у самок і не впливав на СОД у обох статей (Khavinson, 2002).
Було встановлено, що при введенні щурам епіталамін достовірно знижував хемілюмінесценцію сироватки (у 2.8 рази) і перекисне окислення ліпідів, що проявлялося, зокрема, у вираженому зниженні вмісту дієнових кон'югатів (в 4.1 рази), тоді як карбонільні продукти ПОЛ, що визначаються за освітою Шиф -фових основ з тіобарбітурової кислотою (ТБК), демонстрували тільки тенденцію до зниження (на 14%). Їх цих спостережень випливає, що введення епіталаміна позначається на початкових етапах ПОЛ. Мелатонін також придушував ПОЛ, як випливає з зниження передує фрагментації ДНК, так і ТБК-реактивних продуктів. Слід зазначити, що введення мелатоніну призводило до достовірного підвищення рівня карбонілірованних білків (на 12%, р <0.05), тоді як епіталамін не впливав на цей показник. Через тиждень після початку введення епіталаміна активність СОД в крові щурів достовірно зросла на 20%, тоді як мелатонін знизив активність СОД на 32%. Ті ж тенденції спостерігалися і в рівні церуплазміна сироватки, хоча зміни не виходили за межі норми (Anisimov et al., 2001).
Наші результати підтверджують наявність власної антиоксидантної активності мелатоніну (Reiter, 1995). Слід підкреслити, що, хоча антиоксидантну дію відзначено й у мелатоніну, і у епіталаміна, механізми в цих випадках, швидше за все, різні. У епіталаміна вони пов'язані не з власної антиоксидантну активність, а з активацією ферментативних антиоксидантних систем організму. Цьому припущенню відповідають дані про те, що мелатонін володіє подібною антиоксидантну активність in vivo і in vitro, тоді як епіталамін більш активний in vivo, ніж in vitro (Anisimov et al., 2001).
У цілому отримані дані свідчать про те, що епіталамін підсилює антиоксидантний захист організму і це може робити внесок в його геропротекторні активність. Антиоксидантна дія епіталаміна може бути опосередковано стимуляцією секреції мелатоніну, а також активності СОД та інших антиоксидантних ферментів.
Таким чином, пептидні біорегулятори благотворно впливають на тривалість життя і частоту розвитку спонтанних пухлин у тварин, а також на ряд чинників, що мають важливе значення в канцерогенезі, зокрема вільнорадикальні процеси та імунні реакції.
Відомості про біологічної активності пептидного препарату епіфіза епіталаміна представлені у ряді недавніх публікацій (Anisimov et al., 1994; Khavinson, 2002). Показано, що епіталамін стимулює синтез епіфізом серотоніну, N-ацетілсеротоніна, мелатоніну, а також нічну секрецію мелатоніну у дорослих і старих щурів. У самок старих щурів даний препарат знижує рівень ЛГ та пролактину, зменшує поріг чутливості гіпоталамо-гіпофізарної системи до ингибирующем дії естрогенів, Епіталамін збільшує рівень тріїодтіроніна і зменшує рівень тироксину у сироватці дорослих щурів, знижує рівень кортикостерону в сироватці мишей і підвищує чутливість гіпоталамо-гіпофізарної системи до гомеостатическом гальмування адренокортикотропної функції глюкокортикоїдами у старих щурів. У кроликів під дією епіталаміна знижується рівень інсуліну і тригліцеридів у сироватці крові, тоді як толерантність до глюкози підвищується, У відношенні імунної функції встановлено, що у дорослих і старих мишеі під дією пептидного препарату епіфіза стимулюється Т-і В-клітинний імунітет, в сироватці зростає титр Тимусна сироваткового фактора (ТСФ), титр тімозінових компонентів, а також колонії стимулює активність спленоцітов у пінеалектомірованних щурів (Anisimov et a)., 1994; Khavinson, 2002). Вище вже зазначалося, що епіталамін - сильний антиоксидант. Виразним антиоксидантним ефектом володіє також епіталон, як це було встановлено в дослідах на мишах (Anisimov et al., 2001b).
У підтримці клітинного гомеостазу у тканинах беруть участь клітини дифузної нейроендокринної системи (ДНЕС). Було показано (Khavinson, 2002), що у щурів пінеалоектомія супроводжується характерними змінами в співвідношеннях різних. клітин ДНЕС в шлунку і щитовидній залозі. Введення епіталона нормалізувало ці співвідношення. У даному випадку можливість того, що дія епіталона опосередковано епіфізом, виключається. Таким чином, епіталон може сприяти нормалізації тканинного гомеостазу прямою дією на клітини ДНЕС.
Відомо, що з віком знижується чутливість гіпоталамо-гіпофізарного комплексу, регулює секрецію гонадотропінів, до гомеостатическом гальмування їх секреції естрогенами, що вносить внесок у вікове вимкнення репродуктивної функції (Dilman, Anisimov, 1979). Епіталамін, введений старим самкам щурів, підвищував чутливість гіпоталамо-гіпофізарної системи до естрогенів і відновлював циклічну діяльність яєчників тварин з персистуючим еструс (Анісімов та ін, 1973). У той же час епіфізектомія, а також зміст щурів в умовах цілодобового освітлення, пригнічувала функцію епіфіза, приводили до ослаблення інгібуючої дії естрогенів на гонадотропну функцію гіпофіза. Експерименти показали, що тоді як у 38% самок щурів у віці 16-18 місяців в контрольній групі спостерігалися порушення естрального циклу (постійний еструс - 23%; повторні псевдобеременності - 15%), у тварин, яким вводили епіталамін, порушення естрального функції були виявлені тільки в 7% випадків (р <0.05). У щурів молодого та зрілого віку (3 і 17-19 місяців) епіталамін практично не впливав на співвідношення фаз естрального циклу. У старих щурів (26-28 місяців) зі стійким постійним еструс препарат викликав появу фаз діеструса і відновлення нерегулярного циклу, що характерно для тварин більш молодий вікової групи. Подібні дані були отримані при введенні епіталона трансгенним мишам HER-2/neu (Anisimov et a)., 2002).
Ці спостереження знаходяться у відповідності зі здатністю епіталаміна відновлювати репродуктивну функцію у щурів. До 16 самкам у віці 16-18 місяців зі сталим постійним еструс були підсаджені на два тижні зрілі (8-10 місяців) самці, після чого за пацюками продовжували спостереження протягом 21 дня. Ні в одному випадку у щурів вагітності не настав. Після цього самкам протягом 3 тижнів (5 разів на тиждень) вводили епіталамін підшкірно в дозі 2 мг. Через тиждень після початку ін'єкцій до самок знову підсаджували самців. У 4 щурів було зареєстровано настання вагітності і народження 5-9 здорових щурят у кожній (Анісімов та ін, 1973). Таким чином, введення епіталаміна призвело до відновлення репродуктивної функції у 25% тварин. Отримані результати дали підставу вважати, що епіталамін дозволяє усувати вікові порушення (аналогічні механізму клімаксу у жінок) у репродуктивній системі організму.
Епіталамін також відновлював регулярні естрального цикли у молодих і старих самок з персистуючим еструс, індукованим утриманням тварин в умовах цілодобового освітлення. Було відзначено істотне зменшення числа фолікулярних кіст в яєчниках щурів, яким вводили епіталамін, а також часткову лютєїнізация стінки фолікулярних кіст і поява жовтих тіл, що свідчило про овуляторном дії епіталаміна (Khavinson, 2002).
Отримані результати свідчать про нормалізуючий вплив епіталаміна на репродуктивну функцію у старих тварин. У самок щурів під впливом епіталаміна відбувалося уповільнення вікового виключення репродуктивної функції. При введенні препарату старим самкам щурів відновлювалися естрального функція, овуляція і фертильність. Ймовірно, ці ефекти пов'язані зі здатністю епіталаміна гальмувати вікове зниження чутливості гіпоталамо-гіпофізарного комплексу, регулює секрецію гонадотропінів, до дії естрогенів та підвищувати цю чутливість у старих тварин (Анісімов та ін, 1973). Відомо, що в центральній регуляції репродуктивних функцій беруть участь паравентральное і супраоптическое ядра гіпоталамуса. Введення епіталаміна протягом 10 діб щурам активізувало нейросекреторні клітини в цих ядрах (Khavinson, 2002). При цьому відзначено накопичення нейросекреторної матеріалу в нейрогіпофіз тварин.
Одноразове або щоденне введення епіталаміна протягом 5 діб в ранкові години 4-5-місячним самцям щурів призводить до істотного збільшення в епіфізі рівня серотоніну, N-ацетілсеротоніна і мелатоніну у нічний час. У 18-20-місячних щурів аналогічне застосування епіталаміна супроводжувалося тенденцією до збільшення нічного підйому рівня мелатоніну в епіфізі і в сироватці крові тварин. Як у молодих, так і у старих щурів епіталамін не впливав на пряме О-метилювання серотоніну в 5-метілтріптамін з наступним метаболізмом в 5-метил-оксііндолілуксусную кислоту (Anisimov et al., 1994). При електронно-мікроскопічному дослідженні епіфізів щурів, яким вводили епіталамін, були виявлені ознаки стимуляції активності пінеалоцітов. Інтраназальне введення епіталона щурам впливало на експресію гена c-fos в пінеалоцитів, яка залежить від рівня активації клітин. При интраназальном введення епіталаміна щурам, а також при внесенні 10-7 М розчину епіталаміна в середовище інкубації ізольованого епіфіза щурів спостерігалися зміни електричної активності пінеалоцітов (Khavinson, 2002).
Про здатність епіталаміна стимулювати функції епіфіза свідчать результати, отримані при вивченні дії епіталона на нейроендокринну регуляцію у старих макак резусів (Khavinson et al., 2001). Експерименти були виконані на 6 молодих статевозрілих (вік 6-8 років) та старих (20-26 років) самках Масаші mulatta. Зміст мелатоніну в крові у старих мавп було достовірно нижче, ніж у молодих, особливо ввечері. У старих макак епіталон в 3 рази підвищував вечірній рівень мелатоніну. У молодих мавп цей ефект не спостерігався. Епіталон не чинив достовірного впливу на рівні ДГЕА, естрадіолу, прогестерону і тироксину. При введенні старим макакам епіталон відновлював циркадний ритм вмісту кортизолу в крові.
Про дію епіталона на епіфіз свідчить дослідження, в якому показано, що внутрішньоочеревинне введення епіталона у-опроміненим щурам супроводжується появою ультраструктурних ознак посилення секреторної активності пінеалоцітов, порушеною через опромінення (Khavinson, 2002).
Попередні дані, отримані І. Е. Бондарєвим і співавт. (2003), говорять про те, що епіталон в соматичних клітинах людини може індукувати експресію ензиматичного компонента теломерази, теломеразной активність і елонгацію теломер. Можливо, що в цьому може полягати механізм геропротекторні дії пептиду.
Здатність епіталона надавати однакову дію на організми, далеко віддалені один від одного в філогенетичному відношенні, може пояснюватися тим, що він діє на рівні транскрипції факторів, які відносяться до числа найбільш консервативних у еволюційному відношенні білків, і при цьому на рівні окремих трансфакторів (навіть не їх комбінацій) виявляється тканинна специфічність у межах організму одного виду.

4.4 Вплив пептидних біорегуляторів на експресію генів.

У цілому ряді експериментів, описаних вище, були отримані дані, що свідчать про те, що при дії пептидних препаратів, що представляють собою суміші природних пептидів або окремі сконструйовані пептиди, в тканинах організму відбуваються зміни експресії генів. Висунуто гіпотезу, що ефекти пептидів обумовлені їх дією на рівні регуляції експресії генів (Морозов, Хавінсон, 1996). Для того щоб дослідити таку можливість більш докладно, був проведений експеримент із застосуванням техніки ДНК мікрочіпів. У використаної модифікації цей метод дозволяє одночасно визначати зміни експресії 15 247 генів. З його допомогою були досліджені рівні мРНК в серці мишей до і після введення епіталона або Вілонов (Анісімов С. В. та ін, 2002).
У дослідах використано 30 самок мишей лінії СВА, які отримували стандартну лабораторний корм і питну воду без обмежень. У віці 6 місяців миші були випадковим чином розподілені в 3 групи по 10 особин. Миші піддослідних груп протягом 5 днів одержували підшкірні ін'єкції 1 мкг Вілонов або епіталона, розчинених в 0.1 мл 0.9%-ного розчину NaCl. Тварини контрольної групи отримували підшкірні ін'єкції 0.1 мл 0.9%-ного розчину NaCl. На 6-й день всі миші були вбиті декапітації на гільйотині, серця були витягнуті і негайно заморожені в рідкому азоті і далі зберігалися при -80 ° С до етапу виділення тотальної РНК. В експерименті були використані 15 247 клонів, які входять до бібліотеки кДНК, що належить Національному інституту старіння США (NIA mouse 15K. CDNA clone set).
У ході експерименту було проведено тріплікатівная гібридизація мікрочіпів, що містять 15 247 клонів кДНК, із зразками тканини серця мишей контрольної та піддослідних груп. Було виявлено 300 клонів (1.94% від загального числа) з більш ніж дворазовим зміною рівня експресії в серцях мишей піддослідних груп порівняно з мишами контрольної групи. Під впливом тільки Вілонов змінювалася експресія 36 клонів, під впливом тільки епіталона - 98 клонів і під впливом обох пептидів - 144 клону. Всього ж під впливом Вілонов змінювалася експресія 180 клонів і під впливом епіталона - 242 клонів. При введенні Вілонов відзначено зміна експресії 157 клонів у бік збільшення і 23 клонів у бік зменшення. Максимальне збільшення рівня експресії під впливом Вілонов в порівнянні з контролем склало 6.13 рази, максимальне зменшення - 2.79 рази. Аналогічно під впливом епіталона відзначено зміна експресії 194 клонів у бік збільшення і 48 клонів у бік зменшення. Максимальне збільшення рівня експресії під впливом епіталона в порівнянні з контролем склало 6.61 рази, максимальне зменшення - 2.71 рази.
Слід зазначити, що при введенні Вілонов або епіталона змінювалася експресія 5 з 13 генів, що кодуються мітохондріальних геномом. Для 4 мітохондріальних генів (16S - Вілонов і епіталон; НАДН-дегідрогсназа 4 і 5 і цнтохром В - тільки епіталон) рівень експресії підвищувався в 2.03-6.61 рази, в той час як для гена АТФази 6-й рівень експресії під впливом вілоят знижувався в 2.25 рази.
139 ядерних генів були розбиті за категоріями згідно функціональної класифікації генів серцево-судинної системи. 44 гена не увійшли ні до однієї з категорій або були генами гіпотетичних білків. Інші 95 генів представили всі 6 основних функціональних категорій генів, в тому числі гени клітинного ділення (14 генів), клітинних сигнальних систем і комунікацій (15 генів), клітинної структури і рухливості (7 генів), захисних систем клітини і організму (16 генів) , експресії генів і білків (24 гена), метаболізму (19 генів).
Гени, рівень експресії яких змінювався під впливом Вілонов і епіталона, функціонально відносяться до самих різних клітинним системам. При порівнянні їх розподілу за функціональними категоріями відзначено його розбіжність з нормальним розподілом для генів, представлених у серце. Гени клітинного ділення і захисних систем клітини і організму представлені серед генів зі зміненим рівнем експресії значно ширше, ніж у загальній сукупності (10.07% у порівнянні з 5.68% для категорії клітинного ділення; 11.51% у порівнянні з 6.71% для категорії захисних систем клітини і організму ). Таким чином, можна припустити, що пов'язані з цим двом підкласами гени є найбільш значущими ефекторами біологічної дії Вілонов і епіталона. Більш детальний аналіз функціональних підкатегорій показав, що найбільш значущими є зміни частки генів, що мають відношення до регуляції клітинного циклу (підкатегорія 1d: 5 генів - 3.6% проти 1.59% у загальній сукупності), мембранного транспорту / транспортних білків (підкатегорія 4bЗ: 6 генів - 4.32% проти 0.9%) та імунної системи (підкатегорія 4с: 5 генів - 3.6% проти 1.75%). При порівнянні впливу Вілонов і епіталона на гени, представлені в серці, була виявлена ​​відносна вибірковість впливу епіталонз на рівень експресії генів, що мають відношення до рибосомних білків (підкатегорія 5bЗ). Вілонов збільшив експресію лише одного гена даної категорії - кінази 1 рибосомальної РНК S6 (р70/р85 86-кінази), в той час як епіталон, крім 86-кінази. в 2.02-2.46 рази збільшив експресію генів рибосомних білків L8, L27 і РНК S6 і S10 Істотно, що ген рибосомальної РНК S10 був представлений двома клонами, що мали схожість з нуклеотидними послідовностями гена щура та людини і продемонстрували майже однакове збільшення рівнів експресії (в 2.02 і 2.09 рази відповідно).
Важливим представляється вплив Вілонов і епіталона на зміну рівня експресії декількох генів, що мають відношення до он-когенезу. Виявлено зменшення рівня експресії гена, схожого з онкогенів міелобластоза (Вілонов) і протоонкогена Bcl-3 (епіталон). Пептиди збільшують рівень експресії генів протеїнкіназ C-zeta (епіталон), LIM / PDZ-доменних білків Енігма (епіталон), його гомолога 2 (обидва пептиду), які, як вважають, також залучені до онкогенез і зменшують експресію функціонально пов'язаного з останніми гена PDZ -доменного білка Cipp (Вілонов).
Також звертає на себе увагу вплив пептидів на велике число генів, що мають відношення до обміну кальцію, зокрема на ген кулліна-5, гени Ксnn4 і Dcamkll (експресія збільшується обома пептидами), кальмодулін (експресія збільшується епіталоном), і гени Са-зв'язуючого білка кальбайндіна і Ксnn2 (експресія зменшується епіталоном). Крім того, у тій же функціональної категорії (клітинні сигнальні системи і комунікації) виявляються гени трьох серин / треонінових кіназ (Pctk3, FUSED, Stkl)), експресія яких збільшується під впливом обох пептидів. Принаймні одна з цих кіназ (Stkl 1), функція якої неясна, володіє антиканцерогенними властивостями, і мутації її гена призводять до розвитку синдрому Пейтца-Егерса, що супроводжується високим ризиком розвитку пухлин багатьох локалізацій, ці дані узгоджуються з нашими спостереженнями про угнетающем вплив епіталона і Вілонов на розвиток спонтанних пухлин.
Зрідка зустрічається псевдогіпопаратиреоз - захворювання, обумовлене нечутливістю кісток та нирок до дії паратиреоїдного гормону. Воно теж призводить до тетанії, здавалося б що б на гіпопаратиреоз, але всі чотири Паращитовидні залози в цьому випадку виявляються нормальними.

2.3 Тимус.

