додати матеріал

приховати рекламу

Бета лактамні антибіотики

[ виправити ] текст може містити помилки, будь ласка перевіряйте перш ніж використовувати.

Зміст
Введення
1. Відмінні властивості нових бета-лактамних антибіотиків
2. Бактеріальні ускладнення при ВІЛ-інфекції та їх лікування
Висновок
Список літератури

Введення

Антибіотики (антибіотичні речовини) - це продукти обміну мікроорганізмів, вибірково пригнічують ріст і розвиток бактерій, мікроскопічних грибів, пухлинних клітин. Освіта антибіотиків - одна з форм прояву антагонізму.
У наукову літературу термін веден в 1942 р. Ваксманом, - "антибіотик - проти життя". За Н.С. Єгорову: "Антибіотики - специфічні продукти життєдіяльності організмів, їх модифікації, що володіють високою фізіологічною активністю стосовно визначених груп мікроорганізмів (бактерій, грибів, водоростей, протозоа), вірусів чи до злоякісних пухлин, затримуючи їх ріст чи повністю пригнічуючи розвиток".
Специфічність антибіотиків у порівнянні з іншими продуктами обміну (спиртами, органічними кислотами), також гнітючими зростання окремих мікробних видів, полягає в надзвичайно високої біологічної активності.
Існує декілька підходів в класифікації антибіотиків: за типом продуцента, будовою, характером дії. За хімічною будовою розрізняють антибіотики ациклического, алициклического будови, хінони, поліпептиди і ін По спектру біологічної дії антибіотики можна підрозділити на кілька груп:
антибактеріальні, які мають порівняно вузьким спектром дії, що пригнічують розвиток грампозитивних мікроорганізмів і широкого спектру дії, що пригнічують розвиток як грампозитивних, так і грамотріцітельних мікроорганізмів;
протигрибкові, група поліенових антибіотиків, що діють на мікроскопічні гриби;
протипухлинні, що діють на пухлинні клітини людини і тварин, а також на мікроорганізми.
В даний час описано понад 6000 антибіотиків, але на практиці застосовується тільки близько 150, тому що багато володіють високою токсичністю для людини, інші - інактивуються в організмі і пр.
Бета-лактамні антибіотики (β-лактамні антибіотики, β-лактами) - група антибіотиків, які об'єднує наявність у структурі β-лактамні кільця.
До бета-лактамів відносяться підгрупи пеніцилінів, цефалоспоринів, карбапенемов і монобактами. Подібність хімічної структури зумовлює однаковий механізм дії всіх β-лактамів (порушення синтезу клітинної стінки бактерій), а також перехресну алергію до них у деяких пацієнтів.
Пеніциліни, цефалоспорини та монобактами чутливі до гідролізу дії особливих ферментів - β-лактамаз, що виробляються поруч бактерій. Карбапенеми характеризуються значно вищою стійкістю до β-лактамаз.
З урахуванням високої клінічної ефективності та низькій токсичності β-лактамні антибіотики складають основу антимікробної хіміотерапії на сучасному етапі, займаючи провідне місце при лікуванні більшості інфекцій.
Бета-лактамні антибіотики, що володіють просторовим схожістю з субстратом реакції D-аланіл-D-аланином, утворюють ковалентний ацильної зв'язок з активним центром транспептидази і необоротно інгібують її. Тому транспептидази і подібні до них ферменти, які беруть участь у транспептидирования, називають також пеніцилін білками.
Майже всі антибіотики, що пригнічують синтез клітинної стінки бактерій, бактерицидні - вони викликають загибель бактерій в результаті осмотичного лізису. У присутності таких антибіотиків аутоліз клітинної стінки не врівноважується процесами відновлення, і стінка руйнується ендогенними пептідоглікангідролазамі (аутолізінамі), що забезпечують її перебудову в процесі нормального росту бактерій.

