додати матеріал


приховати рекламу

Ароматичні ацетамінопроізводние

[ виправити ] текст може містити помилки, будь ласка перевіряйте перш ніж використовувати.

скачати

ГОУ СПО
Благовіщенське медичне училище
Спеціальність 060108 «Фармація»
Курсова робота
За фармацевтичної хімії
«Ароматичні ацетамінопроізводние. Парацетамол. Лідокаїн. Методи аналізу. Застосування. Зберігання. »
Р.п. Степове Озеро
2007

Введення
Якщо людина захворіла, на допомогу йому поспішають лікарські засоби. Їх кількість в даний час більше 15000.
Лікуванням почали займатися ще в далекій давнині. Для цього використовували різні настої, мазі, соки і т.д. якщо в давні часи приготуванням ліків займалися знахарі, жерці, чаклуни, то вже в перших століттях нашої ери стали з'являтися аптеки і аптечні лабораторії. Однак повинно було пройти чимало часу, перш ніж пошуком лікарських сполук зайнялися хіміки. Вони стали виділяти з лікарських рослин речовини, що володіють лікувальною дією. У 1638 р. з'явилося повідомлення про те, що дружина віце-короля Перу позбулася від малярії, приймаючи настій хінного дерева. Але тільки через 178 років вдалося виділити з хінної кори алкалоїд - хінін, відомий зараз як ефективний засіб проти малярії. На початку 50-х рр. ХIXв була зроблена спроба синтезувати хінін. На жаль, тоді у хіміків цього не вийшло. Але це їх не збентежило, вони не втрачали надію на успіх. Більш того, при проведенні деяких синтезів хіміки випадково отримували багато цінних продукти. Проте минуло майже три чверті століття, і, нарешті, в 1931 р. був синтезований гідрохінон, що мало відрізняється від хініну. Але остаточна перемога прийшла через рік-у 1932 р. радянські хіміки синтезували акрихін - ще більш сильний препарат, ніж хінін. Слід, однак сказати, що хінін все ж таки був синтезований. Це зробив у 1944 р. «чарівник органічного синтезу» американський хімік Роберт Бернс Вудворд (1917-1979).
Наведений приклад - лише єдиний випадок, коли хіміки стали сміливо приходити на допомогу медицині. І чільну роль у цьому стала грати органічна хімія. Це не випадково, адже переважна більшість різноманітних лікарських засобів, якими володіє сьогодні медицина, - органічні сполуки. Хіміки - органіки в співдружності з медиками, мікробіологами та фармацевтами змогли не тільки встановити будову багатьох природних сполук. Використовуються в медицині, але й синтезувати багато з них. Поряд з цим хіміки пішли по шляху створення сполук, хоча і відрізняються від природних, але мають аналогічними, а часто і більш ефективними властивостями. Більше того, були отримані нові лікарські засоби, які не зустрічаються в природі. Але чи здатні виліковувати багато хвороб.
На чому заснований пошук нових лікарських засобів? Перш за все на встановленні зв'язку між хімічною будовою органічних речовин і особливостями будови хвороботворних мікроорганізмів, проти яких створюється лікарський засіб. У всьому світі щорічно досліджуються десятки тисяч хімічних сполук. Щоб знайти «зброя» проти самих поширених хвороб людини: серцево-судинних, злоякісних і психічних.
Відомо, що ліки бувають різними. Скільки хвороб - стільки ліків. Але часто буває й так. Що одне і теж захворювання лікують кількома лікарськими засобами. Кожне з них по-своєму послаблює дію хвороботворних мікроорганізмів або, навпаки, посилює опірність організму.
Зазвичай лікарські засоби класифікують за їх основним лікувальній дії. Одні з них мають протимікробну дію (наприклад, сульфоніламідние: білий стрептоцид, норсульфазол, сульфален, фталазол, сульфодімезін та ін.) З їх допомогою вдається побороти багато інфекційних захворювань. Інші ліки допомагають зняти біль, але не викликають втрати свідомості (аспірин, парацетамол, анальгін та ін.) Існують ліки, які впливають на ССС (нітрогліцерин, анаприлін, дибазол і т.д.). Отримано антигістамінні, протипухлинні,
психофармакологічні препарати.
У більшості своїй лікарські препарати рідко бувають простими речовинами. Частіше - це складні за хімічною будовою органічні речовини або їх суміші.
Всі сильнодіючі медикаменти таять у собі небезпеку, яку часто модно надійно виявити лише після тривалих випробувань. Вимоги органів охорони здоров'я щодо науково обгрунтованого докази дієвості та нешкідливості нових лікарських засобів стають все більш жорсткими. Це призводить до того, що в даний час в деяких випадках витрати на вирішення подібних питань складає до 80% загальної вартості розробки нового препарату.