Тимус (вилочкова, або зобна, заліза), ендокринна залоза, яка відіграє найважливішу роль у формуванні імунітету. Вона стимулює розвиток Т («Тимусна») - клітин як у власній тканини, так і в лімфоїдної тканини інших частин тіла. Т-клітини «атакують» потрапили в організм чужорідні речовини, здійснюють контроль над виробленням антитіл проти хвороботворних агентів, впливають на інші захисні реакції організму.
Тимус є у всіх хребетних тварин, але його форма і місцем розташування можуть бути різні. У людини тимус складається з двох частин, розташованих у верхній частині грудної клітини відразу за грудиною. У плазунів і птахів він зазвичай має вигляд подвійної ланцюжка, що тягнеться по обох сторонах шиї. Тимус (як і підшлункову залозу) телят, ягнят та інших молодих тварин вживають у їжу як делікатес («солодке м'ясо»).
Розвиток. У людини тимус формується на 6-му тижні внутрішньоутробного життя, розвиваючись, як і у інших ссавців, з двох сегментів, які об'єднуються, утворюючи єдиний орган, що складається з двох частин. У австралійських сумчастих тварин дві половини тимуса так і залишаються окремими органами.
Найбільших розмірів по відношенню до ваги тіла тимус людини досягає до моменту народження (близько 15 г). Потім він продовжує зростати, хоча вже набагато повільніше, і в період статевого дозрівання досягає максимальної ваги (приблизно 35 г) і розмірів (близько 75 мм у довжину). Після цього починається поступове зменшення залози, яке триває всю решту життя. У різних видів тварин цей процес протікає з різною швидкістю, і в деяких (наприклад, у морських свинок) відносно великий тимус зберігається протягом усього життя.
Будова. У людини дві частки тимуса утримуються разом сполучною тканиною. Щільна сполучнотканинна капсула покриває обидві частки, проникаючи всередину і розділяючи їх на менші часточки. Кожна часточка складається з зовнішньої зони (кори), яка поділяється на поверхневий і глибокий коркові шари, і центральної внутрішньої зони - мозкового шару. У ньому розташовані пучки плоских клітин, т.зв. тільця Гассаля, які служать місцем руйнування клітин.
Функція. Тимус виділяє всього один гормон - тимозин. Цей гормон впливає на обмін вуглеводів, а також кальцію. У регуляції обміну кальцію дію близько до паратгормону паращитовидних залоз.
Регулює зростання скелета, бере участь в управлінні імунними реакціями (збільшує кількість лімфоцитів в крові, посилює реакції імунітету) протягом перших 10-15 років життя.
Кров доставляє в тимус незрілі стовбурові клітини кісткового мозку (лімфобласти), де вони вступають в контакт з епітеліальними клітинами («вихователями», або «няньками») поверхневого коркового шару часточок і під впливом гормону тимуса трансформуються в білі кров'яні клітини (лімфоцити) - клітини лімфатичної системи. У міру дозрівання цих дрібних лімфоцитів (званих також тімоцітамі) вони переходять з коркового в мозковий шар часточок. Деякі лімфоцити тут і гинуть, тоді як інші продовжують розвиватися і на різних стадіях, аж до повністю зрілих Т-клітин, виходять з тимусу в кров та лімфатичну систему для циркуляції по організму.
Т-клітинна недостатність. У людини недостатність Т-клітин може бути вродженою або набутою. Вкрай низьке число лімфоцитів - аж до повної їх відсутності - спостерігається при таких вроджених аномаліях, як дисплазія (порушення структури) тимусу, недостатнє його розвиток і синдром Ді Джорджа (часткова або повна відсутність залози). Вроджена відсутність як Т-, так і B-клітин (іншого виду клітин імунної системи), називають важким комбінованим імунодефіцитом. Це стан, при якому дитина залишається абсолютно беззахисною перед хвороботворними мікробами, іноді піддається лікуванню пересадкою кісткового мозку, трансплантацією тимуса плоду або введенням антитіл.

2.4 Підшлункова залоза.

Підшлункова залоза, травна і ендокринна залоза. Є у всіх хребетних за винятком міног, міксин і інших примітивних хребетних. Витягнутої форми, за обрисами нагадує гроно винограду. До ендокринній системі відноситься тільки внутрішня частина підшлункової залози.
Будова. У людини підшлункова залоза важить від 80 до 90 г, розташована вздовж задньої стінки черевної порожнини і складається з кількох відділів: головки, шийки, тіла і хвоста. Голівка перебуває справа, у вигині дванадцятипалої кишки - частини тонкого кишечника - і спрямована вниз, тоді як інша частина залози лежить горизонтально і закінчується поруч з селезінкою. Підшлункова залоза складається з двох типів тканини, що виконують зовсім різні функції. Власне тканину підшлункової залози становлять дрібні часточки - ацинуси, кожен з яких забезпечений своїм вивідним протокою. Ці дрібні протоки зливаються в більш великі, у свою чергу впадають в Вірсунгов протока - головний вивідний протік підшлункової залози. Часточки майже цілком складаються з клітин, які секретують сік підшлункової залози (панкреатичний сік, від лат. Pancreas - підшлункова залоза). Панкреатичний сік містить травні ферменти. З часточок по дрібних вивідним протоках він надходить у головний протока, яка впадає в дванадцятипалу кишку. Головний протока підшлункової залози розташований поблизу загальної жовчної протоки і з'єднується з ним перед впаданням в дванадцятипалу кишку. Між часточками вкраплені численні групи клітин, які не мають вивідних проток, - т.зв. острівці Лангерганса. Острівцевих клітини виділяють гормони інсулін і глюкагон.
Опції. Підшлункова залоза має одночасно ендокринну і екзокринну функції, тобто здійснює внутрішню і зовнішню секрецію. Екзокринної функція залози - участь у травленні.
Ендокринні функції. Острівці Лангерганса функціонують як залози внутрішньої секреції (ендокринні залози), виділяючи безпосередньо в кровотік глюкагон і інсулін - гормони, регулюючі метаболізм вуглеводів. Ці гормони володіють протилежною дією: глюкагон підвищує, а інсулін знижує рівень цукру в крові.
Захворювання. Недостатня секреція інсуліну призводить до зниження здатності клітин засвоювати вуглеводи, тобто до цукрового діабету.
Цукровий діабет - хронічне захворювання, при якому організм людини виробляє занадто мало інсуліну або взагалі його не виробляє. Якщо його не вистачає, розвиваються порушення всіх видів обміну речовин, тому що тканини тіла не отримують достатньої поживних речовин для одержання енергії. До цього захворювання схильні в рівній мірі чоловіки і жінки, а з віком ризик захворіти підвищується.
Однією з причин розвитку хвороби є систематичне переїдання. Також вважається, що не останню роль грає спадкова схильність і стреси.
Найважливішим симптомом цукрового діабету є підвищення рівня цукру в крові і його виділення з сечею. Людина починає скаржитися спочатку на постійну сильну спрагу і рясне виділення сечі (до 6 літрів на день), може турбувати свербіж шкіри, особливо в області промежини, можливі також гнійничкові захворювання і порушення статевої функції.
Якщо людина, який виявив у себе ці ознаки захворювання, не звертається до лікаря, то через відсутність лікування хвороба прогресує і з'являються важкі ускладнення: болі в кінцівках, порушення зору, порушення в діяльності нирок, розвиток атеросклерозу. Далі порушення обміну речовин неухильно прогресує і спостерігається зниження апетиту, ще більша спрага, слабкість, сухість шкіри і слизових оболонок, нудота, блювота. Самопочуття людини, якщо він все ще не звернувся за допомогою фахівця, погіршується, і млявість переходить в несвідомий стан. Це означає, що розвивається найтяжче ускладнення цукрового діабету - діабетична кома.
Лікування цукрового діабету проводиться під наглядом лікаря протягом усього життя хворого. Головна його мета - домогтися нормалізації обмінних процесів в організмі. Показником нормалізації обміну служить зниження рівня цукру в крові і практично повна його відсутність в сечі. Звичайно разом з цим покращується і загальний стан людини.
Профілактикою цукрового діабету є раціональне харчування, збереження нормальної ваги тіла і своєчасне лікування запальних захворювань жовчних шляхів та підшлункової залози. А при спадковій схильності необхідно періодичне обстеження, щоб вчасно розпізнати хворобу і почати лікування.

2.5 Наднирники.

Наднирники, маленькі сплощені парні залози жовтуватого кольору, розташовані над верхніми полюсами обох нирок. Правий і лівий наднирники розрізняються за формою: правий трикутний, а лівий у формі півмісяця. Це ендокринні залози, тобто виділяються ними речовини (гормони) надходять безпосередньо в кров і беруть участь у регуляції життєдіяльності організму. Середня вага однієї залози від 3,5 до 5 м. Кожна залоза складається з двох анатомічно і функціонально різних частин: зовнішнього коркового та внутрішнього мозкового шарів.
У наднирниках виділяють коркова і мозкова речовина. Коркова речовина містить клубочкову, пучкову і сітчасту зони. У клубочковой зоні відбувається синтез мінералокортикоїдів, основним представником яких є альдостерон. У пучкової зоні синтезуються глюкокортикоїди. У сітчастій зоні виробляється невелика кількість статевих гормонів.
Альдостерон підсилює в дистальних канальцях нирок реабсорбцію іонів Na +, одночасно збільшуючи при цьому виведення з сечею іонів К +. Аналогічне посилення натрій-калієвого обміну відбувається в потових слинних залозах, а також в кишечнику. Це призводить до зміни електролітного складу плазми крові (гіпернатріємія та гіпокаліємія). Крім того, під впливом альдостерону різко зростає ниркова реабсорбція води, яка всмоктується пасивно по осмотичного градієнту, створюваному іонами Na +. Це призводить до істотних змін гемодинаміки - збільшується обсяг циркулюючої крові, зростає артеріальний тиск. Внаслідок посиленого зворотного всмоктування води зменшується діурез. При підвищеній секреції альдостерону збільшується схильність до набряків, що зумовлено затримкою в організмі натрію і води, підвищенням гідростатичного тиску крові в капілярах і в зв'язку з цим - посиленою ексудацією рідини з просвіту судин у тканини. За рахунок посилення процесів ексудації і набряклості тканин альдостерон сприяє розвитку запальної реакції і є прозапальною гормоном. Під впливом альдостерону збільшується також секреція іонів Н + у канальцевому апараті нирок, що призводить до зниження їх концентрації в позаклітинній рідині і зміни кислотно-основного стану (алкалоз).
Зниження секреції альдостерону викликає посилене виділення натрію і води з сечею, що призводить до дегідратації тканин, зниження обсягу циркулюючої крові і рівня артеріального тиску. У результаті в організмі виникають явища циркуляторного шоку. Концентрація калію в крові при цьому, навпаки, збільшується, що є причиною порушення електричної стабільності серця та розвитку серцевих аритмій.
Основним фактором, регулюючим секрецію альдостерону, є функціонування ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. При зниженні рівня артеріального тиску спостерігається збудження симпатичної частини автономної нервової системи, що призводить до звуження ниркових судин. Зменшення ниркового кровотоку сприяє посиленому виробленню реніну в юкстагломерулярного нефронах нирок. Ренін є ферментом, який діє на плазмовий α2-глобулін ангиотензиноген, перетворюючи його в ангіотензин I. Утворився ангіотензин I потім перетворюється в ангіотензин II, який збільшує секрецію альдостерону. Вироблення альдостерону може посилюватися також за механізмом зворотного зв'язку при зміні електролітного складу плазми крові, зокрема при гіпонатріємії або гіперкаліємії. У незначній мірі секреція цього гормону стимулюється кортикотропіном.
Глюкокортикоїди викликають наступні ефекти:
1. Впливають на всі види обміну речовин:
а) на білковий обмін. Під впливом глюкокортикоїдів стимулюються процеси розпаду білка. В основі цього ефекту лежить пригнічення транспорту амінокислот з плазми крові в клітини, що викликає гальмування наступних стадій білкового синтезу. Катаболізм білка призводить до зниження м'язової маси, остеопорозу; зменшується також швидкість загоєння ран. Розпад білка призводить до зменшення вмісту білкових компонентів у захисному мукоїдному шарі, що покриває слизову оболонку травного тракту. Останнє сприяє збільшенню агресивної дії соляної кислоти і пепсину що може призвести до утворення пептичних виразок (ульцерогенний ефект глюкокортикоїдів);
б) на жировий обмін. Глюкокортикоїди посилюють мобілізацію жиру з жирових депо і збільшують концентрацію жирних кислот у плазмі крові. Разом з тим збільшується відкладення жиру в ділянці обличчя, грудей і на бічних поверхнях тулуба;
в) на вуглеводний обмін. Введення глюкокортикоїдів призводить до збільшення вмісту глюкози в плазмі крові (гіперглікемія). В основі цього ефекту лежить стимулюючу дію на процеси глюконеогенезу. Надлишок амінокислот, що утворилися в результаті катаболізму білка, використовується для синтезу глюкози у печінці. Крім того, глюкокортикоїди інгібують активність ферменту гексокінази, що перешкоджає утилізації глюкози тканинами. Оскільки при надлишку глюкокортикоїдів основним джерелом енергії є жирні кислоти, які утворюються за рахунок посиленої мобілізації жиру, певну кількість глюкози зберігається від енергетичних витрат, що також сприяє гіперглікемії. Гіперглікемічних ефект є одним з компонентів захисної дії глюкокортикоїдів при стресі, оскільки у вигляді глюкози в організмі створюється запас енергетичного субстрату, розщеплення якого допомагає подолати дію екстремальних стимулів.
Таким чином, за характером свого впливу на вуглеводний обмін глюкокортикоїди є антагоністами інсуліну. При тривалому прийомі цих гормонів з метою лікування або підвищеної їх виробленню в організмі може розвинутися стероїдний діабет.
2. Протизапальну дію. Глюкокортикоїди пригнічують всі стадії запальної реакції (альтерацію, ексудацію та проліферацію), стабілізують мембрани лізосом, що запобігає викид протеолітичних ферментів, що сприяють розвитку запальної реакції. Глюкокортикоїди нормалізують підвищену проникність судин і тим самим зменшують процеси ексудації і набряклість тканин, а також виділення медіаторів запальної реакції. Глюкокортикоїди пригнічують процеси фагоцитозу у вогнищі запалення. Крім того, вони зменшують вираженість пропасниці, супутньої запального процесу, за рахунок зниження викиду інтерлейкіну-1 з лейкоцитів, що знижує його стимулюючий ефект на центр теплопродукції в гіпоталамусі.
3. Протиалергічну дію. Викладені вище ефекти, що лежать в основі протизапальної дії, багато в чому визначають також інгібуючу дію глюкокортикоїдів на розвиток алергічної реакції (стабілізації лізосом, пригнічення освіти факторів, що підсилюють алергічну реакцію, зниження ексудації та ін.) Гіперпродукція глюкокортикоїдів призводить до зниження числа еозинофілів в крові, збільшена кількість яких звичайно є «маркером» алергії.
4. Пригнічення імунітету. Глюкокортикоїди пригнічують як клітинний, так і гуморальний імунітет, що пов'язано зі зниженням утворення антитіл і процесів фагоцитозу. Тривалий прийом глюкокортикоїдів призводить до інволюції тимуса і лімфоїдної тканини, які є імунокомпетентними органами, внаслідок чого зменшується кількість лімфоцитів в крові. Пригнічення імунітету може бути серйозним побічним ефектом при тривалому прийомі глюкокортикоїдів, оскільки при цьому зростає ймовірність приєднання вторинної інфекції. З іншого боку, цей ефект може бути терапевтичним при використанні глюкокортикоїдів для пригнічення росту пухлин, що походять з лімфоїдної тканини, або для гальмування реакцій відторгнення при трансплантації органів і тканин.
5. Участь у формуванні необхідного рівня артеріального тиску. Глюкокортикоїди підвищують чутливість судинної стінки до дії катехоламінів, що призводить до гіпертензії. Підвищенню рівня артеріального тиску сприяє також виражене в невеликому ступені мінералокортикоїдної дію глюкокортикоїдів (затримка в організмі натрію і води, що супроводжується збільшенням об'єму циркулюючої крові). Гіпертензивний ефект є одним з компонентів протишокової дії (шок завжди супроводжується різким падінням артеріального тиску). Протишокова активність цих гормонів пов'язана також з гіперглікемією. Оскільки утилізація глюкози мозковою тканиною не залежить від інсуліну, надходження глюкози в клітини мозку визначається виключно її концентрацією в плазмі крові. У зв'язку з цим викликана глюкокортикоїдами гіперглікемія може розцінюватися як важливий фактор адекватного енергетичного забезпечення мозку, що протидіє розвитку шоку.
Таким чином, встановлена ​​можливість специфічного впливу пептидних біорегуляторів епіталона і Вілонов на експресію генів. Разом з тим ясно, що в дослідах в умовах цілісного організму in vivo практично неможливо визначити, чи є дія досліджуваного чинника на даний орган прямим, або воно опосередковано прямою дією на якісь інші органи і впливом вже з їхнього боку на досліджуваний орган. Зокрема, вище наводилися факти, які свідчать про вплив епіталона і Вілонов на нейроендокринну та імунну системи, тому не можна виключити можливість того, що продемонстровані зміни експресії генів у серце викликані змінами гормонального фону, стану ДНЕС або секреції лімфокінів. У цьому зв'язку важливо, що було показано прямий вплив Вілонов на експресію гена інтерлейкіну-2 у лімфоцитах (Khavinson, 2002).
Слід зазначити, що при вивченні впливу Вілонов і епіталона на експресію генів отримані дані про виборчий дії цих пептидів на гени, продукти яких беруть участь в кальциевом гомеостазі клітин і реалізують ефекти іонів кальцію, які вважаються одним з найважливіших компонентів систем внутрішньоклітинної передачі сигналів. Ще один тип механізмів внутрішньоклітинної передачі сигналів заснований на протеінкіназних каскадах. У зв'язку з цим привертають увагу дані про вплив епіталона на експресію генів деяких серин-треонінових кіназ. Крім того, показано вплив епіталона на експресію однією з протеїнкінази С, які беруть участь у фосфоінозітопьном шляхи передачі внутрішньоклітинних сигналів.
У списку генів, експресія яких у серце змінюється при введенні пептидних препаратів, привертають увагу ті, що мають відношення до мітохондрій. Найсильніше підвищення експресії, яке спостерігалося при веденні як епіталона, так і Вілонов (6.1 та 6.6 рази відповідно), сталося у мітохондріального гена, що кодує 165-субодиницю мітохондріальних рибосом. Крім того, тільки при введенні епіталона спостерігалося посилення експресії ще трьох мітохондріальних генів (в 2-2.3 рази), що кодують цитохром b і компоненти ND4 і ND5 НАДН-дегідрогенази (мітохондріального комплексу I). Таким чином, епіталон посилює експресію чверті мітохондріальних генів, що кодують білки. Крім того, тільки епіталон посилює експресію п'яти ядерних генів з числа кодують білки мітохокдріальние, а саме одну з субодиниць НЛДН-убіхінон оксидоредуктази (яка входить до складу комплексу I), - і-субодиниці АТФ-синтетази, НАД-залежної ізоцитратдегідрогенази і додеценоіл-КоА- ізомерази. І епіталон, і Вілонов збільшують експресію гена еноілгідратази. Слід зазначити, що перераховані продукти генів лімітують інтенсивність процесів, в яких вони беруть участь. У цілому зміни експресії генів, що відбуваються при введенні епіталона, зачіпають всі основні біоенергетичні функції мітохондрій: цикл Кребса і окислення жирних кислот, а також транспорт електронів по дихальному ланцюгу, синтез АТФ. Від співвідношення інтенсивностей цих процесів залежить не тільки продукція АТФ, але і утворення активних форм кисню. Обидві ці сторони функціональної активності мітохондрій мають пряме відношення до старіння. При старінні відбувається переважне накопичення делецій в мітохондріальному геномі, що пов'язано як з близькістю джерел активних форм кисню до мітохондріальної ДНК, так і з особливостями механізму репарації ДНК в мітохондріях. Результатом цих мутацій є порушення функцій мітохондрій, що призводять до зниження продукції АТФ і посилення утворення активних форм кисню. У головному мозку, який характеризується найвищим рівнем аеробного обміну, поєднання дефіциту АТФ з посиленням вільнорадикальних процесів підвищує ймовірність розвитку вікових нейродегенера-тивних захворювань, у тому числі хвороби Альцгеймера і хвороби Паркінсона (Harman, 1994).
З іншого боку, встановлено здатність епіталона пригнічувати інтенсивність вільнорадикальних процесів в тканинах організму. Отримано дані, що свідчать про те, що після впливу епіталона на личинок дрозофіл знижуються показники інтенсивності вільнорадикальних процесів у мітохондріях, виділених з дорослих мушок (Khavinson, 2002). Вище зазначалося, що спільність ефектів, які спостерігаються при введенні епіталона ссавцям і при обробці епіталоном личинок дрозофіл, може пояснюватися впливом епіталона на транскрипційні чинники, зокрема тс, від яких залежить експресія генів, що кодують ключові ферменти синтезу мелатоніну. Відомо, що мелатонін володіє власними антиоксидантними властивостями і індукує ферменти антиоксидантного захисту. Ряд даних вказує на те, що мелатонін може захищати від розвитку хвороби Альигеймера і хвороби Паркінсона (Reiter et al., 2002). Показано, що мелатонін вибірково накопичується в мітохондріях, посилює функціональну активність комплексів I і IV, запобігає їх пошкодження, викликане хімічними агентами, які індукують розвиток паркінсонізму, і впливає на експресію мітохондріальних генів. Зокрема, продемонстровано посилення експресії гону цитохрому b, причому передбачається, що воно є проявом тотальної активації мітохондріального геному при дії мелатоніну (Rciter et al.; 2002).
Таким чином, найбільш імовірною причиною збільшення експресії мітохондріальних генів при введенні епіталона є посилення секреції мелатоніну. Разом з тим не виключено, що вищевказані зміни експресії ядерних генів мітохондріальних білків може бути результатом прямої дії епіталона.
Всі пептидні біорегулятори, для яких продемонстрована їх здатність збільшувати тривалість життя, покращують імунітет. У разі епіталаміна і епіталона вона, скоріше, пов'язана з впливом цих біорегуляторів на епіфіз, продукти якого у свою чергу можуть стимулювати імунітет. Таким же чином можуть пояснюватися нейроендокринні та антиоксидантні ефекти цих двох препаратів. Посилення імунітету, оптимізація нейроендокринних функцій і інгібіровініе вільнорадикальних реакцій можуть створювати основу для протипухлинної дії. Зниження частоти виникнення пухлин є істотним фактором збільшення середньої тривалості життя в лабораторних мишей і щурів, яким властива висока схильність до ракових захворювань. Посилення антиоксидантної активності саме по собі сприяє збільшенню тривалості життя. На тривалості життя може позитивним чином позначатися оптимізація нейроендокринних регуляторних механізмів.