1. Відмінні властивості нових бета-лактамних антибіотиків

Бета-лактамні антибіотики (БЛА) є основою сучасної хіміотерапії, оскільки займають провідне або важливе місце в лікуванні більшості інфекційних хвороб. За кількістю вживаних в клініці препаратів - це найбільш численна група серед усіх антибактеріальних засобів. Їх різноманіття пояснюється прагненням отримати нові сполуки з більш широким спектром антибактеріальної активності, поліпшеними фармакокінетичними характеристиками і стійкістю до постійно виникають нових механізмів резистентності мікроорганізмів
Завдяки здатності зв'язуватися з пеніциліном (та іншими БЛА) ці ферменти отримали другу назву - пеніцилін білки (PBPs). Молекули PBPs жорстко пов'язані з цитоплазматичною мембраною мікробної клітини, вони здійснюють утворення поперечних зшивок.
Зв'язування БЛА з PBPs веде до інактивації останніх, припинення росту і подальшої загибелі мікробної клітини. Таким чином, рівень активності конкретних БЛА щодо окремих мікроорганізмів в першу чергу визначається їх афінності (спорідненістю) до PBPs. Для практики важливо те, що чим нижче аффінность взаємодіючих молекул, тим більше високі концентрації антибіотика потрібні для придушення функції ферменту.
До практично важливих властивостей бета-лактамаз відносяться:
субстратний профіль (здатність до переважного гідролізу тих чи інших БЛА, наприклад пеніцилінів або цефалоспоринів або тих і інших в рівній мірі);
локалізація кодують генів (плазмідна або хромосомна). Ця характеристика визначає епідеміологію резистентності. При плазмідної локалізації генів відбувається швидке всередині - і міжвидові поширення резистентності, при хромосомної спостерігають поширення резистентного клона;
тип експресії (конститутивний або індуцибельних). При конститутивний типі мікроорганізми синтезують бета-лактамази з постійною швидкістю, при індуцибельних кількість синтезованого ферменту різко зростає після контакту з антибіотиком (індукції);
чутливість до інгібіторів. До інгібіторів відносяться речовини бета-лактамной природи, що володіють мінімальної антибактеріальну активність, але здатні необоротно зв'язуватися з бета-лактамазами і, таким чином, інгібувати їх активність (суїцидні інгібування).
У результаті при одночасному застосуванні БЛА і інгібіторів бета-лактамаз останні захищають антибіотики від гідролізу. Лікарські форми, в яких поєднані антибіотики та інгібітори бета-лактамаз, отримали назву комбінованих, або захищених, бета-лактамів. У клінічну практику впроваджено три інгібітора: клавуланова кислота, сульбактам та тазобактам.
Таким чином, індивідуальні властивості окремих БЛА визначаються їх афінності до ПСБ, здатність проникати через зовнішні структури мікроорганізмів і стійкістю до гідролізу бета-лактамазами.
У деяких зустрічаються в клініці резистентних до беталактамам штамів бактерій резистентність проявляється на рівні PBPs, тобто мішені зменшують спорідненість до "старих" беталактамам. Тому нові природні і напівсинтетичні беталактами перевіряються на ступінь спорідненості до PBPs цих штамів. Висока спорідненість означає перспективність нових бета-лактамних структур.
При оцінці нових беталактамного структур перевіряється їх стійкість до дії різних беталактамаз - реніціллаз і цефалоспориназ плазмідної і хромосомного походження, виділених з різних бактерій. Якщо більшість використовуваних беталактамаз не інактивує нову беталактамного структуру, то вона визнається перспективною для клініки.
Хіміками були створені нечутливі до поширених у стафілококів пеніциліназ напівсинтетичні пеніциліни: метицилін, оксацилін і нечутливий до ферменту з синьогнійної палички карбеніцилін. Отримати ці напівсинтетичні пеніциліни вдалося після того, як з бензилпеніциліну була виведена 6АПК (6-амінопеніцілліновая кислота). Шляхом її ацилирования були отримані зазначені антибіотики.
Багато беталактази втрачають здатність до гідролізу беталактамного кільця таких антибіотиків, як у цефаміціна С при наявності метоксігруппи або інших заступників у 6ά-положенні у пеніцилінів і в 7ά-положенні цефалоспоринів.
Ефективність беталактамов проти граммоотріцательних бактерій залежить і від такого чинника, як швидкість проходження через поріновие пороги. Переваги мають компактні молекули, які можуть проникати через катіоноселектівние і аніоноселектівние канали, такі, як іміпенем. До його цінним властивостями належить також і стійкість до ряду беталактамаз.
Беталактами, у яких вводяться в ядро ​​молекули-заступники створюють катіонний центр, високоактивні проти багатьох кишкових бактерій через катіоноселектівності порінових каналів у бактерій, що мешкають в кишковому тракті, наприклад, лікарський препарат цефтазидим.
Часто модифікації зачіпають структуру сконденсованого з беталактамом п'яти - або шестичленного кільця. Якщо сірка заміщена в ньому на кисень або вуглець, то такі сполуки називають "некласичними" беталактамамі (наприклад, іміпенем). До "некласичних" також відносяться такі беталактами, у яких беталактамного кільце не сконденсовано з іншим кільцем. Вони отримали назву "монобактами". Найбільш відомий препарат з "монобактами" - азтреонам.
Великий інтерес представляють природні сполуки, що мають високу антибактеріальну активність і широким спектром дії. При контакті з мішенню їх гаммалактамное кільце розщеплюється і відбувається ацилювання одного з амінокислотних залишків в активному центрі транспептіназ. Беталактами можуть інактивувати і гаммалактами, але більша стабільність п'ятичленних гаммалактамного кільця розширює можливості хімічного синтезу, тобто отримання синтетичних гаммалактамов з просторовою захистом гаммалактамного кільця від беталактамаз.
Ряди беталактамного синтетичних антибіотиків швидко ростуть і використовуються для лікування найрізноманітніших інфекцій.