Фармацевтична промисловість характеризується в порівнянні з іншими галузями хімічної промисловості найбільшою інтенсивністю науково-дослідних розробок. Провідні міжнародні підприємства виділяють на ці цілі від 10 до 15% свого обороту. Тим не менше витрати засобів, що застосовуються для фарм. досліджень, продовжують неухильно зростати. Витрати часу, необхідні для створення нової речовини лікувальної дії коливаються в межах 4-7 років, причому спостерігається тенденція до їх збільшення.
Розробка ліків - вища школа органічної хімії. Приблизно з середини 80-х років XIX ст почалося плідне співробітництво хіміків і медиків, що продовжується і в даний час. Селективне знищення збудників захворювань в живих організмах за допомогою ефективних хімічних препаратів, основу яких склали роботи Поля Ерміха (лауреат Нобелівської премії 1908 р.) і його співробітників, перетворилися в наші дні в науково обгрунтовану область медицини - хіміотерапію. Шляхом тривалої і наполегливої ​​роботи вчені створюють молекули. Які діють на певних збудників хвороб, але не приносять шкоди живому організму. Новим у роботі Поля Ерміха було те, що зміна хімічної структури молекул стало проводитися планомірно під кутом зору поставленої мети. Завдяки цій методиці успішно здійснюються синтези лікарських препаратів сьогоднішнього дня.
За минулі роки синтезовані тисячі хімічних сполук та досліджено їх біологічну дію. Однак чим глибше дослідники вникають в суть справи, тим все ясніше стають обмеження. Що виникають з природи органічного синтезу. Отримання ефективних лікарських засобів тільки шляхом побудови молекул заданої структури не завжди може призвести до бажаних результатів, бо біологічну дію сполук не можна висловити тільки його структурною формулою. Тому безпомилково можна стверджувати, що сьогодні акцент змінився на стереохімію, теоретичні основи якої стали основними при синтезі БАР. Крім додання лікам більшої специфічності в задані властивості включаються, серед про чих, малотоксичні, підвищена стійкість, найбільш відповідна форма вживання.
Прогрес медичної науки і поліпшення охорони здоров'я пов'язані з глибокою фундаментальною підготовкою фахівців. Актуальність такого підходу багато в чому визначається перетворенням медицини в велику галузь соціальної сфери, в поле зору якої знаходяться проблеми екології, токсикології, біотехнології і т.д.
Актуальність теми
Місцевоанестезуючі ЛЗ
Люди століттями мріяли перемогти біль. При операціях людина часто гинув не тільки від зараження, втрати крові, помилок хірурга, але і від больового шоку. Історія медицини - це історія пошуку знеболюючих засобів.
У 1879 р. російський вчений В.К. Анреп виявив анестезуючу дію алкалоїду кокаїну і запропонував використовувати його в медичній практиці для місцевого знеболення. В даний час існує великий набір різних місцевих анестетиків з різною активністю та тривалістю дії.
Деякі місцеві анестетики мають не тільки знеболюючим впливом. Високої антиаритмічної активністю має лідокаїн, тримекаїн. Внаслідок цього вони широко застосовуються як засоби для різних видів анестезії, так і при лікуванні серцево - судинних захворювань. На відміну від їх «прабатька» - кокаїну, лідокаїн та тримекаїн не володіють високою токсичністю і не викликають наркоманії при їх прийомі. Саме тому їх застосування цінно в сьогоднішній медичній практиці.
Ненаркотичні анальгетики та НПЗЗ
Ненаркотичні анальгетики мають широке застосування у повсякденній медичній практиці. Оскільки вони зазвичай не тільки знімають біль, але і знижують температуру тіла, їх часто називають анальгетиками - антипіретиками. До недавнього часу з цією метою широко користувалися (у числі інших) фенацетином. Але в останні роки звернено увагу на можливі побічні ефекти, пов'язані з його застосуванням. Фенацетин може надавати нефротоксичну дію, у зв'язку з цим сам фенацетин і містять його готові лікарські препарати виключені з Номенклатури лікарських засобів. Разом з тим більш широко став застосовуватися парацетамол, близький по дії і структурою до фенацетину, але краще стерпний. У деяких готових лікарських препаратах (цитрамон та ін) парацетамол замінив фенацетин. Це зіграло величезну роль у зменшенні побічної дії, протипоказань і обмежень у застосуванні (дози, залежність від прийому їжі і т.д.) і, як наслідок, збільшення споживає контингенту і довіри його до лікарських препаратів.