4.5 Застосування пептидних біорегуляторів для попередження передчасного старіння в людини.

Важливо підкреслити, що пептидні біорегулятори не володіють токсичними ефектами. Деякі з цих препаратів допущені до застосування в клініці. До теперішнього часу два комплексні пептидних біорегулятора, епітапамін і тималін, пройшли тривалу комплексну перевірку їх геропротекторні активності, в Інституті геронтології АМН України (Київ) і в Інституті біорегуляції і геронтології СЗО РАМН (Санкт-Петербург) (Коркушко та ін, 2002; Хавінсон , Морозов, 2002). Всього в дослідженні брало участь 266 осіб похилого та старечого віку. Період спостереження склав 6-8 років, що є цілком достатнім для обгрунтування ефективності препаратів. Встановлено значітельноесходство результатів, отриманих у цих двох незалежних дослідженнях.
Були підсумовані результати клінічних випробувань ефективності тималіну та епіталаміна для профілактики передчасного старіння у людей, виконаних в Інституті геронтології АМН України (Коркушко та ін, 2002). У процесі тривалого застосування тималіну та епіталаміна спостерігали суттєве зменшення функціонального віку цієї системи (на 6.5 ± 2.7 та 7.2 ± 3.5 року відповідно). Застосування епіталаміна виявилося досить ефективним для профілактики і лікування генетично детермінованої вікової патології в групі, що включала 150 жінок 60-95 років (Хавінсон, Морозов, 2002). Введення епіталаміна супроводжувалося підвищенням показників загальної антиокислювальної активності сироватки крові, зменшенням вмісту продуктів ПОЛ та підвищення активності СОД і глутатіон пероксидази. Більш ніж 25-річний досвід використання пептидних біорегуляторів в різних галузях медицини довів високу ефективність і безпеку їх застосування (Khavinson, 2002).

Висновки.

Я виклав досить багато інформації, тепер необхідно її підсумувати і зробити висновки.
Почнемо все по порядку.
Оскільки Епіфіз є ендокринної залозою, я вважав за потрібне спочатку викласти опис ендокринної системи. Саме про це перша частина. У ній описано, що таке гормон, і який механізм його дії.
Далі перераховані периферичні залози внутрішньої секреції і коротко описано їхні функції.
Потім я перейшов від простого до більш складного і розповів про залозах, керуючих ендокринною системою. Як відомо, головною залозою є гіпоталамус, який разом з гіпофізом керує всією гуморальної регуляцією.
У цю ж групу, в керуючі залози, я включив і Епіфіз. Чому я відніс його до керуючих? На це є кілька міркувань.
По-перше, гормон епіфізу управляють біологічними ритмами організму.
По-друге, Епіфіз робить прямий вплив на деякі залози внутрішньої секреції, такі як щитовидна або паращитовидної залози.
І, нарешті, Епіфіз регулює діяльність гіпоталамо-гіпофізарної системи, тобто керує головною залозою організму. Точніше я назвав би його головним радником (правою рукою) при верховному правителі гіпоталамусі.
З цього вже ясно, що Епіфіз не рудимент (як вважають фахівці енциклопедії «Кругозір»), а дуже важливий орган ...
Але давайте проаналізуємо далі ...
У другій частині, показана анатомія і фізіологія епіфіза. Стає ясно, що, незважаючи на свої маленькі розміри, орган вельми складний. Він має інтенсивне кровообіг, складну систему нервових зв'язків, і активно бере участь у процесах метаболізму. Крім того, він ембріонально відбувається з даху проміжного мозку, також як і гіпоталамус, що наводить на думку про деяке подібність цих органів.
Хоча Епіфіз відомий більше 2000 тисяч років, він слабо вивчений, що пояснюється його розміщенням під великими півкулями. Проте останнім часом багато вчених зацікавилися епіфізів і можна сподіватися, що його функції будуть вивчені набагато точніше ...
А поки продовжу ...
Далі, я узагальню знайдені і викладені мною факти щодо епіфіза і спробую дати їм оцінку.
У третій частині описаний механізм функціонування біологічних ритмів. Роль епіфізу, як «біологічного годинника» вже доведена. У даній частині я подаю докладний опис механізмів біоритмів сформульоване на базі роботи Ф. Блума, А. Лейзерсон і Л. Хофстедтеру. «Мозок, розум і поведінку».
Як можна бачити секреція мелатоніну визначають добовий, або ціркадіанний, біологічний ритм у людини, що включає періодичність сну і коливання температури тіла. Крім того, відповідаючи на зміни тривалості ночі зміною кількості секретується мелатоніну, епіфіз впливає також на сезонні реакції.
Також з діяльністю епіфіза пов'язані такі явища, як порушення добового ритму організму у зв'язку з перельотом через кілька годинних поясів, розлади сну і «зимові депресії».
У зв'язку з цим можна перейти до найбільш спірного розділу роботи - до четвертої частини про вплив епіфіза на психіку людини.
Не буду переказувати суть матеріалу, однак видно зв'язок епіфіза та з психозами, і з депресією, й зі статистикою суїцидів, і навіть з паранормальними явищами. Хтось може сказати, що це нісенітниця, проте, як мовитися, факти - річ уперта. І, крім того, якщо немає можливості пояснити що-небудь на основі наявних даних, може варто задуматися: А раптом наявні дані неточні або взагалі невірні. Можливо, в майбутньому хтось спростує наявні теорії і створить нові ... Аналогічні випадки були і в хімії, і у фізиці, і в медицині. ... Сподіваюся, що викладені паранормальні факти коли-небудь в майбутньому будуть пояснені, а поки залишаю питання зв'язку епіфіза і психіки відкритим, і передаю його на суд критиків.
А тепер повернемося до більш науковим речей ...
Частина п'ята, присвячена серотоніновий недостатності.
Російські клініцисти вперше у світі описали синдром серотоніновий недостатності і навчилися його лікувати.
Керує цими дослідженнями Симоненко Олексій Павлович д.м.н., професор, головний науковий співробітник Інституту хірургії ім. А.В. Вишневського РАМН.
Начебто всім було відомо те, що серотонін найважливіший медіатор - це знає будь-який студент-медик. Серотонін був синтезований ще в 1976 р., продукується клітинами шлунково-кишкового тракту і епіфіз, переноситься тромбоцитами, діє на серцево-судинну систему і, що особливо важливо, на гладку мускулатуру.
Фундаментальні дослідження показували, що при здійсненні однієї і тієї ж роботи поперечно-смугаста мускулатура споживає кисню в 100-500 разів (!) Більше, ніж гладка мускулатура. Тобто або порушується закон збереження енергії, або гладка мускулатура працює на іншому «паливі». Цією речовиною виявився серотонін. Отже, тромбоцити виділяють перенесений серотонін в мікроциркуляторне русло, він взаємодіє з гладкою мускулатурою, в результаті чого виникають ритмічні скорочення, звані ендогенної вазомоторікой.
Отже, видно важливість серотоніну в організмі людини, і ясно до чого може призвести його недостатність. А оскільки велика частина серотоніну секретується саме в епіфізі, то цей факт в черговий раз підтверджує важливість епіфіза в регуляції функцій організму.
Наступна, шоста, частина розповідає про вплив епіфіза на статевий розвиток. Тут багато говорити не потрібно. Що ж може бути важливіше, ніж правильне статевий розвиток дітей? При порушеннях функції епіфіза спостерігалися порушення в статевому розвитку.
Наприклад, невропатолог О. Марбург в 1909 р. описав двох хлопчиків з пінеальною пухлиною епіфіза, що поєднується з передчасним статевим розвитком, і допустив, що в нормі епіфіз виробляє речовину, що гальмує статеве дозрівання. У 1963 р. було виявлено, що розчин мелатоніну може відтворювати інгібіторні ефекти екстрактів епіфіза на дозрівання гонад. Також секреція епіфізу гальмує функції яєчників - або безпосередньо, або впливаючи на гіпофіз. У сліпих від народження дівчаток статеве дозрівання наступає раніше звичайного терміну через відсутність гальмуючого впливу мелатоніну на функцію яєчників.
І, нарешті, сьома частина. Вічні проблеми: старіння, рак ... Як же пов'язаний з ними епіфіз?
Цю проблему учені досліджують вже давно. Наприклад, Дильман В.М., Арушанян Е.Б., Анісімов В.М. та інші. Цьому присвячена ціла наука - Геронтологія. Що ж їм вдалося відкрити?
Нещодавно було показано, що пересадка шишкоподібної залози від молодих мишей старим надавала омолоджуючу дію: змінювався їх зовнішній вигляд і поведінка (як і в добре відомих дослідах Броун-Секара з підсадкою статевих залоз від молодих тварин старим). При пересадці шишкоподібної залози від старих тварин молодим давало зворотний ефект.
Інші дослідники відзначили, що щовечірнє пиття води з мелатоніном на 20% подовжує життя піддослідних мишей і щурів. Правда, зазначено, що при цьому в однієї з порід мишей тривалість життя скорочується на 6% і частіше виникає рак яєчників.
На підтвердження ролі мелатоніну в боротьбі зі старінням наводяться і результати досліджень, що виявили, що рівень цього гормону в крові найбільш високий в дитинстві, починає знижуватися в період статевого дозрівання, а з віком зменшення стає більш значним: у 45 років рівень мелатоніну в крові вдвічі нижче , ніж у дитячому віці, а у 60-річних він становить лише третину від рівня 20-літніх.
Оскільки, що реагують на мелатонін, виявлені не тільки в головному мозку, але й інших органах, висловлено припущення, що шишковидна заліза є як би''годинами старіння''всього організму. А звідси був зроблений висновок, що пошкодження або ремонт таких''годин''може відповідно прискорити або уповільнити процес старіння і пов'язаних з ним захворювань. Звідси також слідував логічний висновок про доцільність компенсації дефіциту мелатоніну у літніх людей за допомогою введення його ззовні. Передбачається, що прийнятий всередину мелатонін проникає в ядро ​​клітин і дає сигнал ДНК хромосом: рівень гормону в крові високий, отже, організм молодий і клітини повинні функціонувати відповідно. Також пару років тому було встановлено наявність у мелатоніну також і антиоксидантної дії, тобто здатності зменшувати шкідливу дію вільних радикалів на тканини людини і тварин. Вважається, що збільшення кількості вільних радикалів і їх несприятливу дію грає роль у процесі старіння і виникнення багатьох захворювань: раку, атеросклерозу й обумовлених їм ускладнень (ішемічна хвороба серця, інфаркт, інсульт), хвороби Альцгеймера і Паркінсона та інших.
Спостереження виявили, що серед жінок з кальцифікацією шишкоподібної залози частота виникнення раку грудей значно вище, ніж у жінок з некальціфіцірованной залозою. У зв'язку з цим становлять інтерес дані, що великі дози (75 мг) мелатоніну пригнічують вироблення жіночого статевого гормону естрогену. Це було використано д-ром Michael Cohen для створення нового виду протизаплідного препарату, названого B-Oval. Є підстави пoлагать, що такий препарат з високою дозою мелатоніну зможе не тільки запобігати небажану вагітність, але і знижувати ризик розвитку раку грудей. Це обумовлено тим, що високий рівень естрогену або тривалий час його секреції (раннє статеве дозрівання у дівчаток, відсутність пологів, пізній клімакс) підвищують ризик розвитку раку грудей.
Італійські лікарі виявили також, що щовечірній прийом 10 мг мелатоніну може підвищувати виживаність хворих з метастатичним раком легенів. У хворих на рак одночасне застосування мелатоніну з інтерлейкіном-2 дозволяє зменшити дозу цього важко стерпного препарату.
У Канаді д-р James Jan в дитячій лікарні Ванкувера відзначив, що при вечірньому прийомі мелатоніну поліпшується сон у хворих з нервовими порушеннями. Ізраїльськими дослідниками сприятливий ефект мелатоніну підтверджений при порушенні сну у людей похилого віку.
Таким чином, застосування мелатоніну відкриває можливості боротьби з широким спектром захворювань і навіть старінням. Реалізація такого прагнення полегшується створенням синтетичного мелатоніну та відсутністю явно вираженого небажаної побічної дії при прийомі. Однак і дане питання вивчено недостатньо. Досліди на людях практично не проводилися.
Як видно з підведених підсумків, гормон епіфізу дуже важливі для організму людини. Необхідне подальше вивчення дії мелатоніну і серотоніну в умовах лабораторії і в умовах клініки. І я сподіваюся, що відкриття в цій галузі будуть, і це допоможе підвищити здоров'я людей, продовжити їх життя або допоможе відкрити здібності яких раніше не було. Адже головне - це робота в даному напрямку, і при наполегливій роботі вдасться зробити нові відкриття, які виведуть людство на новий рівень. І я готовий докласти всі свої сили, для втілення цієї надії, і готовий вкласти свою лепту в ці дослідження.

Список використаної літератури.

1. В. М. Дильман. Великі біологічний годинник (введення в інтегральну медицину). - Видавництво "Знання": Москва, 1982 - 208 стор
2. Лазаренко В.А., Симоненко А.П., Лазарєв Є.В. Концепція застосування серотоніну у хворих на облітеруючий атеросклероз судин нижніх кінцівок в стадії «критичної ішемії». / / Актуальні проблеми медицини та фармації. Курськ. 2001; 307-309.
3. Симоненко А.П., Федоров В.Д. Спільність клінічних проявів синдрому серотоніновий недостатності та інтоксикаційного синдрому. / / Бюл. експертів. біол. і мед. 1997; 6: 604-613.
4. Симоненко А.П., Федоров В.Д., Федоров А.В. та ін Механізм ендогенної вазомоторікі і гладеньком'язової недостатності мікроциркуляторного русла. / / Вісник РАМН 1994; 6: 11-15.
5. Федоров В.Д., Симоненко А.П. Профілактика і лікування серотоніновий недостатності у хірургічних хворих. / / Хірургія. 2003; 3: 76-80.
6. Шмідт Р., Тевс Г. Фізіологія людини. М. У 3-х т. 1996; 880с.
7. Арушанян Е.Б. Комплексне взаємодія супрахиазматичних ядер гіпоталамуса з епіфізом і смугастим тілом - функціонально єдина система регулювання добових коливань поведінки / / Журн. вищ. нерв. деят. - 1996. - Т. 46, № 1. - С. 15-22.
8. Арушанян Е.Б. Епіфіз і організація поведінки / / Успіхи физиол. наук. - 1991. - Т. 22, № 4. - С. 122-141.
9. Арушанян Е.Б. Шишковидний мелатонін як антистресовий агент / / Експер. і клин. фармаколо. - 1997. - Т. 60, № 6. - С. 71-77.
10. Арушанян Е.Б., Ельбекьян К.С. Вплив епіфізектоміі і введення мелатоніну на вміст катехоламінів у тканині гіпоталамуса та наднирників щурів / / Журн. вищ. нерв. деят. - 1996. - № 1. - С.173-175.
11. Л. В. Львова, канд. біол. наук. Жити за природою. / / Журн. вищ. нерв. деят. - 2003. - № 8. - С.52-54.
12. Кирьянов А.В., Калинченко С.Ю. Затримка статевого розвитку у хлопчиків. / / "Андрологія і генітальна хірургія", № 2, 2003, с.20-29
13. Г. Глезер, доктор мед. наук, професор. Мелатонін: медичне диво чи міф? / / «Пульмонологія» 1998, № 1
14. Тетяна Кузів. До самогубств штовхає генетична інструкція? / / "МГ", 2001.
15. Куніцин Савелій Борисович. Серотонін як генератор психічних здібностей. / / Журнал "Самвидав", 2005, № 7.
16. Анісімов В.М., Кветной І.М., Комаров Ф.І., Малиновська Н.К., Рапопорт С.І. Мелатонін у фізіології і патології шлунково-кишкового тракту. - М., 2000.
17. Мелатонін в нормі та патології / / Под ред. акад. РАМН Ф. І. Комарова. М., 2003.
18. Слепушкин В.Д., Пашинський В.Г. Епіфіз і адаптація організму. Томськ, 1982.
19. Чазов Є.І., Исаченков В.А. Епіфіз: місце і роль в системі нейроендокринної регуляції. М., 1974.
20. Хелимский А.М. Епіфіз. М., 1969.
21. П'єрпаоло В., Регельсон У. Чудо мелатоніну / Пер. з англ. М., 1997.
22. Є. О. Корнєва, Е. К. Шхінек. "Гормони і імунна система". - Л.: Наука, 1988.
23. Ром-Боугославская Є.С. Епіфіз (пинеальная заліза) у нормі і патології, Рад. Мед., 1981, № 8, с. 68 - 73.
24. Симонов П. В. Лекції про розвиток головного мозку. - М.: Інститут психології РАН, 1998. - 98 с.
25. Шматов С.В., "Медицина майбутнього у світлі синтезу наукового світогляду Сходу і Заходу". Медична науково-практична конференція 1-2 травня 1998 Томськ, 1998. - С. 42-45.
26. Анісімов В.М. Фізіологічні функції епіфіза (геронтологічний аспект) / / Російський физиол. ж. ім. І. М. Сєченова .- 1998 .- № 8 .- С. 1-10.
27. Анісімов В.М., Соловйов М.В. Еволюція концепцій в геронтології .- СПб.: Ескулап, 1999.-130 с.
28. Анісімов В.М., Хавінсон В.Х., Заварзіна Н.Ю. та ін Вплив пептидних біорегуляторів і мелатоніну на показники біологічного віку, тривалість життя і розвиток новоутворень у мишей / / Успіхи геронтології. -2000 .- Вип.4.
29. Созоне С.В. к.м.н. Темна загадка гістології: епіфіз або третє око. Уральська державна медична академія, Єкатеринбург, 2004.
30. Тиганов А.С. Ендогенні психічні захворювання. / / Журнал "Самвидав", 2003, № 3.
31. Анісімов В.М. Молекулярні та фізіологічні механізми старіння. - Видавництво "Наука", Санкт-Петербург - 2003.
32. Ф. Блум А. Лейзерсон Л. Хофстедтер. Мозок, розум і поведінку. Видавництво "Світ" - 1988.
33. Шульговскій В. В. Основи нейрофізіології: Навчальний посібник для студентів вузів. - М.: Аспект Пресс, 2000. с. 277.
В організмі існує певний добовий ритм вироблення глюкокортикоїдів. Основна маса цих гормонів виробляється в ранкові години (6-8 год ранку). Остання враховують при розподіленні добової дози гормонів у процесі тривалого лікування глюкокортикоїдами.
Продукція глюкокортикоїдів регулюється кортикотропіном. Його виділення посилюється при дії на організм стресових стимулів різної природи, що є пусковим моментом для розвитку адаптаційного синдрому.
Статеві гормони. При надмірному утворенні статевих гормонів у сітчастій зоні розвивається адреногенітальний синдром двох типів - гетеросексуальний і ізосексуальний. Гетеросексуальний синдром розвивається при виробленні гормонів протилежної статі і супроводжується появою вторинних статевих ознак, властивих іншій підлозі. Ізосексуальний синдром настає при надмірній виробленні гормонів однойменного статі і проявляється прискоренням процесів статевого розвитку.
Катехоламіни. У мозковій речовині надниркових залоз містяться хромафінні клітини, в яких синтезуються адреналін і норадреналін. Приблизно 80% гормональної секреції припадає на адреналін і 20% - на норадреналін. Продукція цих гормонів різко посилюється при порушенні симпатичної частини автономної нервової системи. У свою чергу виділення цих гормонів у кров приводить до розвитку ефектів, аналогічних дії стимуляції симпатичних нервів. Різниця полягає лише в тому, що гормональний ефект є більш тривалим. До найбільш важливим ефектів катехоламінів відносяться стимуляція діяльності серця, вазоконстрикція, гальмування перистальтики і секреції кишечника, розширення зіниці, зменшення потовиділення, посилення процесів катаболізму і утворення енергії. Адреналін має більшу спорідненість до β-адренорецепторів, що локалізуються в міокарді, внаслідок чого викликає позитивні інотропний і хронотропний ефекти в серце. З іншого боку, норадреналін має більш високу спорідненість до судинних α-адренорецепторів. Тому, що викликаються катехоламинами вазоконстрикція і збільшення периферичного судинного опору більшою мірою зумовлені дією норадреналіну.