2. Бактеріальні ускладнення при ВІЛ-інфекції та їх лікування

ВІЛ - вірус імунодефіциту людини, що викликає вірусне захворювання - ВІЛ-інфекцію, остання стадія якої відома як синдром набутого імунодефіциту (СНІД) - на відміну від природженого імунодефіциту.
ВІЛ заражає насамперед клітини імунної системи (CD4 + Т-лімфоцити, макрофаги і дендритні клітини), а також деякі інші типи клітин. Інфіковані ВІЛ CD4 + Т-лімфоцити поступово гинуть. Їх загибель обумовлена ​​головним чином трьома чинниками:
безпосереднім руйнуванням клітин вірусом;
запрограмованої клітинної смертю;
вбивством інфікованих клітин CD8 + Т-лімфоцитами.
Поступово субпопуляція CD4 + Т-лімфоцитів скорочується, в результаті чого клітинний імунітет знижується, і при досягненні критичного рівня кількості CD4 + Т-лімфоцитів організм стає сприйнятливим до опортуністичних (умовно-патогенних) інфекцій.
Бактеріальна пневмонія у ВІЛ-інфікованих спостерігається частіше, ніж у решти населення, і подібно пневмоцистної пневмонії залишає після себе рубці в легенях. Це нерідко призводить до рестриктивним порушень дихання, які зберігаються роками. Бактеріальна пневмонія зустрічається і на ранніх стадіях ВІЛ-інфекції, проте у міру посилення імунодефіциту її ризик зростає. Захворювання бактеріальної пневмонією значно погіршує довгостроковий прогноз. Тому бактеріальна пневмонія, що виникає частіше одного разу на рік, вважається СНІД - індикаторним захворюванням.
Найбільш часто збудниками виявляються пневмококи і Haemophilus influenzae. На тлі ВІЛ - інфекції частіше, ніж при нормальному імунітеті, висіваються Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, а на пізніх стадіях, коли кількість лімфоцитів CD4 не перевищує 100 мкл -1, ще й Pseudomonas spp. При наявності в легенях повільно збільшується інфільтрату з порожниною розпаду слід запідозрити рідко зустрічається інфекцію, викликану Rhodococcus equi, і легеневий нокардіоз. У 10-30% хворих збудників пневмонії буває декілька, причому одним з них може бути Pneumocystis jiroveci, що ускладнює діагностику.
Відповідно до рекомендацій для хворих з позалікарняної пневмонією та супутніми захворюваннями, призначають цефалоспорин другого (наприклад, цефуроксим) або третього покоління (наприклад, цефотаксим і цефтріаксон) або комбінований препарат амінопеніцилін і інгібітора - лактамаз - ампіцилін / сульбактам або амоксицилін / клавуланат (наприклад, Аугментин ® в дозі 875/125 мг 2 рази на добу). У місцевості, де підвищена захворюваність легіонельозу, до цих препаратів додають макролід, наприклад Клацид в дозі 500 мг 2 рази на добу.
З бактеріальних інфекцій у хворих у стадії СНІД-АК часто спостерігається дисемінований туберкульоз. Периферичні лімфатичні вузли вражають шкіру, легені, травний тракт, центральну нервову, а також інші органи. Це вважається головною причиною смерті ВІЛ-інфікованих хворих у регіонах, де підвищена захворюваність на туберкульоз.
Загострення епідеміологічної ситуації з туберкульозу в світі пов'язують зі стрімким наростанням масштабів пандемії ВІЛ-інфекції. Відсутність надійних засобів профілактики і лікування останньої дозволяють віднести цю проблему до однієї з актуальних на сучасному етапі, так як висока інфікованість мікобактеріями туберкульозу та швидкі поширення в цьому ж середовищі ВІЛ роблять прогноз поєднаної патології вкрай несприятливим. У країнах з високою інфікованістю населення ВІЛ у 30-50% хворих на ВІЛ-інфекцією розвивається туберкульоз.
Туберкульоз виявляється з ураженням органів дихання: інфільтративний, вогнищевий, фібринозно-кавернозний, кавернозний туберкульоз, туберкулома.
Часто зустрічаються позалегеневі форми туберкульозу: поразка лімфатичних вузлів, ексудативний плеврит, дисемінований туберкульоз, туберкульозний менінгіт, генералізований.