1. Ацетамінопроізводние ароматичного ряду. Загальна характеристика
Ця група лікарських препаратів є похідними ацетаніліду:
- NH - C - CH 3
O
Ацетаніліду застосовувався у медичній практиці як жарознижувальний засіб під назвою антіфебрін, але внаслідок високої токсичності втратив своє значення.
За хімічною структурою та фармакологічній дії ацетамінопроізводние ароматичного ряду можна розділити на похідні n - амінофенолу I і похідні діалкіламіноацетаніліда II:
1.R-O - - NH-C-CH 3
O
R-H чи R-C 2 H 5
C 2 H 5 C 2 H 5
2.R-O - - NH-C-CH 2-N * HCI
C 2 H 5 OC 2 H 5
R-H чи R-CH 3
Як випливає із загальних формул, в хімічній структурі препаратів існує відмінність. Похідні 1 в параположеніі по відношенню до ацетаміногруппе містять оксигрупп, тобто є ацетильованим похідним пара-амінофенолу. Подібно ацетаналіду препарати цієї групи мають жарознижуючу, болезаспокійливу дію і значно меншою токсичністю, ніж ацетаніліду. Похідні 2, крім алкільних радикалів у бензольному ядрі містять діетиламін групу в бічному ланцюзі, тобто є похідними діетіламіноацетаніліда. Наявність діетил аміноалкільной групи визначає характер фармакологічного місцевоанестезуючого дії цих препаратів.
Незважаючи на відмінність хімічної будови в способах дослідження препаратів є деякі спільні риси. Так, зокрема, для випробування на справжність та кількісного визначення всіх ацетамінопроізводних широко використовують реакцію гідролізу в кислому або лужному середовищі з подальшою ідентифікацією продуктів гідролізу:
R 2 R 2
R 1 - - NH-C-CH 2-RR 1 - - NH 3 +
R 3 OR 3
+ HOOC-CH 2-R
Виділилися первинні ароматичні аміни ідентифікують за освітою азобарвників, а кількісно визначають нітрітометріческім методом (за освітою диазосоединений). Для якісного і кількісного визначення похідних пара-амінофенолу використовують наявність в молекулі оксигрупп і аміногрупи. Препарати - похідні діалкіламіноацетаніліда - є гідрохлориду. Наявність пов'язаної соляної кислоти обумовлює розчинність у воді і дозволяє кількісно їх визначати (але не за фармакологічно активної частини молекули).
2. Ароматичні ацетамінопроізводние і методи визначення їх автентичності
Реакції справжності на ацетільную групу.
1) 2 мл розчину нагрівають з рівною кількістю концентрованої сірчаної кислоти H 2 SO 4 і 0,5 мл спирту; відчувається запах етилацетату.
HO - - NH-C-CH 3 + H 2 SO 4 t C 2 H 5 OH
O
HO - - NH + CH 3 COOH
2) До 2 мл нейтрального розчину додають 0,5 мл хлориду окисного заліза; з'являється червоно - буре фарбування.
Реакції справжності на аміногрупу.
1) Реакції електрофільного заміщення.
Реакція утворення азокрасителя.
Протікає в дві стадії: диазотирования і азосочетания.
Методика: близько 0,05 р. препарату кип'ятять з 2 мл розведеної соляної кислоти на протязі 2-3 хв, охолоджують, додають 2-3 краплі розчину нітрату натрію. Кілька крапель отриманого розчину обережно вливають в 1 мл свіжоприготованого лужного розчину в-нафтолу: з'являється червоне забарвлення.
HO - - NH-C-CH 3 HOH HCI                                                       
O
HO - - NH 2 + CH 3 COOH


HO - - NH 2 + NaNO 2 + 2HCI HO - -


N + = N CI - - + NaCI +2 H 2 O
NaOH
HO - - N + = N CI - + OH-HCI HOH
NaO
HO- - N = N -
2) Реакції окислення.
Методика: 0,05 г. препарату розчиняють в 2 мл розведеної HCI, додають 5 мл води і 2-3 краплі
K 2 Cr 2 O 7
t
HO - - NH-C-CH 3 - CH3COOH                                                 
O
HO - - NH 2 K2Cr2O7 O = = NH 2 +