2.6 Статеві залози.

У "Діалогах" грецького філософа Платона згадується міф про скоєний людині - андрогін, що сполучив у собі чоловічі та жіночі статеві ознаки і в могутності рівному богам. Боячись за свою владу, Зевс позбавив андрогіна надприродної сили, розколовши його тіло навпіл і поклавши початок двом статям. Належність до кожного з них програмує статеві залози - яєчники у жінок і яєчка у чоловіків. Але повністю розділити "половинки" олімпійському богу так і не вдалося: в чоловічому організмі завжди виробляється невелика кількість жіночих гормонів, а в жіночому - чоловічих. Якщо їх співвідношення порушується, чоловік починає приймати жіночоподібні форми - лікарі називають це фемінізації. І навпаки, подібно Магдалені Вентура, пані може обзавестися вусами та бородою, густою рослинністю на тілі; таке відхилення іменують вірілізом.
Чоловічі статеві залози. У чоловічих статевих залозах (яєчка) відбуваються процеси сперматогенезу і утворення чоловічих статевих гормонів - андрогенів. Сперматогенез здійснюється за рахунок діяльності сперматогенний епітеліальних клітин, які містяться в насінних канальцях. Вироблення андрогенів відбувається в інтерстиціальних клітинах - гландулоцитів (клітини Лейдіга), які локалізуються в інтерстиції між насіннєвими канальцями і становлять приблизно 20% від загальної маси яєчок. Невелика кількість чоловічих статевих гормонів виробляється також у сітчастій зоні коркової речовини надниркових залоз. До андрогенів ставиться дещо стероїдних гормонів, найбільш важливим з яких є тестостерон. Продукція цього гормону визначає адекватний розвиток чоловічих первинних і вторинних статевих ознак (маскулінізірующій ефект). Під впливом тестостерону в період статевого дозрівання збільшуються розміри статевого члена і яєчок, з'являється чоловічий тип оволосіння, змінюється тональність голосу. Крім того, тестостерон підсилює синтез білка (анаболічний ефект), що призводить до прискорення процесів росту, фізичного розвитку, збільшення м'язової маси. Тестостерон впливає на процеси формування кісткового скелета - він прискорює утворення білкової матриці кістки, підсилює відкладення в ній солей кальцію. У результаті збільшуються зростання, товщина і міцність кістки. При гіперпродукції тестостерону прискорюється обмін речовин, в крові зростає кількість еритроцитів.
Механізм дії тестостерону обумовлений його проникненням всередину клітини, перетворенням в більш активну форму (дигідротестостерон) і подальшим зв'язуванням з рецепторами ядра та органел, що призводить до зміни процесів синтезу білка і нуклеїнових кислот. Секреція тестостерону регулюється лютеїнізуючим гормоном аденогіпофіза, продукція якого зростає в період статевого дозрівання. При збільшенні вмісту в крові тестостерону за механізмом негативного зворотного зв'язку гальмується вироблення лютеїнізуючого гормону. Зменшення продукції обох гонадотропних гормонів - фолікулостимулюючого і лютеїнізуючого, відбувається також при прискоренні процесів сперматогенезу.
У хлопчиків у віці до 10-11 років в яєчках зазвичай відсутні активні гландулоцитів (клітини Лейдіга), в яких виробляються андрогени. Однак секреція тестостерону в цих клітинах відбувається під час внутрішньоутробного розвитку і зберігається у дитини протягом перших тижнів життя. Це пов'язано зі стимулюючою дією хоріонічного гонадотропіну, який продукується плацентою.
Недостатня секреція чоловічих статевих гормонів призводить до розвитку євнухоїдизму, основними проявами якого є затримка розвитку первинних і вторинних статевих ознак, диспропорційність кісткового скелету (невідповідно довгі кінцівки при відносно невеликих розмірах тулуба), збільшення відкладення жиру на грудях, в нижній частині живота і на стегнах. Нерідко відзначається збільшення молочних залоз (гінекомастія). Недолік чоловічих статевих гормонів призводить також до певних нервово-психічним змінам, зокрема до відсутності потягу до протилежної статі і втрати інших типових психофізіологічних рис чоловіки.
Жіночі статеві залози. У жіночих статевих залозах (яєчники) відбувається вироблення естрогену і прогестерону. Секреція цих гормонів характеризується певною циклічністю, пов'язаної зі зміною продукції гіпофізарних гонадотропінів протягом менструального циклу. Естрогени, крім яєчників, в невеликій кількості можуть також вироблятися в сітчастій зоні коркової речовини надниркових залоз. Під час вагітності секреція естрогенів суттєво збільшується за рахунок гормональної активності плаценти. Найбільш активним представником цієї групи гормонів є β-естрадіол. Прогестерон є гормон жовтого тіла; його продукція зростає в кінці менструального циклу.
Під впливом естрогенів прискорюється розвиток первинних і вторинних жіночих статевих ознак. У період статевого дозрівання збільшуються розміри яєчників, матки, піхви, а також зовнішніх статевих органів. Посилюються процеси проліферації і зростання залоз в ендометрії. Естрогени прискорюють розвиток молочних залоз, що призводить до збільшення їх розмірів, прискореного формування протоковой системи. Естрогени впливають на розвиток кісткового скелета у вигляді посилення активності остеобластів. Разом з тим за рахунок впливу на Шишковидний хрящ гальмується ріст кісток в довжину. Дія цих гормонів призводить до збільшення біосинтезу білка; посилюється також утворення жиру, надлишок якого відкладається в підшкірній основі, що визначає зовнішні особливості жіночої фігури. Під впливом естрогенів розвивається оволосіння за жіночим типом: шкіра стає тоншою і гладкою, а також добре васкуляризованной.
Основне призначення прогестерону полягає у підготовці ендометрію до імплантації заплідненої яйцеклітини. Під дією цього гормону посилюється проліферація і секреторна активність клітин ендометрію, в цитоплазмі накопичуються ліпіди і глікоген, посилюється васкуляризація. Посилення проліферації і секреторної активності відбувається також у молочних залозах, що призводить до збільшення їх розміру.
Недостатня секреція жіночих статевих гормонів тягне за собою розвиток характерного симптомокомплексу, основними ознаками якого є припинення менструацій, атрофія молочних залоз, піхви і матки, відсутність характерного оволосіння за жіночим типом. Істотні зміни зазнає кісткова система - затримується окостеніння зони епіфізарного хряща, що стимулює ріст кістки в довжину. Як правило, це хворі високого зросту, з невідповідний подовженими кінцівками, звуженим і сплощеним тазом. Зовнішній вигляд здобуває чоловічі риси, тембр голосу стає низьким.
Вироблення естрогенів і прогестерону регулюється гіпофізарним гонадотропінами, продукція яких зростає у дівчаток, починаючи з віку 9-10 років. Секреція гонадотропінів гальмується при високому вмісті в крові жіночих статевих гормонів.

Глава 3. Керуючі ендокринні залози.