При постановці діагнозу туберкульозу та його лікування у ВІЛ-інфікованих слід враховувати, що клінічні прояви туберкульозу бувають часто атипові:
відзначається поразка лімфатичних вузлів, нерідко спостерігається генералізоване збільшення лімфатичних вузлів, нехарактерний для інших форм туберкульозу;
зустрічається мілліарний процес, мікобактерії можуть бути виділені при культивуванні крові, що ніколи не буває при звичайному туберкульозі;
при легеневому процесі туберкульозу відсутні типові ознаки ураження легень, часто відзначається збільшення тіні медіастинальних лімфатичних вузлів, плевральні випоти.
Не можна одночасно починати лікування туберкульозу та ВІЛ-інфекції через накладення побічних ефектів використовуваних препаратів, несприятливих лікарських взаємодій.
1. Якщо кількість лімфоцитів CD4 <200 мкл-1: почати ВААРТ з ефа-вірензом через 2-8 тижнів після початку протитуберкульозної терапії.
2. Кількість лімфоцитів CD4 200-350 мкл-1, то рішення про призначають-чении ВААРТ приймається індивідуально. Якщо прийнято позитивне рішення про ВААРТ, її починають після завершення початкової фази протитуберкульозної терапії. Застосовують небудь схеми, що містять ефавіренз в дозі 600-800 мг на добу, або ІП-містять схеми, одночасно замінюючи в схемі протитуберкульозної терапії рифампіном на рифабутин і коригуючи дози препаратів виходячи з лікарських взаємодій.
При нокардіозі призначають: іміпенем + амікацин; сульфаніламід + амікацин або міноціклін; цефтриаксон + амікацин.
Іншими захворюваннями, які можуть бути наслідком розвитку СНІДу, є сепсис, менінгіт, ураження кісток і суглобів, абсцес, отит і інші запальні процеси, викликані бактеріями пологів Haemophilus і Streptococcus (включаючи Streptococcus pneumoniae) або іншими гнійними бактеріями.
Антибактеріальна терапія сепсису визначається видом передбачуваного або встановленого збудника. Якщо сепсис викликаний грамнегативними мікроорганізмами, хворому призначають карбеніцилін (20-30 г на добу В / в крапельно або струйно за 6-8 введень), як і раніше продовжуючи застосування гентаміцину.
При стафілококовому сепсисі терапію доцільно розпочинати з застосування антибіотика з групи цефалоспоринів разом з гентаміцином. Гентаміцин можна замінити амікацином (500 мг 2-3 рази на день) або тобраміцином (80 мг 2-3 рази на день).
У ВІЛ-інфікованих найбільш часто зустрічаються такі види стафілококових інфекцій: фурункульоз, піоміозіт - типова гнійна інфекція м'язової тканини, що викликається S. aureus, як правило, чутливими до метициліну штамами; стафілококові інфекції, пов'язані з введенням наркотиків ін'єкційним шляхом.
Лікування: при інфекції, викликаної метицилін S. aureus (MSSA) використовують антистафілококова беталактами (нафциллин, оксацилін, цефазолін, цефтріаксон); як правило, стафілококи чутливі також до кліндаміцину, фторхіноло-нам і ТМП-СМК. Всередину призначається: цефалексин 500 мг 4 рази на добу, діклоксаціллін 500 мг 4 рази на добу, кліндаміцин 300 мг 3 рази на добу або фторхінолон.
Цефалоспоринові антибіотики в даний час займають одне з провідних місць при лікуванні бактеріальних інфекцій. Широкий спектр мікробної активності, хороші фармакокінетичні властивості, низька токсичність, синергізм з іншими антибіотиками - роблять цефалоспорини препаратами вибору при багатьох інфекційно-запальних захворюваннях.
До III покоління цефалоспоринів відносяться препарати, що володіють високою активністю відносно сімейства Enterobacte-riaceae. гемофільної палички, гонококів, менінгококів, і менше - відносно грампозитивних мікроорганізмів.
Одним з представників цефалоспоринів III-покоління є цефтріаксон (офрамакс. "Ranbaxy", Індія). Цефтриаксон має більш широкий спектр антимікробної активності. Антибіотик має стабільність по відношенню до β - лактамаз і високою проникністю через стінку грамнегативних мікроорганізмів.