+ HO - - NH 2 O = = N - - NH 2
пара-аминофенол індофенол (фіолетове забарвлення)
3) Реакції конденсації з альдегідами.
Первинні ароматичні аміни конденсуються в кислому середовищі з альдегідами, утворюючи основи Шиффа. Продукти реакції пофарбовані у жовто - оранжеві відтінки.
O CH 3
R - NH 2 + C - - N - N - HOH
H CH 3
CH 3
R - - N = CH - - N
CH 3
основа Шиффа
CH 3


R - - + N = CH - - N
H CH 3 CI -
Методика: до 0,01-0,02 г препарату додають 0,5 мл розчину пара - диметиламінобензальдегідом, 1 мл конц.HCI: з'являється жовте або оранжеве забарвлення.
Крапельна реакція. Заснована на освіті підстав Шиффа (реакція Овчинникова, лігніновая проба), полягає в тому, що крупинку досліджуваного препарату - ароматичного аміну - поміщають на папір. Містить лігнін, і додають краплю розведеної соляної кислоти. З'являється жовто - помаранчеве забарвлення в результаті конденсації аміну з альдегідами, що містяться в лігніну, зокрема з коніферіловим альдегідом.
O
- NH 2 + C-CH-CH - - OH HCI
H OCH 3
 

- N = CH-CH = CH -                                                                                     OH
H OCH 3 CI -
4) Реакція з 2,4 - дінітрофтор (хлор) бензолом.
Утворюються барвники жовтого кольору, які екстрагують в шар органічного розчинника, наприклад бензолу:
Про
            - NH 2 + CI -                   - NO 2            - NH-N
O -
O 2 N O 2 N
Реакції справжності на ароматичне ядро.
1) Реакція утворення бромпохідної.
NH 2
Br Br
NH 2 - + 3Br 2 + 3HBr
Br
нерозчинний осад
2) Реакція нітрування
NH 2
O 2 N NO 2
NH 2 - + HNO 3
NO 2
3) Реакція сульфування.
NH 2

NH 2 - + H 2 SO 4
SO 3 H

3. Окремі представники ароматичних ацетамінопроізводних
1. Лікарські препарати, похідні п - амінофенолу.
Похідні п - амінофенолу в основі хімічної структури містять молекулу аніліну. Відомо, що анілін, будучи дуже токсичним метгемоглобінобразующім речовиною, разом з тим має здатність знижувати температуру тіла. У як жарознижуючий засіб застосовувався препарат антіфібрін, що представляє собою ацетильований анілін - ацетаніліду. Він має меншу токсичність, але при тривалому застосуванні також викликає отруєння, тому в даний час в медицині не застосовується.
Встановлено, що утворився в результаті гідролізу ацетаніліду анілін окислюється в організмі до п - амінофенолу. Цей процес можна розглядати як захисну реакцію організму, тому що п - аминофенол менш токсичний і порівняно легко виводиться з організму. На основі вивчення фармакологічної дії похідних п - амінофенолу були синтезовані малотоксичні препарати. створення нових лікарських речовин на основі дослідження продуктів перетворення аніліну в організмі стало відомо під назвою «принципу фенацетину».
- Phenacetinum -
1-етокси 4-ацеамінобензол. C 10 H 13 O 2 N М. М. 179,22
OC 2 H 5


NH-C-CH
O

Синоніми: ацетофенетідін, ацетофенелід, фенелін, Фенін та ін
Опис: білий дрібнокристалічний порошок без запаху, злегка гіркого смаку. Температура плавлення 134-136 0 С. Розчиняється в 1400 частинах холодної води, 70 частинах киплячої води і 16 частинах спирту, даючи нейтральні розчини.
Отримання: фенацетин отримують з п - нітрохлорбензола, який дією спиртового розчину їдкого калію в присутності мідного каталізатора переводиться в п-нітрофенетол:
CI OC 2 H 5