3.1 Гіпоталамус

Гіпоталамус, або подбугровая область проміжного мозку, є вищим центром інтеграції і регуляції вегетативних функцій організму. Він бере участь у кореляції різних соматичних функцій, регуляції роботи шлунково-кишкового тракту, сну і неспання, водно-сольового, жирового і вуглеводного обміну, підтримки температури тіла і гомеостазу. Одна з найбільш важливих функцій гіпоталамуса пов'язана з регулюванням діяльності ендокринної системи організму.
Різноманітність функції гіпоталамуса обумовлено складністю його морфологічної будови і великою кількістю зв'язків з різними відділами нервової системи, органами чуття, внутрішніми органами і внутрішнім середовищем організму.
Будова гіпоталамуса. Гіпоталамус відноситься до філогенетично давнім утворень мозку і добре розвинений вже у нижчих хребетних. Він утворює дно третього шлуночка і лежить між перекрестом зорових нервів і заднім краєм маммілярних тел. До складу гіпоталамуса входить сірий бугор, серединна піднесення, воронка і задня або нервова частка гіпофіза. Спереду він межує з преоптіческой областю, яку окремі автори також включають у систему подбугорье.
Гіпоталамус розвивається в ранній період ембріогенезу з переднього мозкового міхура. У процесі розвитку головного мозку, після відокремлення великих півкуль, передній мозкової міхур дає початок проміжного мозку, а його порожнину перетворюється на третій шлуночок. У дні цього шлуночка шляхом випинання утворюється мозкова воронка, дистальний кінець якої перетворюється в задню частку гіпофіза. Підстава воронки значно потовщується і дає початок сірого бугра. У ка-удальной частини утворюються парні маммілярние тіла. Бічні стінки третього шлуночка утворюють зорові горби, пов'язані з великими півкулями головного мозку. Центральне сіра речовина гіпоталамуса без різкої межі переходить в центральна сіра речовина середнього мозку. Нервові клітини в гіпоталамусі зібрані в більш-менш відособлені групи або ядра, які займають у ньому певне місце і складаються з різних за своєю будовою нейрон. Різноманітність нейральном складу ядер гіпоталамуса обумовлено їх функціональної діфференціройкой.
У літературі поки відсутня єдина номенклатура гіпоталамічних ядер. Пінес і Майман виділяють в гіпоталамусі передній, середній і задній відділи. У кожному відділі вони розрізняють такі ядра.
Передній відділ:
1) супрахіазматіческое;
2) супраоптическое (передні, латеральні і медіальні відділи);
3) пара-вентрикулярні.
Середній відділ:
1) супраоптическое (задні відділи);
2) туберальние (верхні, середні і нижні);
3) паллідо-інфундібулярной;
4) Маммо-інфундібулярной.
Задній відділ:
1) Маммо-інфундібулярной;
2) ядра маммілярних тел (внутрішнє, зовнішнє, Інтернейрони);
3) супра-маммілярние.
Филогенетически найбільш древніми утвореннями гіпоталамуса є паравентрикулярного і супраоптическое ядра. Вони гомологічних преоптичного ядрам нижчих хребетних. Супраоптическое ядро ​​лежить в передньому гіпоталамусі над Хіазм і проходить у дорсолатеральних напрямку від зорового перехрещення до середини сірого, горба.
Воно поділяється на окремі групи нейронів, з'єднаних між собою клітинними містками. Не менш характерною угрупуванням клітин гіпоталамуса є паравентрикулярного ядро, розташоване під передньою коммісурой в стінці третього шлуночка. Паравентрикулярного ядро ​​розвивається з того ж самого клітинного матеріалу, що й супраоптическое ядро. У будові клітин цих ядер виявляється значну схожість. Вони мають округлу, грушовидну або видовжену форму і від нейронів інших ядер гіпоталамуса і центральної сірої речовини відрізняються значно більшими розмірами.
Васкуляризація гіпоталамуса. Гіпоталамічна область характеризується рясним кровопостачанням. Найбільшою васкуляризацією відрізняється паравентрикулярного і супраоптическое ядра, в яких кожна клітина пов'язана з 2-3 капілярами. Тут на площу 1 мм 2 доводиться до 2650 капілярів. Електронно-мікроскопічні дослідження показали, що в місцях контакту між тілом нейрона і сильно витонченої базальної мембраною ендотелію капілярів часто зовсім немає глиальной прошарку. Внаслідок цього судини мають дуже хорошою проникністю навіть для високомолекулярних білкових сполук. З крові в клітини супраоптіческого і паравентрикулярного ядер легко надходять поживні речовини, гормони та інші хімічні сполуки. Гіпоталамічні освіти тому мають високу чутливість до відхилень у складі гуморального середовища організму і відповідають на них зміною фізіологічної активності.
Найважливіше значення в механізмі гіпоталамічної регуляції гормональної функції гіпофіза має спільність їх васкуляризації. Між гіпоталамусом і передньою часткою гіпофіза існує спеціальна система кровообігу, що отримала назву ворітної, або портальної, системи судин гіпофіза. Вона складається з артеріол, які беруть початок від артерій Віллізіїва кола. Артеріоли проникають в серединна піднесення сірого горба і тут розпадаються на велику кількість капілярів. У серединному підвищенні клубочки і петлі цих капілярів вступають у тісний контакт з закінченнями нервових волокон клітин нейросекреторних ядер гіпоталамуса і утворюють з ними так звані вазоневральние синапси. Первинні капіляри в сірому горбі збираються в портальні вени, які за гіпофізарної ніжці йдуть в передню частку гіпофіза, і в його паренхімі розпадаються в густу мережу сінуооідних капілярів (вторинна капілярна мережа). В задню частку гіпофіза судини портальної системи не проникають, і кров у неї надходить з інших джерел. Рух крові по портальній системі від гіпоталамуса до гіпофізу відбувається в результаті скорочення стінок судин. У передню частку гіпофіза кров надходить ще за середньою і задньою гіпофізарним артеріях, а також з судинних анастомозу з нейрогіпофіза.
Зв'язки гіпоталамуса. Гіпоталамічна область має широкі зв'язки з різними відділами центральної нервової системи, у тому числі з ретикулярної формацією стовбура мозку, гіпофізом і т. д. Серед провідних шляхів гіпоталамуса розрізняють еферентні, аферентні і внутрігіпоталаміческіе зв'язку.
Еферентні шляху від гіпоталамуса йдуть до таламусу (гіпоталамо-таламический шлях), покришці (маммілотегментальний шлях), від всіх ядер гіпоталамуса до нижчого симпатичним утворенням і вузлів (дифузні спадні зв'язку), від гіпоталамуса до гіпофізу (гіпоталамо-гіпофізарний тракт). У гіпоталамо-гіпофізарних шляхах виділяють супраоптікогіпофізарний, а також туберогіпофізарний шляху. Перший шлях утворений великою кількістю (до 100000) аксонів клітин супраоптіческого і паравентрикулярного ядер, які по ніжці гіпофіза надходять в задню частку гіпофіза. Ці волокна проходять в зовнішньому шарі серединного узвишшя і не проникають із задньої в передню частку гіпофіза.
У регуляції функцій ендокринної системи особливе значення має тубероінфундібулярний шлях, який передає ефферентаціі з гіпоталамуса в передню частку гіпофіза. Волокна цього шляху простежуються до серединного узвишшя, де їх закінчення з петлями і клубочками первинних капілярів портальної системи утворюють розглянуті вище вазоневральние синапси.
Аферентні шляхи до ядер гіпоталамуса йдуть від таламуса, лобових часток, гіпокампу, зорового бугра, амігдалоідного комплексу, мигдалин, екстрапірамідної системи та ретикулярної формації стовбура мозку.
Ретикулярної формації приписується велике значення в регуляції функції гіпоталамуса та ендокринної системи. Дослідженнями Гріна, Русселя та ін встановлено, що ядра гіпоталамуса знаходяться в тісному анатомічної та функціональної зв'язку з ретикулярної формацією. Остання утворена складним комплексом нейрон різної величини, які диф-фузно розсіяні в стовбурі мозку. Для відростків клітин ретикулярної формації характерна наявність великої кількості колатералей, за посередництвом яких один аксон може вступати у функціональні зв'язку з безліччю нервових клітин (до 20 000). Ретикулярна формація, як вперше було встановлено Мегун і Муріцці, надає загальне активуюча дію на різні відділи мозку і складається з висхідній і низхідній систем. Волокна висхідній системи від каудальних частин довгастого мозку, варолієва моста і середнього мозку проектуються на різні ділянки кори великих півкуль; спадні ж волокна пов'язують ретикулярну формацію з системою спинного мозку. У ретикулярну формацію проектується величезна кількість волокон від ядерних утворень стовбура мозку, рецепторів внутрішніх органів, від апаратів зору, слуху та провідників чутливості. Ретикулярна формація відрізняється високою чутливістю до змін гуморального середовища організму. На вплив гормонів і різних хімічних сполук вона швидко відповідає зміною своєї фізіологічної активності.
Гіпоталамус отримує висхідні волокна переважно від ретикулярної формації середнього мозку. Через покришку середнього мозку і задній відділ гіпоталамуса ці волокна досягають сірого бугра. На цій морфологічній основі здійснюється функціональний зв'язок між ретикулярної формацією, гіпоталамусом і ендокринними залозами. Ретикулярна формація середнього мозку передає імпульси через гіпоталамус до ендокринних залоз організму і надає активизирующее дію на ядра подбугорье.
Нейросекреторна діяльність гіпоталамуса. Нейрони окремих ядер гіпоталамуса виявляють здатність до секреторної діяльності (нейрокрініі) і виробляють особливі речовини (нейросекрету), які відіграють важливу роль у регуляції функції ендокринної системи. Піонерами у вивченні гіпоталамічної нейросекреції є Шаррер і Гауппа, які ще в 1933 р. виявили в клітинах переднього гіпоталамуса гранули і крапельки нейросекрету. Наступними дослідженнями було встановлено широке розповсюдження явищ нейросекреції не тільки у хребетних, але і безхребетних тварин.
Нейросекреторні нейрон гіпоталамуса одночасно поєднують в собі властивості нервових і залізистих клітин. Вони відносяться до мультиполярності нейрон з відносно великим ядром і містять нейрофібрили, добре розвинену систему ергастоплазми (субстанцію Нісль) з рибосомами і загальні для всіх клітин органели.
Нейросекреторні процеси найбільш повно вивчені в клітинах супраоптіческого і паравентрикулярного ядер. Нейросекрет представлений гранулярними структурами, тобто такими відомим постійністю своєї будови. Гранули мають вигляд гомогенних кульок і бульбашок, оточених мембраною. Залежно від специфічного ставлення до барвників розрізняють гоморіположітельний і гоморіотріцательний нейросекрет. Перший добре забарвлюється хромовоквасцовим гематоксиліном по Гоморі в темно-синій колір; гоморіотріцательное або оксифільні нейросекреторні речовина при забарвленні за Гоморі фарбується флоксіном в рожевий колір.
Хімічна природа нейросекрету остаточно не з'ясована. Гоморіположітельное речовина володіє відносно високою хімічною стійкістю і є складним білково-поліса-харідо-ліпідним з'єднанням. Гоморіотріцательний нейросекрет є відносно простим протеїном, багатим амінокислотами з сульфгідрильних і дисульфідними групами.
Первинний біосинтез нейросекрету в клітинах відбувається в пріядерной зоні цитоплазми. У перинуклеарних області він з'являється у вигляді дрібних пилуватих зерняток, які потім поширюються по всій клітині. Освіта нейросекрету пов'язано зі зменшенням розмірів ядра та ядерця, а також помітною редукцією субстанції Нісль. Електронномікро-скопически дослідження показують, що в синтезі нейросекрету головну роль грає ергастоплазма з її системою рибосом і апарат Гольджі (Шаррер та ін.) Вважають, що освіта нейросекрету в клітинах ядер гіпоталамуса протікає по апокриновому, меракріновому і голокріновому типами (Полєнов).
Інтенсивність синтезу секрету і виведення його з клітин змінюється в залежності від пори року, умов температурного і світлового режимів, фізіологічного стану організму, стадії статевого циклу і т. д. При дегідратації організму, наприклад, в клітинах паравентрикулярного і супраоптіческого ядер значно зменшується зміст нейросекреторної речовини .
Вікові зміни гіпоталамічної нейросекреції вивчені ще недостатньо. Освіта нейросекрету в супраоптіческого і паравентрикулярного ядрах гіпоталамуса починається вже в ранній період індивідуального розвитку. У ранній період розвитку в гіпоталамусі міститься менше нейросекрету, ніж у дорослих.
Нейросекрет справляє фізіологічну дію через гуморальну середовище організму. У зв'язку з цим значний інтерес представляє питання про шляхи його виведення з нейронів ядер гіпоталамуса. Мікроскопічними дослідженнями встановлено, що з нейрон супраоптіческого і паравентрикулярного ядер гранули гоморіположітельного нейросекрету по довгих аксонах гіпоталамо-гіпофізарного тракту струмами аксоплазми зміщуються в задню частку гіпофіза. У міру пересування від місця утворення до закінчення нервових відростків змінюються хімічні і тинкторіальні властивості нейросекрету. За даними окремих дослідників, нейросекрет може синтезуватися і в терміналах аксонів, що лежать в задній частині гіпофізу (Діпен). Задня частка гіпофіза є, таким чином, резервуаром для гіпоталамічного гоморіположітельного нейросекрету. Звідси нейросекрет надходить у кровоносне русло. Частина нейросекреторної речовини може потрапляти в кровоносне русло і через ліквор третього шлуночка. Крім того, нейросекреторні клітини посилають свої аксони до нюхових ядрам і епендима бічних шлуночків переднього мозку. Депонований в задній частині гіпофізу, гоморіположітельний нейросекрет є носієм фізіологічно високоактивних гормонів вазопресину і окситоцину. На думку деяких авторів, _оксітоцін утворюється в паравентрикулярному, а вазопресин в супраоптіческого ядрах. Інші ж дослідники вважають, що, в залежності від фізіологічного стану організму, клітини одного і того ж ядра можуть синтезувати обидва гормону.
Гіпоталамічний нейросекрет надходить також у передню частку гіпофіза і контролює її гормональну функцію. Проте сюди він надходить з подбугорье не по нервових закінченнях, а з потоком крові, що циркулює по судинах портальної системи. Гуморальний шлях транспортування вироблюваних клітинами гіпоталамуса речовин в передню частку гіпофіза доводиться прямими експериментами. Бенуа і Ассенмахер вказують, що перерезка тільки однієї ніжки не робить істотного впливу на гормональну функцію гіпофіза. Перерезка ж портальної системи судин, при збереженні цілісності гіпофізной ніжки, призводить до пригнічення фізіологічної активності передньої долі гіпофіза. Показано також, що кров, взята з портальних судин, стимулює гіпофіз, тоді як кров із сонної артерії цими властивостями не володіє. Ці експерименти показують, що з гіпоталамуса в передню частку гіпофіза дійсно надходять речовини, які активують його гормональну діяльність. Однак природа цих речовин вивчена ще недостатньо.
Мікроскопічними дослідженнями встановлено, що у внутрішньому шарі серединного узвишшя аміеліновие волокна тубероінфундібулярного пучка, що беруть початок від клітин ядер сірого бугра, своїми закінченнями входять у зв'язку з розташованими тут короткими петлями і клубочками первинних капілярів портальної системи.
У цих вазоневральних синапсах відростки нервових клітин гіпоталамуса віддають в кров портальної системи секреторну речовина, яка надходить потім у паренхіму передньої долі гіпофіза. Цей нейросекрет, що виділяється ядрами сірого бугра, однак, не забарвлюються за Гоморі. Окремі дослідники ототожнювали його з медіаторами нервових клітин (ацетилхоліном і норадреналіном). В даний час ця теорія вже майже зовсім не має прихильників. Дослідження показали, що нейросекрсторное речовина від звичайних метаболітів нервових клітин відрізняється більш високою ензиматичною стійкістю і здатністю надавати фізіологічну дію на значній відстані від місця свого утворення в гіпоталамусі. Значний інтерес представляє той факт, що при електролітичному пошкодженні окремих ділянок серединного узвишшя в передній долі гіпофіза пригнічується утворення та виведення в кров не всіх, а тільки якого-небудь одного гормону, що активує функцію суворо певної периферичної ендокринної залози. На цій підставі вважають, що окремі нервові волокна від різних клітин гіпоталамуса несуть у серединна піднесення і віддають в кров портальної системи не одне, а кілька особливих речовин або нейрогуморов (Каррато та ін), які реалізують різні функції передньої долі гіпофіза (гонадотропну, тиреотропний і адренокортікогропную). Можливо, різні нейрогумори судинами портальної системи проектуються на певні зони паренхіми передньої долі гіпофіза.
Як вже зазначалося, значення гоморіположітельного нейросекрету в регуляції гормональної функції гіпофіза вивчено ще недостатньо. Звичайними методами фарбування його не вдається виявити в туберогіпофізарном шляху і в крові портальної системи. Разом з тим навколо капілярів, в їх ендотелії і між секреторними клітинами передньої долі гіпофіза часто накопичується значна кількість гранул, які проявляють такі ж реакції, як і гіпоталамічний неіросекрет. При надмірному введенні в організм кухонної солі відбувається швидке виведення нейросекрету із задньої долі гіпофіза, супраоптіческого і паравентрикулярного ядер. У цих умовах нейросекретів збагачуються і секреторні клітини передньої долі гіпофіза (Войткевич та ін.) Окремі дослідники припускають, що у здійсненні зв'язку гіпоталамуса з гіпофізом важливу роль можуть грати вазопресин і окситоцин, носіями яких є неіросекрет паравентрикулярного і супраоптіческого ядер (Мартіні та ін.) Слід, однак, відзначити, що методом хроматографії Саффрон вдалося відокремити в екстрактах задньої долі гіпофіза від вазопресину і окситоцину речовина, яка активує адренокортикотропний функцію передньої долі гіпофіза.
Наведені дані показують, що питання про природу нейросекрету, відповідального за регуляцію функції гіпофіза, ще потребує подальшої розробки. Тим не менш, великий фактичний матеріал вказує на провідне значення в гнпоталаміческом контролі функції ендокринної системи васкулярних зв'язків. Серединна піднесення сірого бугра гіпоталамуса і є тією ділянкою, у внутрішньому шарі якого за посередництвом вазоневральних синапсів здійснюється передача впливів з гіпоталамусу на передню долю гіпофіза.
Значення гіпоталамуса в регуляції функції ендокринної системи. Гіпоталамус бере участь у нервовій та гуморальній регуляції фізіологічних функцій організму. Особливо велике його значення в контролі гормональної діяльності ендокринної системи. Перш за все гіпоталамус сам продукує речовини, які гуморальним шляхом впливають на окремі функції організму. Вже зазначалося, що нейрони супраоптіческого і паравентрикулярного ядер подбугорье синтезують неіросекрет, який переміщається по нервових відростках гіпоталамо-гіпофізарного тракту і акумулюється в задній частині гіпофізу. Цей нейросекрет є носієм фізіологічно високоактивних гормонів вазопресину і окситоцину.
Клінічні спостереження і численні експериментальні дослідження останніх років показують, що гіпоталамус надає домінуючий вплив на гормональну діяльність передньої частки гіпофіза і через неї на багато периферичні залози внутрішньої секреції. Цей висновок грунтується насамперед на експериментах з порушення анатомічної зв'язку між гіпоталамусом і гіпофізом. Так, при перерезке гіпофізарної ніжки різко знижується виділення гіпофізом у кров крінотропних гормонів, що активують функцію статевих залоз, кори надниркових залоз і щитовидної залози. При порушенні зв'язку між гіпофізом та гіпоталамусом периферичні залози переходять у стан фізіологічної депресії. Ця операція особливо сильно відбивається на функціональному стані статевих залоз. Якщо після перерізання ніжки портальні судини регенерують і відновлюється транспортування з гіпоталамуса нейросекрста, то тоді знову нормалізується робота передньої долі гіпофіза і периферичних залоз.
Уявлення про механізми передачі регулюючих впливів з гіпоталамуса на гіпофіз за коротку історію розробки цієї важливої ​​проблеми сучасної ендокринології зазнали істотних змін. На перших етапах її розробки багато дослідників вважали, що вплив гіпоталамуса на гіпофіз здійснюється за посередництвом парасимпатичної і симпатичної нервової системи. Оскільки, однак, пряма нервовий зв'язок між ними, відсутня, то Шаррер вже давно висловив припущення, що гипоталамическая регуляція гормональних функцій гіпофіза здійснюється переважно гуморальним шляхом за участю нейросекрету. Це положення надалі підтвердилося не тільки в дослідах з перерезкой портальних судин, а й в експериментах по трансплантації гіпофіза в різні органи. При пересадці його гіпофізектомірованним тваринам в нирку або в скроневу частку (Гарріс і Якобсон) гіпофіз приживляється, васкулярізіруется, але в цих умовах пригнічується його гормональна діяльність. Якщо ж цей гіпофіз потім підсадити в область серединного узвишшя, то після вростання портальних судин його гормональна діяльність швидко відновлюється. Такий же результат отриманий при спільній інкубації поза організмом гіпофіза з фрагментами гіпоталамуса або при додаванні в культуру екстракту з серединного узвишшя подбугорье.
Численні експериментальні дослідження підтверджують, що гіпоталамічний контроль гормональної функції гіпофіза дійсно здійснюється через кров уже розглянутими перш нейрогуморамі (реалізують факторами). В експериментальних умовах на функцію передньої долі гіпофіза може впливати і сумарний екстракт з нейрогіпофіза. На цій підставі окремі дослідники припускають, можливість дії на гормонопоез передньої долі гіпофіза і нейросекрету, який надходить у кровоносне русло з нейрогіпофіза.
Значний інтерес представляє питання про локалізацію в гіпоталамусі ділянок, відповідальних за регуляцію різних гормональних функцій гіпофіза. При його розробці в даний час використовуються різні прийоми. Найбільш широке застосування отримав метод точкової електрокаугуляціі гіпоталамуса, що здійснюється за допомогою стереотаксичного апарату, що дозволяє виробляти суворо координовані пересування електродів. Слід, однак, відзначити, що і застосування стереотаксичної техніки не усуває труднощів у вирішенні поставленого питання про топографічної локалізації в гіпоталамусі різних зон, що регулюють окремі функції гіпофіза, тому що вхідні в його склад клітинні компоненти перебувають у складних морфологічних і функціональних взаєминах між собою та іншими відділами нервової системи. Тому пошкодження однієї ділянки неминуче призводить до морфологічних і функціональних порушень інших компонентів системи. Крім того, у структурі і функціональному диференціюванні окремих частин гіпоталамуса спостерігаються і видові відмінності. Внаслідок цього отримані різними дослідниками дані про значення окремих ділянок гіпоталамуса в регуляції ендокринних функцій організму часом носять суперечливий характер. В даний час цілком точно можна говорити лише про те, що гіпоталамус контролює гонадотропну, тиреотропного і аденокортікотропную функції передньої долі гіпофіза. Для здійснення цих функцій, за Бенуа, наприклад, необхідна цілісність зони переднього гіпоталамуса, розташованої під паравентрі-кулярного ядром на кордоні з преоптичного і туберальним ділянками.
Розглянуті вище дані показують, що гіпоталамус і гіпофіз в морфологічному і функціональному відношенні утворюють єдину гіпоталамо-гіпофізарну систему, в якій нервові імпульси перемикаються на гуморальні. Значний інтерес, представляє питання про механізм роботи цього своєрідного пульта управління ендокринними функціями організму. Великий матеріал експериментальних досліджень дозволяє розглядати гіпоталамус, гіпофіз і периферичні залози (залози-мішені) як ланки єдиної системи, функціональна діяльність якої підпорядковується принципу зворотних зв'язків з самонастроювання на оптимальний для даних умов життя організму режим роботи.
Розробці цих питань у свій час багато уваги приділяв М. М. Завадовський. Давно відомо, що надлишок у крові гормонів залоз-мішеней автоматично призводить до пригнічення, а їх нестача - до стимуляції відповідних нних функцій передньої долі гіпофіза. Причому пригнічення тронній функції наступає в результаті підвищення концентрації в крові гормону залози-мішені, за деяких умов, може здійснюватися і безпосередньо через гіпофіз. Зворотний же механізм регуляції, тобто стимуляція тропной функції гіпофіза пониженням вмісту в крові гормону залози-мішені, здійснюється за обов'язкової участі гіпоталамуса. Зміна рівня гормону в крові є, таким чином, сигналом, який сприймається клітинами відповідних ядер гіпоталамуса.
При описі васкуляризації гіпоталамуса вже зазначалося, що особливості будови стінок капілярів і їх проникності для складних хімічних з'єднань забезпечують високу чутливість нейронів подбугорье до гормонів. Факт безпосередньої дії на нейрони гормонів доводиться численними експериментами підсадки у відповідні зони гіпоталамуса тканини ендокринних залоз або аплікації синтетичними гормонами. Наприклад, імплантація з допомогою стереотаксичного апарату кристалів статевого гормону пригнічує гонадотропну функцію гіпофіза і фізіологічну активність статевої залози. Подібний результат дає і трансплантація шматочків яєчника. Таким чином, за посередництвом гормонів гіпоталамус отримує інформацію про рівень активності залоз-мішеней і посилає в гіпофіз сигнали, у відповідь на які останній через продукцію відповідних потрійних гормонів усуває несприятливі для організму відхилення у функції ендокринної системи. Експериментальні дослідження разом з тим показують, що в деяких випадках афферентная сигналізація від залоз-мішеней до гіпоталамусу може передаватися і нервнопроводніковим шляхом. Налаштування розглянутої системи зворотних зв'язків носить динамічний характер і змінюється насамперед у різні періоди онтогенезу.
У регуляції функцій ендокринних залоз беруть також участь внегіпоталаміческіе центри нервової системи і насамперед ретикулярна формація. Хоча розробка цього питання знаходиться ще в початковій стадії, тим не менш вже тепер є численні докази її участі у контролі гормональної активності окремих ендокринних залоз. Експерименти показують, що при блокуванні фармакологічними засобами, частковому пошкодженні або подразненні ретикулярної формації електричним струмом наступають значні зміни у рівні гормональної активності окремих ендокринних залоз.
Ретикулярної формації приписується велике значення в механізмі передачі до ендокринних залоз різноманітних впливів на організм, що йдуть із зовнішнього середовища. Характерні зміни в гормональній діяльності надниркових залоз, щитовидної залози та гонад, наступаючі під впливом не звичайних подразників у так званих реакціях «напруги», або «стресу», багато дослідників також пов'язують з діяльністю ретикулярної формації.
Шляхи дії ретикулярної формації на периферичні ендокринні залози вивчено ще недостатньо. Наявні експериментальні дані поки не дозволяють вирішити питання про те, чи робить вона тільки загальне підвищення продуктивності лікарських на гіпоталамус і перемикає в нього інформацію від зовнішнього середовища і внутрішніх органів або ж і сама бере безпосередню участь у регуляції фізіологічної активності периферичних ендокринних залоз. Останнє припущення підтверджується окремими спостереженнями. Відомо, що після видалення гіпофіза гормональна діяльність окремих ендокринних залоз повністю не припиняється, а зберігається на рівні так званої базальної активності, для якої характерна добова ритмічність. Остання, контролюється ретикулярної формацією. Розглянуті факти наводять окремих дослідників до висновку, що імпульси від ретикулярної формації можуть досягати периферичних залоз без участі гіпофіза. Таким чином, можливий і парагіпофізарний шлях регуляції ендокринних залоз. Ретикулярна формація не тільки впливає на гуморальну середовище організму, але і сама реагує на її зміни. Це вказує на можливість участі ретикулярної формації в розглянутому вище механізмі зворотних зв'язків.

3.2 Гіпофіз.