Висновок

Проблема розвитку стійкості бактерій до антибіотиків вимагає розробки антибактеріальних препаратів з новими механізмами дії. Білки клітинного ділення можуть бути кандидатами на роль мішеней для антибіотиків широкого спектру дії, так як майже всі вони необхідні для розмноження, а, отже, і для існування бактеріальних колоній.
Хоча ці білки є еволюційно консервативними серед бактерій, вони різняться між собою і можуть мати незначну гомологію з білками людини, що ускладнює розробку безпечних антибіотиків широкого спектру дії.
Для успішної розробки антибіотиків у майбутньому, крім скринінгів хімічних речовин, необхідно застосовувати нові підходи, спрямовані на створення препаратів, що діють на відомі потенційні мішені.
Широкомасштабні скринінги бібліотек хімічних сполук дозволили виявити декілька кандидатних молекул-інгібіторів клітинного ділення. Ними виявилися сполуки, що блокують функціонування найбільш консервативних білків клітинного ділення: FtsZ і FtsA.
На даний момент білки FtsZ і FtsA є найбільш привабливими мішенями для пошуку антибактеріальних препаратів. Так як в процесі поділу клітини мають місце множинні міжбілкової взаємодії, вміння впливати на ці взаємодії може виявитися корисним для створення лікарських препаратів.
Технології пошуку речовин, що впливають на міжбілкової взаємодії, інтенсивно розвиваються і деякі з них можуть виявитися ефективними в пошуку нових антибіотиків. Разом з тим, що намітився прогрес в області адресної доставки ліків може підвищити ефективність антибактеріальних препаратів у майбутньому.

Список літератури

1. Альберт А. Виборча токсичність. Фізико-хімічні основи терапії: у двох томах / Пер. з англ. М.: Медицина, 1989.
2. Альбертс Б., Брей Д., Льюис Дж. із співавт. Молекулярна біологія клітини: у двох томах. М.: Світ, 1994.
3. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клінічна фармакологія і фармакотерапія. Керівництво для лікарів. М.: Універсум Паблішинг, 1997.
4. Гаузе Г.Ф. Молекулярні основи дії антибіотиків. / Пер. з англ. М.: "Мир", 1975.
5. Єгоров Н.С. Основи вчення про антибіотики. М.: Вища школа, 1986.
6. Єліне Н.П. Хімічна мікробіологія. М.: Вища школа, 1989.
7. М.Д. Машковський. Лікарські засоби. М., 1993, т.1, с.313-314.
8. Матеріали науково-практичної конференції "Антибактеріальні препарати в практиці терапевта". СПб., 16-17 травня 2000 року.
9. Михайлов І.Б. Клінічна фармакологія. СПб.: Фоліант, 1999.
10. Страчунскій Л.С., Козлов С.Н. Антибіотики: клінічна фармакологія. Смоленськ: Аміпресс, 1994.
11. Яковлєв В.П. Антибактеріальна хіміотерапія в неінфекційної клініці: нові беталактами, монобактами і хінолони. / / Підсумки науки і техніки. Москва, 1992, 201 стор
Додати в блог або на сайт

Цей текст може містити помилки.

Медицина | Реферат | 41,5кб. | скачати

Схожі роботи:
Бета-лактамні антибіотики
Бета лактамні антибіотики для лікування ВІЛ
Виробництво бета-каротину
Виробництво бета каротину
Взаємодія бета частинок з речовиною
Антибіотики
Антагонізм мікробів і антибіотики
Антибіотики у нашому житті
Оцінка портфельного ризику Бюджетні індекси Поняття бета коефіцієнта
© Усі права захищені
написати до нас
Рейтинг@Mail.ru