У гіпофізі виділяють передню (аденогіпофіз) і задню (нейрогіпофіз) частки. У багатьох тварин представлена ​​також проміжна частка (pars intermedia), однак у людини вона практично відсутня. У аденогипофизе виробляється 6 гормонів, з них 4 є тропних (адренокортикотропний гормон, або кортикотропін, тиреотропний гормон, або тиреотропін і 2 гонадотропіну - фолікулостимулюючий і лютеїнізуючий гормони), а 2 - ефекторними (соматотропний гормон, або соматотропін, і пролактин). в нейрогіпофіз відбувається депонування окситоцину і антидіуретичного гормону (вазопресин). Синтез цих гормонів здійснюється в супраоптіческого і паравентрикулярного ядрах гіпоталамуса. Нейрони, що становлять ці ядра, мають довгі аксони, які у складі ніжки гіпофіза утворюють гіпоталамо-гіпофізарний тракт і досягають задньої долі гіпофіза. Синтезовані в гіпоталамусі окситоцин і вазопресин доставляються в нейрогіпофіз шляхом аксонального транспорту за допомогою спеціального білка-переносника, який отримав назву «нейрофізін».
Гормони аденогіпофіза.
Адренокортикотропний гормон, або кортикотропін. Основний ефект цього гормону виражається в стимулюючу дію на освіту глюкокортикоїдів в пучковій зоні коркової речовини надниркових залоз. У меншій мірі виражений вплив гормону на клубочкову і сітчасту зони. Кортикотропін прискорює стероїдогенез і підсилює пластичні процеси (біосинтез білка, нуклеїнових кислот), що призводить до гіперплазії коркового речовини надниркових залоз. Має також вненадпочечніковое дію, що виявляється в стимуляції процесів ліполізу, анаболическом вплив, посилення пігментації. Вплив на пігментацію обумовлено частковим збігом амінокислотних ланцюгів кортикотропіну і меланоцітостімулірующего гормону.
Вироблення кортикотропіну регулюється кортіколіберіном гіпоталамуса.
Тиреотропний гормон, або тиреотропін. Під впливом тиреотропіну стимулюється освіта в щитовидній залозі тироксину і трийодтироніну. Тиреотропін збільшує секреторну активність тиреоцитов за рахунок посилення в них пластичних процесів (синтез білка, нуклеїнових кислот) і збільшеного споживання кисню. У результаті прискорюються практично всі стадії біосинтезу гормонів щитовидної залози. Під впливом тиреотропіну активується робота «йодного насоса», посилюються процеси йодування тирозину. Крім того, збільшується активність протеаз, що розщеплюють тиреоглобуліну, що сприяє вивільненню активного тироксину і трийодтироніну в кров. Вироблення тиреотропіну регулюється тиреоліберином гіпоталамуса.
Гонадотропні гормони, або гонадотропіни. У аденогипофизе виробляється 2 гонадотропіну - фолікулостимулюючий (ФСГ) і лютеїнізуючий (ЛДУ). ФСГ діє на фолікули яєчників, прискорюючи їх дозрівання і підготовку до овуляції. Під впливом ЛГ відбувається розрив стінки фолікула (овуляція) і утворюється жовте тіло. ЛГ стимулює вироблення прогестерону в жовтому тілі. Обидва гормону впливають також на чоловічі статеві залози. ЛГ діє на яєчка, прискорюючи вироблення тестостерону в інтерстиціальних клітинах - гландулоцитів (клітини Лейдіга). ФСГ діє на клітини сім'яних канальців, посилюючи в них процеси сперматогенезу. Регуляція секреції гонадотропінів здійснюється гіпоталамічним гонадолиберином. Істотне значення має також механізм негативного зворотного зв'язку - секреція обох гормонів гальмується при підвищеному вмісті естрогенів і прогестерону в крові; вироблення ЛГ зменшується при збільшенні продукції тестостерону.
Соматотропний гормон, або соматотропін. Є гормоном, специфічна дія якого проявляється в посиленні процесів росту і фізичного розвитку. Органами-мішенями для нього є кістки, а також освіти, багаті сполучною тканиною, - м'язи, зв'язки, сухожилля, внутрішні органи. Стимуляція процесів росту здійснюється за рахунок анаболічного дії соматотропіну. Остання проявляється в посиленні транспорту амінокислот у клітину, прискоренні процесів біосинтезу білка і нуклеїнових кислот. Одночасно відбувається гальмування реакцій, пов'язаних з розпадом білка. Ймовірною причиною цього ефекту є спостерігається під дією соматотропіну посилена мобілізація жиру з жирових депо з подальшим використанням жирних кислот в якості основного джерела енергії. У зв'язку з цим певну кількість білка зберігається від енергетичних витрат, тому швидкість катаболізму білків знижується. Оскільки в цій ситуації процеси синтезу білка переважають над процесами його розпаду, в організмі відбувається затримка азоту (позитивний азотистий баланс). Завдяки анаболическому дії соматотропін стимулює активність остеобластів і сприяє інтенсивному утворенню білкової матриці кістки. Крім того, посилюються також процеси мінералізації кісткової тканини, в результаті чого в організмі відбувається затримка кальцію і фосфору.
Незважаючи на те, що в організмі соматотропін активно стимулює утворення кісткової і хрящової тканини, при введенні даного гормону в ізольовану культуру клітин помітного посилення зростання останніх звичайно не спостерігається. У зв'язку з цим виникло припущення, що стимуляція процесів росту, що спостерігається в умовах цілісного організму, не є результатом прямої дії цього гормону. Швидше за все під дією соматотропіну відбувається утворення певних посередників, вплив яких і призводить до анаболическому ефекту. Дані посередники отримали назву «соматомедину». До теперішнього часу ідентифіковано принаймні 4 різних соматомедину. Усі вони за своєю хімічною структурою є білками, утворення яких відбувається в печінці під впливом соматотропіну. Показано, що порушення синтезу соматомедину може призводити до затримки росту та фізичного розвитку, хоча концентрація соматотропіну в плазмі крові при цьому може залишатися нормальною або навіть підвищеною. Вплив соматомедину на вуглеводний обмін відповідає ефектам, які спостерігаються при введенні інсуліну, тому їх називають також «інсуліноподібні фактори росту».
Соматотропін володіє вираженою дією на вуглеводний. обмін. Під впливом даного гормону збільшується вміст глюкози в плазмі крові. Механізм цього ефекту має кілька пояснень. Перш за все гальмується використання глюкози на енергетичні витрати, оскільки, як зазначалося вище, основним джерелом енергії в даних умовах є жирні кислоти. Крім того, гормон росту гальмує утилізацію глюкози в тканинах і знижує їх чутливість до дії інсуліну. Під впливом соматотропіну збільшується також активність ферменту инсулиназу. Цей гормон має «діабетогенних» ефектом. Яка спостерігається при його введенні гіперглікемія є стимулом для вироблення інсуліну β-клітинами підшлункової залози. Вироблення інсуліну збільшується також і за рахунок прямого стимулюючого впливу соматотропіну на β-клітини. У результаті може статися виснаження їх секреторної функції, яке в поєднанні з підвищеною активністю инсулиназу призводить до розвитку так званого гіпофізарного діабету.
Секреція гормону росту регулюється соматоліберину і соматостатин, які виробляються в гіпоталамусі. Відзначено посилення вироблення соматотропіну при стресорних впливах, виснаженні запасів білка в організмі. Збільшення секреції відбувається також при зниженому вмісті глюкози і жирних кислот у плазмі крові.
Пролактин. Ефекти цього гормону полягають у наступному:
1) посилюються проліферативні процеси в молочних залозах, і прискорюється їх зростання;
2) посилюються процеси утворення та виділення молока. Секреція пролактину зростає під час вагітності і стимулюється рефлекторно при годуванні груддю. Завдяки специфічному дії на молочну залозу пролактин називають маммотропним гормоном;
3) збільшується реабсорбція натрію і води в нирках, що має значення для утворення молока. У цьому відношенні він є синергістом альдостерону;
4) стимулюються утворення жовтого тіла і вироблення їм прогестерону.
Продукція пролактину регулюється за допомогою вироблення в гіпоталамусі пролактостатіна і пролактоліберіна.
Гормони нейрогіпофіза.
Антидіуретичний гормон (АДГ). У загальному вигляді дію АДГ зводиться до двох основних ефектів:
1) стимулюється реабсорбція води в дистальних канальцях нирок. В результаті збільшується обсяг циркулюючої крові, підвищується артеріальний тиск, знижується діурез і зростає відносна щільність сечі. В результаті посиленого зворотного всмоктування води знижується осмотичний тиск міжклітинної рідини. Під дією АДГ відбувається активація ферменту аденілатциклази, що локалізується на поверхні базолатеральной (зверненої до интерстиций) мембрани клітин епітелію ниркових канальців. Активація аденілатциклази призводить до накопичення в цитоплазмі цих клітин цАМФ. Останній дифундує в область апікальної (зверненої в просвіт ниркового канальця) мембрани і стимулює утворення в цитоплазмі білкових везикул, які потім включаються в структуру апікальної мембрани і утворюють в ній канали, високопроніцаемие для води. В результаті вода з просвіту ниркових канальців надходить у цитоплазму клітин епітелію канальців, переміщається до базолатеральной мембрані і, проникаючи через неї, потрапляє в інтерстиціальну тканину. Після руйнування АДГ білкові везикули елімінуються із структури апікальної мембрани. У результаті цього остання стає непроникною для води;
2) у великих дозах АДГ викликає звуження артеріол, що призводить до збільшення артеріального тиску. Розвитку гіпертензії сприяє також спостерігається під впливом АДГ підвищення чутливості судинної стінки до констрікторному дії катехоламінів. У зв'язку з тим, що введення АДГ призводить до підвищення артеріального тиску, цей гормон отримала також назву «вазопресин». Однак оскільки ефект вазоконстрикції виникає тільки при дії великих доз АДГ, то вважають, що у фізіологічних умовах значимість його вазоконстрикторного впливу невелика. З іншого боку, розвиток вазоконстрикції може мати істотне адаптивне значення при деяких патологічних станах, наприклад при гострій крововтраті, сильних больових впливах, оскільки в цих умовах в крові може бути присутньою велика кількість АДГ.
Основна частина АДГ синтезується в супраоптіческого ядрі гіпоталамуса (приблизно 5 / 6 від загальної кількості), менша частина - в паравентрикулярному ядрі. Секреція цього гормону посилюється при підвищенні осмотичного тиску крові. Останнє можна продемонструвати шляхом введення гіпертонічного розчину в судини, що живлять гіпоталамус. У цьому випадку відбувається роздратування осморецептори, що призводить до збільшення вироблення гормону в супраоптіческого і паравентрикулярного ядрах і підвищеної його секреції із задньої долі гіпофіза в кров. Важливим стимулом для регуляції секреції АДГ є також зміна обсягу циркулюючої крові. Показано, що при зниженні останнього на 15-20% кількість утворюється АДГ може збільшуватися в кілька десятків разів. У цьому випадку інтенсивність секреції гормону змінюється в залежності від характеру інформації, що надходить в гіпоталамус від волюморецепторов, що реагують на розтягнення кров'ю і локалізуються в правому передсерді, і барорецепторів, розташованих в аортальної і синокаротидной зонах, а також в легеневій артерії.
Недостатня секреція АДГ призводить до розвитку нецукрового мочеізнуренія (diabetes insipidus), основними проявами якого є сильна спрага (полідипсія) та втрата великої кількості рідини з виділеної сечею (поліурія). Спостерігається часте сечовипускання (поллакіурія), в результаті якої хворий за добу виділяє до 10-20 л сечі низькою відносною щільності. Симптоми цього захворювання проходять при введенні синтетичного вазопресину або препаратів, приготованих із задньої долі гіпофіза тварин.
Окситоцин. Ефекти цього гормону реалізуються головним чином у двох напрямках:
1) окситоцин викликає скорочення гладкої мускулатури матки. Встановлено, що при видаленні гіпофіза у тварин родові сутички стають тривалими і малоефективними. Таким чином, окситоцин є гормоном, що забезпечує нормальний перебіг пологового акту (звідси походить і його назва - від лат. Oxy - сильний, tokos - пологи). Адекватне прояв цього ефекту можливо за умови достатньої концентрації в крові естрогенів, які підсилюють чутливість матки до окситоцину;
2) окситоцин бере участь у регуляції процесів лактації. Він посилює скорочення міоепітеліальние клітин у молочних залозах і тим самим сприяє виділенню молока.
Зміст окситоцину в крові зростає в кінці вагітності, у післяпологовому періоді. Крім того, його продукція стимулюється рефлекторно при подразненні соска в процесі грудного вигодовування.

3.3 Епіфіз.

Епіфіз (шишковидна, або пинеальная, заліза), невелике утворення, розташоване у хребетних під шкірою голови або в глибині мозку; функціонує або як сприймає світло органу або як залоза внутрішньої секреції, активність якої залежить від освітленості. У деяких видів хребетних обидві функції суміщені. У людини це утворення за формою нагадує соснову шишку, звідки і одержало свою назву (грец. epiphysis - шишка, наріст).
Епіфіз розвивається в ембріогенезі з зводу (епіталямуса) задньої частини (діенцефалона) переднього мозку. У нижчих хребетних, наприклад у міног, можуть розвиватися дві аналогічні структури. Одна, розташована з правої сторони мозку, носить назву пінеальної, а друга, ліворуч, парапінеальной залози. Пинеальная заліза присутній у всіх хребетних, за винятком крокодилів і деяких ссавців, наприклад мурахоїдів і броненосців. Парапінеальная заліза у вигляді зрілої структури є лише у окремих груп хребетних, таких, як міноги, http://www.krugosvet.ru/articles/02/1000232/1000232a1.htm ящірки і жаби.
Функція. Там, де пинеальная і парапінеальная залози функціонують в якості органу, що сприймає світло, або «третього ока», вони здатні розрізняти лише різний ступінь освітленості, а не зорові образи. У цій якості вони можуть визначати деякі форми поведінки, наприклад вертикальну міграцію глибоководних риб залежно від зміни дня і ночі.
У земноводних пинеальная залоза виконує секреторну функцію: вона виробляє гормон мелатонін, який освітлює шкіру цих тварин, зменшуючи займану пігментом площу в меланофорах (пігментних клітках). Мелатонін виявлений також у птахів і ссавців; вважається, що у них він звичайно надає гальмуючий ефект, зокрема знижує секрецію гормонів гіпофізу.
У птахів і ссавців епіфіз грає роль нейроендокринної перетворювача, який відповідає на нервові імпульси виробленням гормонів. Так, що потрапляє в очі світло стимулює сітківку, імпульси від якої по зорових нервах надходять в симпатичну нервову систему і епіфіз; ці нервові сигнали викликають пригнічення активності епіфізарного ферменту, необхідного для синтезу мелатоніну; в результаті продукція останнього припиняється. Навпаки, в темряві мелатонін знову починає вироблятися.
Таким чином, цикли світла і темряви, або дня і ночі, впливають на секрецію мелатоніну. Виникаючі ритмічні зміни його рівня - високий вночі і низький протягом дня - визначають добовий, або ціркадіанний, біологічний ритм у тварин, що включає періодичність сну і коливання температури тіла. Крім того, відповідаючи на зміни тривалості ночі зміною кількості секретується мелатоніну, епіфіз впливає на сезонні реакції, такі як зимова сплячка, міграція, линяння і розмноження.
У людини з діяльністю епіфіза пов'язують такі явища, як порушення добового ритму організму у зв'язку з перельотом через кілька годинних поясів, розлади сну і «зимові депресії».

Частина II. Анатомія та фізіологія епіфіза.

Глава 1. Складність пристрої епіфіза.

1.1 ембріогенез.

Епіфіз людини дуже малий, його величина варіюється від 50 до 200 мг, але кровотік в ньому надзвичайно інтенсивний, що побічно свідчить про важливу роль його в організмі. Відкриття дерматологом А. Лернером в 1958 р. епіфізарного гормону - мелатоніну, названого так тому, що він викликає скупчення меланінового зерен навколо ядер меланоцитів, в результаті чого відбувається посветленіе шкіри деяких земноводних.
Це відкриття і наступні експериментальні дослідження дали достатньо підстав для визнання того, що епіфіз дійсно залоза внутрішньої секреції і її секрет - мелатонін. За останні десятиліття, після появи чутливого специфічного тесту для визначення мелатоніну, про цей орган накопичено багато інформації, часом суперечливою.
У зародка епіфіз утворюється з випинання даху проміжного мозку, з якого беруть свій початок і очі, і гіпоталамус. Історично всі ці утворення виникли як єдине ціле - якийсь механізм, здатний реагувати на циклічні зміни в світловому режимі. У холоднокровних хребетних і у птахів епіфіз виконує добре відому роль "третього ока", постачаючи організм цих тварин інформацією про добової і сезонної освітленості. Однак у ссавців верхній мозковий придаток, "похований" під розрослися півкулями і потужним черепом, втратив безпосередні аферентні (доцентрові) та еферентні (відцентрові) зв'язку з мозком і перетворився в залозу внутрішньої секреції. Так сталося у всіх ссавців, за винятком неполнозубих (мурахоїдів, лінивців), панцирних (броненосців) і китоподібних (китів, дельфінів), у яких епіфіз просто зник.
Розвивається шишковидна заліза у вигляді епітеліального дивертикула верхній частині проміжного мозку, позаду судинного сплетення, на другому місяці ембріонального життя. Надалі стінки дивертикула товщають і з епендімальной вистилки утворюються дві частки - на початку передня, потім задня. Між частками проростають судини. Поступово междолевая бухта звужується (від неї залишається тільки recessus pinealis), частки зближуються і зливаються в єдиний орган. Паренхіма передньої частки утворюється з клітин передньої вистилки епіфізарної бухти, задній - з секреторною епендими задньої стінки бухти.

1.2 Будова.

Епіфіз являє собою виріст даху III шлуночка мозку. Він покритий сполучнотканинною капсулою, від якої всередину відходять тяжі, що розділяють орган на частки. Розміри залози: до 12 мм у довжину, 3-8 мм завширшки і 4 мм в товщину. Величина і вага змінюються з віком. Маса епіфіза у дорослої людини складає приблизно 120 мг. Артерії шишкоподібної залози відходять від судинного сплетення III шлуночка. Особливістю судин епіфіза є, відсутність тісних контактів між ендотеліальними клітинами, в силу чого гематоенцефалічний бар'єр в цьому органі виявляється неспроможним.
Більшість нервів епіфіза представлено волокнами клітин верхніх шийних симпатичних гангліїв.
Маленький виріст мозку, прихований під великими півкулями, за свій зовнішній вигляд отримав назву шишкоподібної залози. Тіло у вигляді соснової шишки зображалося коли-то в тих місцях папірусу, де мовилося про входження душ покійних в судний зал Осиріса. Вельми архаїчне значення шишки (адже "шишки" бувають важливими) - символ вічного життя, а також відновлення здоров'я.

1.3 Гістологія.

Гістологічно розрізняють паренхіму і сполучнотканинних строму. Гістологічна будова епіфіза новонароджених відрізняється від його будови у дорослого. Ядра клітин мають зазвичай овальну форму, різко контурування. Хроматіновие зерна розташовані переважно по периферії ядра. Строма складається з коллеганових, еластичних і аргірофільних волокон і клітинних елементів.
Епіфіз оточений м'якою мозковою оболонкою, до якої безпосередньо прилягає. М'яка мозкова оболонка формує капсулу. Капсула і відходять від неї трабекули містять трабекулярної судини і постгангліонарні синаптичні волокна. Капсула і прошарки сполучної тканини побудовані з пухкої волокнистої сполучної тканини утворюють строму залози і поділяють її паренхіму на часточки. Дослідники вказують на кілька типів будови строми; целлюллрний, ретикулярний, альвеолярний. Сполучна тканина стає більш розвинутою в старечому віці, утворює прошарку, за якими розгалужуються кровоносні судини.
Паренхіма епіфіза чи полягає щільно прилеглих одна до одної клітин. Паренхіма епіфіза виглядає досить гомогенизированной при малому збільшенні. Невелика кількість судин пронизують залозу. Гістологічно паренхіма шишкоподібної залози має санцітальное будову і складається з пинеальная і гліальних клітин. Крім того є преваскулярние фагоцити.
У епіфізі знаходять два типи клітин: пінеалоцитів (близько 95% клітин, великі, світлі клітини) і астроцити (гліальні клітини, темні, овальні ядра). На великому збільшенні видно три типи ядер. Маленькі темні ядра належать астроцитів. Пінеалоцитів мають великі, світлі ядра, оточені невеликою кількістю світлої цитоплазми. Більшість ядер-це ядра пінеалоцітов. Ендотеліальні клітини асоційовані з судинах. Пінеалоцитів і астроцити мають довгі відростки.
Клітини епіфіза - пінеалоцитів виявляються у всіх часточках, розташовуються переважно в центрі, це секретирующие клітини. Вони мають велике овальне пухирцевидній з великими ядерцями ядро. Від тіла пінеалоцитів відходять довгі відростки, розгалужені наподобіедендрітов, які переплітаються з відростками гліальних клітин. Відростки, булавовидний розширюючись, направляються до капілярів і контактують з ними. Численні довгі відростки пінеалоцітов закінчуються розширеннями на капілярах і серед клітин епендими. У кінцевих відділах частини відростків присутні незрозумілого призначення структури - щільні трубчасті елементи, оточені тобто синоптичними сфероїд. У цитоплазмі цих булавовидний розширень міститися осміофільние гранули, вакуолі і мітохондрії. Вони містять великі везикули, часточковий ядра з впячиванием цитоплазми. Пінеалоцитів найкраще демонструються при імпрегнації сріблом. Серед пінеалоцітов розрізняють світлі пінеалоцитів (endochrinocytis lucidus), характерізующеся світлої гомогенної цитоплазмою і темні пінеалоцитів меншого розміру з ацидофільним (а іноді базофільними) включеннями у цитоплазмі. обидві названі форми є не самостійними різновидами, а являють собою клітини, що знаходяться в різних функціональних станах, або клітини, що піддаються вікові зміни. У цитоплазмі пінеалоцітов виявляються численні мітохондрії, добре розвинений комплект Гольджі, лізосоми, бульбашки гладкий ендоплазматичний стеи, рибосоми і полісоми. Пинеальная клітини, великі, світлі з великими ядрами, багатокутної форми.Велічіна і форма пинеальная клітин змінюється з віком і почасти пов'язані зі статтю. До 10-15 років у життя в них з'являється пігмент (ліпохром).
- Пінеалоцитів располгаются групами; розрізняють світлі (менш активні) і темні (більш активні) пінеалоцитів. Світлі і темні пінеалоцитів, представляють різні функціональні стани однієї клітини.
- Пінеалоцитів утворюють аксо-вазальние синапси з сосудмі, тому що виділяються ними гормон потрапляють в кровотік
- Пінеалоцитів сінтехіруют серотонін і мелатонін, можливо й інші білкові гормони
- Епіфіз знаходиться поза гематоенцефалічного бар'єру, так як пінеалоцітиімеют прямі зв'язки з капілярами (аксо-вазальние синапси)
Морфологічні прояви секреції шишкоподібної залози: ядерні пари блідо-базофільні обраованія усередині ядер пинеальная клітин, вакуолізація їх цитоплазми, базофільні або оксифільні краплі колоіда в клітинах тканинної колоїд) і в судинах тіа венул (внутрішньосудинний колоїд). Секреторіальная активність в епіфізі стимулюється світлом і темрявою.
Між секреторними клітинами і феністрірованнимі капілярами розташовуються гліальні клітини. Гліальні клітини переважають на периферії часточок. Їх відростки направляються до міжчасточкових сполучнотканинних перегородок, утворюючи свого роду крайову облямівку часточки. Гіальние - дрібні з компакт цитоплазмою, гіперхронимі ядрами, численними відростками Гліальні клітини є астроглії. Вони ж - інтерстиціальні клітини - нагадують астроцити (Вони не відрізняються від астроцитів нервової тканини, містять скупчення гліальних філаментів, розташовуються периваскулярно), мають численні розгалужені відростки, округле щільне ядро, елементи гранулярной ендоплазматичної мережі і структури цитоскелету: мікротрубочки, проміжні филам і безліч мікрофіламетнтов .

1.4 Фізіологія

Достовірних морфологічних ознак, що свідчать про секреторної функції, немає. Однак дольчатость і тісні контакти паренхіматозних клітин з сполучнотканинними і нейроглиального елементами дозволяють судити про залізистої структурі епіфіза. Вивчення ультраструктури клітин також показує здатність пінеалоцітов до виділення секреторного продукту. Крім того, в цитоплазмі пінеалоцітов виявлені щільні бульбашки (dens core vesicles) діаметром 30-50Нм, що свідчать про секреторному процесі. В ендотелії капілярів епіфіза знайдені нори діаметром 25 - 4нм. Капіляри з такою ультраструктурою виявлені в гіпофізі, щитовидній залозі, паращитовидних і підшлунковій залозах, тобто в типових органах внутрішньої секреції. На думку Wolfe і А. М. Хелимский, пори в ендотелії капілярів є ще однією ознакою, що вказує на його секреторну функцію. Дослідження останніх років встановили, що епіфіз - метаболічно активний орган. У його тканини виявляються біогенні аміни і ферменти, що каталізують процеси синтезу та інактивації цих з'єднанні. Встановлено, що в епіфізі відбувається інтенсивний обмін ліпідів, білків, фосфору і нуклеїнових кислот. Вивчено три фізіологічно активних речовини, виявлених в епіфізі:
1. серотонін,
2. мелатонін,
3. норадреналін.
Є чимало даних і про аптігіпоталаміческом факторі, який пов'язує епіталамо-Шишковидний комплекс з гіпоталамо - гіпофізарної системою. Так, наприклад, у ньому виробляються:
1. аргінін-вазотоцін (стимулює секрецію пролактину);
2. епіфіз-гормон, або фактор «Мілку»;
3. епіталамін-сумарний пептидний комплекс та ін
У епіфізі виявлено пептидні гормони і біогенні аміни, що дозволяє віднести його клітини (пінеалоцитів) до клітин АПУД-системи. Не виключено, що в епіфізі можуть також синтезуватися і накопичуватися та інші гормональні з'єднання. Епіфіз бере участь у регуляції процесів протікають в організмі циклічно (наприклад оваріально-менструального циклу), діяльність епіфізу пов'язують з функцією підтримки біоритми (зміна сну і неспання). Епіфіз - ланка реалізації біологічних ритмів ритмів, в т.ч. цілодобовий.
Пінеалоцитів продукують мелатонін, похідне серотоніну, який пригнічує гонадотропну секрецію і перешкоджає раннього статевого дозрівання. Руйнування цієї залози, її недорозвинення або видалення епіфізу у інфантильних тварин в експерименті мають наслідком наступ передчасного статевого дозрівання.
Інгібуючий вплив епіфіза на статеві функції обумовлюється кількома факторами: пінеалоцитів виробляють серотонін, який в них же перетворюється в мелатонін. Цей нейроамін, послаблює або пригнічує секрецію гонадоліберину гіпоталамусом і гонадотропінів передньої долі гіпофіза. У той же час пінеалоцитів продукують ряд білкових гормонів і в їх числі антігонадотропіни, що послабляє секрецію лютропна передньої долі гіпофіза. Поряд з антігонадотропіни пінеалоцитів утворюють інший білковий гормон, що підвищує рівень калію в крові, отже, бере участь у регуляції мінеарльного обміну. Число регуляторних пепідов продукуються пінеалоцитів, наближається до 40. З них найбільш важливі аргінін - вазотоцін, тіроліберін, люліберіна і навіть тиротропін.
Епіфіз моделює активність гіпофіза, панкреатичних острівців, паращитовидних залоз, наднирників, статевих залоз і щитовидної залози. Вплив епіфіза на ендокринну систему носить в основному інгібіторний характер. Доведено дію його гормонів на систему гіпоталамус-гіпофіз-гонади. Мелатонін пригнічує секрецію гонадотропінів як на рівні секреції ліберинів гіпоталамуса, так і на рівні аденогіпофіза. Мелатонін визначає ритмічність гонадотропних ефектів, зокрема тривалість менструального циклу у жінок.
Коливання рівня мелатоніну впливають на утворення гіпофізом ряду гормонів, що регулюють сексуальну активність: лютенизирующего гормону, необхідного для овуляції секреції естрогену; фолікул-стимулюючого гормону, що регулює утворення сперми у чоловіків і дозрівання яєчників у жінок; пролактину та окситоцину, що стимулюють утворення молока і прояв материнської прихильності . Ряд досліджень показав, що рівень мелатоніну у жінок змінюється в залежності від фази менструального циклу. Гормони епіфізу пригноблюють біоелектричну активність мозку і нервово-психічну діяльність, надаючи снодійний, аналгезуючий та седативний ефект. Екстракти епіфіза викликають інсуліноподібний (гіпоглікемічний), паратіреоподобний (гіперкальціємічний) і діуретичний ефекти. Є дані про участь в імунному захисті. Участь у тонкій регуляції майже всіх видів обміну речовин.
Також виявлено суттєве імуностимулюючу вплив мелатоніну на імунні процеси. Він стимулює утворення антітелообразующіх клітин. Введення гормону в організм повністю відновлює порушення імунних реакцій, що спостерігаються після блокади функцій епіфіза, викликаної зміною світлового режиму або блокатором бета-адренергічних рецепторів пропанолом. Оскільки блокатор опіоїдних рецепторів налтрексон повністю скасовує стимулюючий ефект мелатоніну при введенні in vivo, передбачається, що опіоїдні пептиди можуть залучатися у реалізацію впливу цього гормону на імунну систему.

1.5 Історія досліджень.

Функції цієї залози залишалися незрозумілими багато-багато років. Дехто розцінював залозу як рудиментарний очей, раніше призначався для того, щоб людина могла оберігати себе зверху. Але структурним аналогом ока таку залозу - епіфіз можна визнати лише у міног, у плазунів, а не в нас. У містичній літературі періодично зустрічалося твердження про контакті саме цієї залози з таємничою нематеріальною ниткою, що зв'язує голову з ширяє над кожним ефірним тілом.
З твору в твір перекочовували опис цього органу, здатного нібито відновлювати образи і досвід минулого життя, регулювати потік думки і баланс інтелекту, здійснювати телепатичне спілкування. Французький філософ Р. Декарт (XVII століття) вважав, що залоза виконує посередницькі функції між духами, тобто враженнями, що поступають від парних органів - очей, вух, рук. Тут, в епіфізі, під впливом "пари крові" формуються гнів, радість, страх, печаль. Фантазія великого француза наділила залізяку можливістю не тільки рухатися, але і направляти "тварини духи" через пори мозку по нервах до м'язів. Це потім вже з'ясували, що рухатися епіфіз не в змозі.
Доказом винятковості епіфізу ряд років служило і те, що серце теж не має пари, а лежить "посередині". Та й існує шишковидна заліза, як Декарт помилково припускав, тільки у людини. У старовинних російських медичних посібниках заліза ця називалася "душевною".
У двадцятих роках минулого століття багато фахівці прийшли до висновку, що і говорити щось про цю залозі не слід, бо який-небудь значущої функції у передбачуваного рудиментарним органу немає. З'являлися сумніви в тому, що епіфіз масою в двісті міліграм і величиною з горошину функціонує не тільки в ембріогенезі, а і після народження. Все це призвело до того, що на ряд десятиліть з поля зору дослідників цей "третє око" випав. Правда, були і об'єктивні причини. Серед них складність вивчення, що вимагала нових методів, і топографічний незручність - вже дуже важко витягти цей орган. Теософи, у свою чергу, не сумнівалися, що епіфіз поки більшості не дуже потрібен, а от у майбутньому виявиться необхідним для передачі думок від однієї людини до іншої.
У 1965 році в Москві лікар В. Юровський представив до захисту дисертацію про шишкоподібної залозі. На підставі своїх анатомічних досліджень автор спростовував погляди стародавніх філософів про локалізацію розуму в епіфізі. Це дослідження можна вважати початком об'єктивного, матеріалістичного підходу до вивчення цієї таємничої залози. Таємничої тому, що ніхто з подальших дослідників на підставі своїх робіт не зміг запропонувати скільки-небудь правдоподібної гіпотези про роль шишкоподібної залози в організмі.
Основна інформація про фізіологічному значенні епіфіза була отримана наукою в останні десятиліття. Біологи підтверджують, що еволюційно епіфіз опинився в центрі головного мозку не відразу. Спочатку він виконував функцію "потиличного очі", і лише пізніше, у міру розвитку півкуль мозку, ця залоза виявилася практично в центрі. Ще в епіфізі майже всіх дорослих людей виявили досить міцні неорганічні піщинки - мозковий пісок - відкладення солей кальцію. Є.П. Блаватська писала в "Таємній Доктрині": "... цей пісок дуже таємничий і ставить у глухий кут дослідження всіх матеріалістів. Тільки цей знак внутрішньої самостійної активності шишкоподібної залози не дозволяє фізіологам класифікувати її як абсолютно даремний атрофувалося орган". Так насправді й було. Наприклад, вже не так давно, рентгенологи пропонували використовувати рентгеноконтрастність епіфізарного піску для виявлення зсувів мозкових структур при внутрішньочерепних об'ємних процесах. І тільки після відкриття в 1958 році мелатоніну вчені знову зацікавилися епіфізом.

Глава 2. Гормони епіфізу.

2.1 Серотонін, його будова і синтез.

Серотонін є проміжним продуктом метаболізму триптофану, що утворюється в основному в ентерохромаффінних клітинах тонкого кишечника, в серотонінергіческой нейронах мозку, у тромбоцитах крові. Майже весь серотонін в циркулюючої крові сконцентрований у тромбоцитах. Зміна концентрації циркулюючого серотоніну спостерігається при хронічного головного болю, шизофренії, гіпертензії, хвороби Хантінгтона, м'язової дистрофії Дюшенна і ранній стадії гострого апендициту. Визначення рівнів сироваткового серотоніну має велике клінічне значення для діагностичної оцінки карциноїдного синдрому.
Першим етапом біосинтезу в епіфізі є перетворення амінокислоти триптофану під впливом тріптофангідроксілази в 5-оксітріптофан. За допомогою декарбоксилази ароматичних амінокислот з цього з'єднання утворюється серотонін, частина якого ацетилюється, перетворюючись в N-ацетілсеротонін. Заключний етап синтезу (перетворення N-ацетілсеротоніна під дією ОНОМТ), специфічний для епіфіза. Неацетильований серотонін дезамініруется моноаміноксидазою і перетвориться в 5 - оксііндолуксусную кислоту і 5-оксітріптофол.
Значна кількість серотоніну надходить також у нервові закінчення, де захоплюються гранулами, що перешкоджають ферментативного руйнування цього моноаміну.
Вважають, що синтез серотоніну відбувається в світлих пінеалоцитів і контролюється норадренергическими нейронами. Холенергіческіе парасимпатичні волокна регулюють вивільнення серотоніну з світлих клітин і тим самим його доступність для темних пінеалоцітов, в яких також має місце норадренергіческіе модуляція освіти і секреції мелатоніну.
Серотонін метаболізується в організмі до 5-гідроксііндолоцтової кислоти, яка потім виводиться з сечею.

2.2 Фізіологічні функції серотоніну.

Серотонін відіграє роль нейромедіатора в ЦНС. Велика кількість серотонінергічних нейронів знайдено в лімбічної системи, в гіпоталамусі, у тригерній зоні і багатьох інших місцях центральної нервової системи.
Патологічне зниження серотонинергических нейротрансмісії відзначається при депресивних станах, різних хронічних больових синдромах, при тривожних станах, нав'язливості, безсонні і ряді інших психічних патологій. При шизофренії відзначається порушення нормального співвідношення серотоніну і дофаміну в мезолімбічної, мезокортикальної областях мозку і в лобових долях кори великого мозку.
Серотонін поряд з дофамином грає важливу роль у механізмах гіпоталамічної регуляції гормональної функції гіпофіза. Стимуляція серотонинергических шляхів, що зв'язують гіпоталамус з гіпофізом, викликає збільшення секреції пролактину та деяких інших гормонів передньої долі гіпофіза - дія, протилежне ефектів стимуляції дофамінергічних шляхів.
Серотонін також відіграє важливу роль у процесах згортання крові. Тромбоцити крові містять значні кількості серотоніну і мають здатність захоплювати і накопичувати серотонін з плазми крові. Серотонін підвищує функціональну активність тромбоцитів і їх схильність до агрегації і утворення тромбів. Стимулюючи специфічні серотонінові рецептори в печінці, серотонін викликає збільшення синтезу печінкою факторів згортання крові. Виділення серотоніну з пошкоджених тканин є одним з механізмів забезпечення згортання крові за місцем ушкодження.
Серотонін також є одним з важливих медіаторів алергії та запалення. Він підвищує проникність судин, посилює хемотаксис і міграцію лейкоцитів у вогнище запалення, збільшує вміст еозинофілів в крові, посилює дегрануляцію тучних клітин і вивільнення інших медіаторів алергії та запалення. Місцеве (наприклад, внутрішньом'язове) введення екзогенного серотоніну викликає сильний біль у місці введення. Імовірно серотонін поряд з гістаміном та простагландинами, подразнюючи рецептори в тканинах, відіграє роль у виникненні больовий імпульсації з місця пошкодження або запалення.
Також велика кількість серотоніну виробляється в кишечнику. Серотонін відіграє важливу роль у регуляції моторики і секреції в шлунково-кишковому тракті, посилюючи його перистальтику і секреторну активність. Крім того, серотонін грає роль фактора росту для деяких видів симбіотичних мікроорганізмів, посилює бактеріальний метаболізм в товстій кишці. Самі бактерії товстої кишки також вносять певний внесок у секрецію серотоніну кишечником, оскільки багато видів симбіотичних бактерій володіють здатністю декарбоксилировать триптофан. При дисбактеріозі і ряді інших захворювань товстої кишки продукція серотоніну кишечником значно знижується.
Масивне вивільнення серотоніну з гинуть клітин слизової шлунка і кишечника при дії цитотоксичних хіміопрепаратів є однією з причин виникнення нудоти і блювоти, діареї при хіміотерапії злоякісних пухлин. Аналогічний стан буває при деяких злоякісних пухлинах, ектопічних продукують серотонін.
Великий вміст серотоніну також відзначається в матці. Серотонін відіграє роль в регуляції скоротливості паракрінной матки і маткових труб і в координації пологів. Продукція серотоніну в міометрії зростає за декілька годин або днів до пологів і ще більше збільшується безпосередньо в процесі пологів. Також серотонін залучений в процес овуляції - вміст серотоніну (і ряду інших біологічно активних речовин) в фолікулярної рідини збільшується безпосередньо перед розривом фолікула, що, призводить до збільшення внутрішньофолікулярна тиску.
Серотонін бере участь у регуляції судинного тонусу, викликає спазм судин. Порушення серотонинергических регуляції судинного тонусу є, однією з причин мігрені.

2.3 Синтез і метаболізм мелатоніну.

Епіфіз продукує в основному індол-N-ацетил-5-метоксітріптамін (мелатонін). На відміну від свого попередника серотоніну ця речовина синтезується, виключно в шишкоподібної залозі. Тому його концентрація в тканині, так само як і активність ОНОМТ, служать показниками функціонального стану епіфіза. Подібно до інших О-метилтрансферази ОНОМТ в якості донора метильної групи використовує S-аденозілметіоніл.
Субстратами метилювання в епіфізі можуть служити як серотонін, так і інші 5-оксііндоли, але N-ацетілсеротонін виявляється більше (у 20 разів) кращим субстратом цієї реакції. Це означає, що в процесі синтезу мелатоніну N-ацетилювання передує О-метилюванні.
Є дані про продукцію епіфізом не тільки індолів, ні і речовин поліпептидного природи, причому, на думку ряду дослідників, саме вони і є справжніми гормонами шишкоподібної залози. Так, з неї виділено володіє антигонадотропной активністю пептид (або суміш пептидів) з молекулярною масою 1000-3000 дальтон. Інші автори постулюють гормональну роль виділеного з епіфіза аргінін-вазотоціна. Треті - отримали з епіфіза два пептидних сполуки, одна з яких стимулювало, а інше ингибировал секрецію гонадотропінів культурою гіпофізарних клітин.
Основний шлях метаболізму мелатоніну варіює від виду до виду. У печінці людини відбувається його гідроксіляція, кон'югація з сульфатом (і глюкуронідом) з утворенням 6-сульфатоксімелатоніна (6-СОМ) - головного метаболіту, який виводиться з сечею. Його добова екскреція достовірно відображає продукцію мелатоніну. Виявлено дуже тісна кореляція між рівнем мелатоніну плазми і рівнями 6-СОМ плазми і сечі. Лише незначна частина мелатоніну - близько 10% - екскретується у незмінному стані.

2.4 Регуляція синтезу мелатоніну.

Активність епіфіза залежить від періодичності освітлення. На світлі синтетичні і секреторні процеси в ньому ингибируются, а в темряві посилюються. Світлові імпульси сприймаються рецепторами сітківки і надходять у центри регуляції симпатичної нервової системи головного і спинного мозку і далі - у верхні шийні симпатичні ганглії, що дають початок іннервації шишкоподібної залози. У темряві інгібіторні нервові впливи зникають, і активність епіфіза зростає. Видалення верхніх шийних симпатичних гангліїв призводить до зникнення ритму активності внутрішньоклітинних ферментів епіфіза, які беруть участь у синтезі його гормонів. Містять норадреналін нервові закінчення через клітинні рецептори підвищують активність цих ферментів. Ця обставина начебто суперечить даним про ингибирующем вплив збудження симпатичних нервів на синтез і секрецію мелатоніну. Однак, з одного боку, показано, що в умовах освітлення вміст серотоніну в залозі знижується, а з іншого - виявлена ​​і роль холінергічних волокон у регуляції активності оксіндол-О-метилтрансферази (ОНОМТ) епіфіза.
Холінгеріческая регуляція активності епіфіза підтверджується присутністю в цьому органі ацетилхолінестерази. Джерелом холінергічних волокон також служать верхні шийні ганглії.

2.5 Мелатонін в організмі.

Крім неясною щодо істинної природи гормону (гормонів) шишкоподібної залози, існують розбіжності і в питанні про шляхи його надходження в організм: в кров або в цереброспінальну рідину. Більшість даних свідчить про те, що подібно до інших ендокринних залоз, епіфіз виділяє свої гормони в кров. Крім крові і цереброспінальній рідині, мелатонін виявлений у сечі, слині, амніотичній рідини.
Велика частина викинутого в кров гормону зв'язується з альбуміном - основним білком плазми. Таким способом мелатонін захищається від швидкого розпаду і транспортується до клітин-мішеней. За різними даними, період його напіввиведення в організмі людини становить від 30 до 50 хв. Свою активність мелатонін втрачає в печінці, де окислюється системою ферментів, пов'язаних з білком Р-450, а потім виводиться з організму.
Незважаючи на те, що геометрично епіфіз розташовується в самому центрі мозку, управляється він, як звичайний периферичний орган, за допомогою вегетативної нервової системи. Зорова інформація від сітківки через відгалуження зорового нерва потрапляє в супрахіазмальние ядра (СХЯ), що знаходяться в глибині півкуль над зоровим перекрестом. Потім ці сигнали сходять вниз (через гіпоталамус по провідних шляхах уздовж стовбура головного мозку), в шийний відділ спинного мозку, звідки по симпатичних нервах через отвори в черепі проникають назад в головний мозок і, нарешті, досягають епіфіза. Вночі, в темноті, коли більшість нейронів супрахіазмальних ядер не діє, ці нервові закінчення виділяють норадреналін, який активує у клітинах епіфіза (пінеалоцитів) синтез ферментів, що утворюють мелатонін. Епіфіз здорової дорослої людини, що має масу трохи більше 100 мг, щоночі виділяє в кров біля 30 мкг мелатоніну. Яскраве світло миттєво блокує його синтез, у той час як в постійній темряві добовий ритм викиду, підтримуваний періодичної активністю СХЯ, зберігається.
При цьому Шишковидний гормон взаємодіє з речовинами, що модулюють активність супрахіазмальних ядер: нейромедіаторами (глутамат і серотонін) і нейропептидами (нейропептідтірозін і речовина П). Таким способом в системі внутрісуточной ритміки ссавців і людини підтримується динамічний гомеостаз.
Зародки і новонароджені ссавці, включаючи людину, самі не утворюють мелатоніну, а користуються материнським, що поступає через плаценту, а потім - з молоком матері. Секреція гормону починається лише на третьому місяці розвитку дитини. З віком синтез мелатоніну в епіфізі різко збільшується і досягає максимуму вже в перші роки життя (не пізніше 5 років), а потім протягом всього життя людини поступово і плавно знижується (різке падіння спостерігається лише в період статевого дозрівання).
Очевидно, що вікова динаміка мелатоніну носить в основному адаптивний характер: адже в міру ослаблення викиду гормонів гіпофізом і згасання діяльності периферичних ендокринних залоз потреба в їх періодичному нічному гальмуванні знижується і може зовсім зникнути. Нещодавно аутопсія підтвердила наявність в епіфізі рецепторів статевих стероїдів. Значить, епіфіз дійсно отримує зворотну інформацію про циркулюючі в крові гормонах. Зараз це явище інтенсивно вивчається в ряді лабораторій світу.

2.6 Ритм секреції мелатоніну.

У всіх досліджених тварин незалежно від часу їх активності (нічний, денний спосіб життя) встановлено добовий ритм секреції мелатоніну.
Ритмічність секреції мелатоніну у людей вперше була описана в 1973 р. Pelham і з цього часу неодноразово підтверджувалася. Вдень його рівні в крові і в інших біологічних рідинах низькі, часто невизначені.
Вночі спостерігається підвищення вмісту мелатоніну в крові з максимумом близько 2 ч.
Встановлено першорядна важливість циклу світло-темрява у визначенні висоти і тривалості секреції мелатоніну. Вплив інтенсивного світла в нічний час швидко і різко знижує нічний підйом гормону. Найбільш ефективно придушення секреції мелатоніну у людини монохроматичним світлом з довжиною хвилі 509 нм, яка активує родопсин. Передбачається, що родопсин може бути фотопігментом, медіірующім інгібіторні ефекти світла на ціркадіанний ритм мелатоніну. Вплив темряви вранці також змінює мелатоніновий ритм. «Нав'язана» довжина доби - збільшена або зменшена - призводила до часткової десинхронізації добового ритму секреції мелатоніну з циклом сон-неспання.
Вплив світлового циклу на ритм секреції мелатоніну показано у спостереженні за сліпими. У більшості з них виявлено ритмічна секреція гормону, але з вільно мінливим періодом, на кілька годин відрізняється від добового. Тобто, у людини ритм секреції мелатоніну має вигляд циркадианной мелатоніновой хвилі, «вільно біжить» за відсутності зміни циклів світло-темрява. Вона виникає у зрячих в темний період і може швидко переривається при дії інтенсивного світла. Зрушення ритму секреції мелатоніну відбувається і при перельоті через часові пояси.
Порушення добового ритму можуть виникати при пошкодженні іннервації епіфіза та периферичної адренеріческой блокаді. У хворих з пошкодженням провідних нервових шляхів (при деструкції гіпоталамуса пухлиною, дегенеративних захворюваннях цієї ж зони) описано зниження амплітуди кривої секреції мелатоніну, зникнення нічного підйому. Аритмічність секреції відзначена і у хворих з квадріплегіей при травматичній перерезке шийного відділу спинного мозку.
Оскільки зміна тривалості світлового дня позначається на характері кривої мелатоніновой секреції, то можна припустити і сезонні коливання у людей, що живуть у крайніх широтах, Арктиці й Антарктиці. У них підтримується ціркадіанний ритм секреції індолу в усі чотири сезони з максимумом взимку.
Крім добових, існують і сезонні ритми коливання рівня мелатоніну, причому не тільки у ссавців з сезонним циклом розмноження, але й у людини. Посмертні дослідження (аутопсія) показали, що у людей, що жили в середніх широтах Північної півкулі і померлих в листопаді-січні, епіфізи достовірно більше за розміром і масою, ніж в осіб, відповідно підібраних за віком, статтю та місцем проживання, померлих у травні- липні. Мабуть, саме з ритмом епіфізарного мелатоніну пов'язані в кінцевому рахунку сезонні зміни загальної активності і емоційного стану людини (включаючи так звані сезонні депресії).

Глава 3. Вплив епіфіза на різні функції організму.

3.1 Вплив епіфіза на репродуктивну функцію.

Припущення про можливість секреторною ролі епіфіза людини вперше було висловлено виходячи з його зв'язку з функцією гонад. Невропатолог О. Марбург в 1909 р. описав двох хлопчиків з пінеальною пухлиною, що поєднується з передчасним статевим розвитком, і допустив, що в нормі епіфіз виробляє речовину, що гальмує статеве дозрівання. У 1963 р. було виявлено, що розчин мелатоніну може відтворювати інгібіторні ефекти екстрактів епіфіза на дозрівання гонад у тварин, тобто імовірно мелатонін є гормоном. Проте подальші експериментальні спроби довести гонадоподавляющее дію епіфіза давали неоднозначні результати. Виявилося, що передчасне статеве дозрівання у хворих з пінеаломой в ряді випадків не пов'язане з дефіцитом мелатоніну, а пов'язано з продукцією гермінативними клітинами пухлини хоріонічного гонадотропіну. Встановлено також, що крім мелатоніну антигонадотропной активність властива епіфізарного пептиду аргінінвазотоціну.

3.2 Вплив епіфіза на функції гіпофіза.

В експериментах на тваринах встановлено, що епіфізарної регуляції репродуктивної функції здійснюється за рахунок впливу шишкоподібної залози на гіпоталамо-гіпофізарну систему, а не безпосередньо на статеві залози. Більш того, введення мелатоніну в III шлуночок мозку знижувало рівні лютеїнізуючого (ЛГ) та фолікулостимулюючого (ФСГ) гормонів і підвищувало вміст пролактину в крові, тоді як інфузія мелатоніну в портальні судини гіпофіза не супроводжувалася зміною секреції гонадотропінів. Одним з місць прикладання дії мелатоніну в мозку є серединна піднесення гіпоталамуса, де продукуються ліберіни і статини, що регулюють активність передньої долі гіпофіза. Проте залишається неясним, чи змінюється продукція цих речовин під дією самого мелатоніну або він модулює активність моноамінергічних нейронів і таким чином бере участь у регуляції продукції рилізинг-факторів. Слід підкреслити, що центральні ефекти гормонів епіфізу не доводять їх прямий секреції у цереброспінальну рідину, оскільки вони можуть потрапляти туди і з крові.
Крім того, є дані про дію мелатоніну та на рівні сім'яників (де ця речовина гальмує утворення андрогенів) та інших периферичних залоз внутрішньої секреції (наприклад, ослаблення впливу ТТГ на синтез тироксину в щитовидній залозі). Тривале введення мелатоніну в кров знижує масу сім'яників і рівень тестостерону в сироватці навіть у гіпофізектомірованних тварин. Досліди показали також, що безмеланіновий екстракт епіфіза блокує вплив гонадотропінів на масу яєчників у гіпофізектомірованних щурів.
Таким чином, віднайдені цією залозою біологічно активні сполуки мають, не тільки центральним, а й периферичною дією.
Серед безлічі різноманітних ефектів цих сполук найбільшу увагу привертає їх вплив на секрецію гонадотропінів гіпофіза. Дані про порушення статевого дозрівання при пухлинах епіфіза з'явилися першою вказівкою на його ендокринну роль. Такі пухлини можуть супроводжуватися як прискоренням, так і уповільненням статевого дозрівання, що пов'язують з різною природою вихідних з паренхіматозних і непаренхіматозних клітин епіфіза новоутворень. Основні докази антигонадотропной впливу гормонів шишкоподібної залози отримані на тваринах (хом'яках). У темряві, тобто в умовах активації функції епіфіза) у тварин спостерігається виражена інволюція статевих органів і зниження рівня ЛГ в крові. У епіфізектомірованних особин або в умовах перерезки нервів епіфіза темрява не надає такої дії. Вважають, що антигонадотропну речовина епіфіза перешкоджає виділенню люліберіна або його дії на гіпофіз.
Аналогічні, хоча і менш чіткі дані отримані на пацюках, у яких темрява кілька затримує статеве дозрівання, а видалення епіфізу призводить до підвищення рівнів ЛГ і ФСГ у крові. Особливо виразно антигонадотропну вплив епіфіза спостерігається у тварин з порушеною функцією гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної системи введенням статевих стероїдів у ранньому постнатальному періоді.
Епіфізектомія у таких щурів відновлює статевий розвиток. Антигонадотропну ефекти шишкоподібної залози та її гормонів посилюються також в умовах аносмію і голодування.
Дію на секрецію ЛГ та ФСГ володіє не тільки мелатонін, але і його похідні - 5-метоксітріптофол і 5-оксітріптофол, а також серотонін. Як вже зазначалося, здатністю впливати на секрецію гонадотропінів in vitro та in vivo володіють і недостатньо ідентифіковані поліпептидні продукти епіфіза. Один з таких продуктів (з молекулярною масою 500-1000 дальтон) виявився в 60-70 разів активніше мелатоніну стосовно блокади гіпертрофії залишився яєчника у односторонньо оваріектомірованних мишей. Інша фракція пептидів епіфіза, навпаки, мала прогонадотропним ефектом.
Видалення епіфіза у статевонезрілих щурів призводить до збільшення вмісту пролактину в гіпофізі з одночасним зниженням його рівня в крові.
Аналогічні зрушення мають місце у тварин, що утримуються в умовах постійного освітлення, а протилежні - у щурів, що знаходяться в темряві.
Вважають, що шишковидна залоза виділяє речовину, що перешкоджає впливу пролактінінгібірующего фактора (ПІФ) гіпоталамуса на синтез і секрецію пролактину в гіпофізі, в результаті чого вміст гормону в цій залозі зменшується. Епіфізектомія викликає протилежні зміни. Активною речовиною епіфіза в даному випадку є мелатонін, так як його ін'єкція в III шлуночок мозку транзиторно підвищувала рівень пролактину в крові.
В умовах постійної відсутності світла сповільнюється ріст тварин і значно зменшується вміст гормону росту в гіпофізі. Епіфізектомія знімає ефект темряви і іноді сама по собі прискорює ріст. Введення екстрактів епіфіза зменшує стимулюючий зростання вплив препаратів гіпофіза. У той же час мелатонін не діє на швидкість росту тварин.
Можливо, якийсь інший Шишковидний фактор (фактори) гальмує синтез і виділення соматоліберину або стимулює продукцію соматостатину.
В експериментах було показано, що вплив епіфіза на соматотропну функцію гіпофіза не опосередковано дефіцитом андрогенів або тиреоїдних гормонів.
У епіфізектомірованних щурів транзиторно зростає секреція кортикостерону, хоча стрессорная реакція надниркових залоз після видалення епіфіеа істотно послаблюється. Секреція ж кортикостерону підвищується в умовах постійного освітлення, яке, як відомо, гальмує активність шишкоподібної залози. Є дані про те, що видалення епіфізу послаблює компенсаторну гіпертрофію залишився наднирника після односторонньої адреналектомія і порушує циркадний ритм секреції глюкокортикоїдів. Це свідчить про значення епіфіза для здійснення адренокортикотропної функції передньої долі гіпофіза, що підтверджується зміною продукції АКТГ тканиною гіпофіза, віддаленого у епіфізектомірованних тварин.
Щодо чинного початку епіфіза, що впливає на адренокортикотропний активність гіпофіза, в літературі немає єдиної думки.
Видалення епіфіза підвищує вміст меланоцітстімулірующего гормону (МСГ) у гіпофізі, тоді як введення мелатоніну в III мозкової шлуночок знижує його зміст. Рівень останнього в гіпофізі щурів, що живуть на світлі, зростає, а введення мелатоніну блокує цей ефект. Вважають, що мелатонін стимулює гипоталамическую продукцію меланотропінінгібірующего фактора МІФ.

3.3 Вплив епіфіза на функції щитовидної залози.

Вплив епіфіза та його гормонів на інші тропні функції гіпофіза менш вивчено. Зміна активності периферичних ендокринних залоз може виникати завдяки безпосередньому дії епіфізарних факторів. Так, видалення епіфізу призводить до деякого збільшення маси щитовидної залози навіть у відсутність гіпофіза. Швидкість секреції тиреоїдних гормонів при цьому зростає дуже мало і короткочасно. Однак, за іншими даними, епіфіз надає інгібуючий вплив на синтез і секрецію ТТГ у статевонезрілих тварин.
У більшості експериментів підшкірне, внутрішньоочеревинне, внутрішньовенне і навіть внутрішньошлуночковий введення мелатоніну призводило до зменшення йодконцентрірующей функції щитовидної залози.

3.4 Вплив епіфіза на функції надниркових залоз.

Підсадка епіфіза до надниркових залоз, не впливаючи на стан пучкової і сітчастої зон кори, майже вдвічі збільшувала розміри клубочкової зони, що свідчить про безпосередній дії продуктів епіфіза на клітини, що виробляють мінералокортикоїди. Більш того, з епіфіза було виділено речовину (1-метокси-1 ,2,3,4-тетрагідро-карболіни), стимулюючу секрецію альдостерону і тому отримало назву адреногломерулотропін. Однак незабаром були отримані дані, які заперечують фізіологічну роль цього з'єднання і навіть ставлять під сумнів саме існування специфічного адреногломерулотропного фактора епіфіза.

3.5 Вплив епіфіза на функції околощітовідних залоз.

Є повідомлення про те, що видалення епіфізу знижує функціональну активність околощітовідних залоз. Існують і протилежні спостереження.
Результати дослідження впливу епіфіза на ендокринну функцію підшлункової залози в основному виявляються негативними.
В даний час залишається ще багато невирішених питань, що стосуються, зокрема, характеру продукованих цією залозою сполук. Найменше викликає сумніву вплив епіфіза на секрецію тропних гормонів гіпофіза, але не можна виключити можливість безпосереднього його впливу на периферичні ендокринні залози та інші органи. під дією стимулів зовнішнього середовища епіфіз продукує не одне, а кілька з'єднань, що потрапляють переважно в кров. Ці речовини модулюють активність моноамінергічних нейронів у центральній нервовій системі, контролюючих вироблення ліберинів і статинів певними структурами мозку і тим самим впливають на синтез і секрецію тропних гормонів гіпофіза.
Вплив епіфіза на гіпоталамічні центри носить переважно гальмівний характер.

3.6 Епіфіз і психіка.

Одна з функцій епіфіза - регулювання ритмів в організмі. Порушення останніх, наприклад розлади сну, поєднуються з психічними захворюваннями. Тому епіфіз привертає увагу психіатрів.
Дослідження показали зниження або відсутність нічного підйому рівня мелатоніну у хворих з депресією. Одна з ланок патогенезу цього захворювання передбачає знижену серотоніну і норадренергічну функцію мозку. Обидва ці продукту залучені в синтез мелатоніну: один як попередник, інший як нейротрансміттер. Тому факт виявлення низького рівня мелатоніну при депресії не був несподіванкою.
З іншого боку, багато антидепресанти стимулюють продукцію мелатоніну, впливаючи на рівень норадреналіну і серотоніну в мозку. Опіоїдні пептиди мають антідепрессантний активність і також контролюють функцію епіфіза на гіпоталамічному рівні, підвищуючи вироблення мелатоніну.
Високі рівні мелатоніну можуть виявлятися у пацієнтів з манією. Хворі з маніакально-депресивним синдромом надчутливі до світла навіть в період ремісії. Мелатонін може служити маркером цієї патології - супресія секреції мелатоніну виявляється у таких хворих при впливі світла слабкої інтенсивності,
недостатньою для подібних змін у здорових.
Зізнається причетність епіфіза до своєрідного психічного розладу - синдрому зимової депресії, або сезонної афективної хвороби, описаної Rosenthal і співроб. (1984). Це рецидивуюча зимова депресія, що супроводжується сонливістю, тягою до вуглеводів, збільшенням маси тіла.
Можливо, що вона пов'язана з подовженням темного періоду доби. Відзначено швидкий позитивний ефект лікування інтенсивним світлом з метою штучного зниження рівнів мелатоніну.

3.7 Епіфіз і сон

В даний час участь, принаймні непряме, епіфізарного мелатоніну в сезонної і внутрісуточной ритміці, сні-пильнуванні, репродуктивній поведінці, терморегуляції, імунних реакціях, внутрішньоклітинних антиокислювальних процесах, старінні організму, пухлинному рості і психіатричних захворюваннях - не залишає сумнівів. Це доведено численними дослідженнями.
Додати в блог або на сайт

Цей текст може містити помилки.

Медицина | Наукова робота | 916.9кб. | скачати

Схожі роботи:
Вплив навколишнього середовища і способу життя на стан здоров`я організму і його спортивну підготовку
Біологія функціонування і будову організму людини
Використання демонстраційного досліду як засобу вивчення функціонування рослинного організму в розділі
Кортизон та Q10 спільний вплив на регуляцію організму
Про вплив протеїну їжі на фенотип організму людини
Вплив генотипу та факторів навколишнього середовища на розвиток організму
Вплив спортивного харчування на фізичний розвиток організму юного спортсмена
Порушення процесів життєдіяльності організму при біологічному вплив радіації
Будова і топографія епіфіза
© Усі права захищені
написати до нас
Рейтинг@Mail.ru