+ C 2 H 5 OH + KOH + KCI + H 2 O
NO 2 NO 2
П - нітрофенетол сірчистим натрієм відновлюють у п - фенетидину:
OC 2 H 5 OC 2 H 5
4 +6 Na 2 S +7 H 2 O 4 +3 Na 2 S 2 O 3 +6 NaOH
NO 2 NH 2
Отриманий п - фенетидину переганяють у вакуумі та ацетилює 80% оцтовою кислотою:
2 H 5 OC 2 H 5
+ CH 3 COOH + H 2 O
NH 2 NHCOCH 3
Після закінчення реакції масу виливають у воду, фільтрують випав технічний фенацетин і очищають перекристалізацією з води із застосуванням активованого вугілля.
Випробування на справжність:
1. Реакція нітрування.
При струшуванні крупинки препарату з розведеною азотною кислотою розчин забарвлюється в жовтий колір:
OC 2 H 5 OC 2 H 5
+ HNO 3 + HOH
NO 2
NHCOCH 3 NHCOCH 3
А при подальшому струшуванні випадає досить об'ємний осад 3 - нітро4-ацетамінофенетола.
2. Реакція окислення з дихроматом калію.
Кип'ятять препарат з розведеною HCI, охолоджують, фільтрують і додають краплю розчину біхромату калію
K 2 Cr 2 O 7; при цьому з'являється синьо - фіолетове забарвлення (п - аминофенол), що переходить у вишнево - червоне. Реакція заснована на гідролізі та освіті індофенола:
H 3 C 2 O - - N-C-CH 3 HCI H 5 C 2 O - - NH 2 +
HO
+ CH 3 COOH
H OC 2 H 5
H 5 C 2 O - - NH 2 K2Cr2O7 H 5 C 2 O - - N-
NH 2
OC 2 H 5
 

K2Cr2O7 H 5 C 2 O - - N = = N - - OC 2 H 5
NH 2
фенетідіновий червоний
Непрореагіровавшіх п - аминофенол при взаємодії з хіноніміном утворює індофенол:
NH NH 2
+ O = = N - - NH 2
O OH
хінонімін п-аминофенол
3. При кип'ятінні з розведеною HCI виділяється CH 3 COOH, яку можна виявити за запахом.
OC 2 H 5 OC 2 H 5
+ HCI + HOH +
CI -
NH-C-CH 3 NH 3 +
    
O
+ CH 3 COOH
4. Реакція утворення етілацетета.
При дії на фенацетин конц.H 2 SO 4 при нагріванні відбувається гидролитическое розщеплення як по амідній, так і з простої ефірної зв'язків, в результаті чого утворюється п - аминофенол, оцтова кислота і етиловий спирт. Оцтова кислота і етиловий спирт утворюють уксусноетіловий ефір.
Методика: обережно нагрівають 1,0 фенацетину з 2 мл конц.H 2 SO 4 до початку кипіння, охолоджують і додають 2 мл води; відчувається запах етилацетату.

OC 2 H 5 NH 2
+ H 2 SO 4 + CH 3 COOH + C 2 H 5 OH
NH-C-CH 3 OH
O
CH 3 COOC 2 H 5
етилацетат
5. Реакція утворення іодоформа.
Фенацетин при нагріванні з кристалічним йодом у лужному середовищі за рахунок етоксігруппи утворює іодоформ.
Методика: до 0,02 фенацетину додають кристалик йоду, кілька крапель розчину їдкого натру і нагрівають, утворюється іодофрм, виявляється по запаху.
2NH-C-CH 3 - - OC 2 H 5 + I 2 NaOH 2 CH 3 I +
O іодоформ
+2 NH-C - - OC 2 H 5 + H 2 O
Na
6. Реакція з реактивом Маркі.
Методика: до 5-10 мл препарату додають 3-5 крапель свіжоприготованого реактиву марки (1 кап формаліну в 1 мл конц.H 2 SO 4), утворюється буро - червоне забарвлення.
7. Реакція утворення азокрасителя.
Методика: 0,02-0,03 г препарату кип'ятять 2-3 хв з 2-3 мл розведеної HCI, охолоджують і додають 2-3 кап розчину натрію нітрату, отриманий розчин додають по краплях до 2 мл лужного розчину в-нафтолу до появи червоного фарбування:

C 2 H 5 O - - NH-C-CH 3 + HCI OH - - NH + 3 CI -
O
+ CH 3 COOH


OH - - NH 3 + CI + NaNO 2 OH - - N + = N CI -
+2 H 2 O + NaCI OH
OH - - N + = N CI - + NaOH HO - - N =
NaO
= N-
червоне забарвлення
Випробування на чистоту
1. Препарат не повинен містити домішок ацетанаіліда (при дії бромної води не повинно бути осаду і каламуть).
2. Не повинно бути вільного п-фенетидину (не повинно бути рожевого забарвлення від додавання 0,1 Н розчину йоду і кип'ятіння цієї суміші).
3. Не повинно бути п-хлорацетаніліда (встановлюється за еталоном на хлорид-іон).
4. Сульфатної золи може бути невагомий залишок, який не повинен давати реакції на важкі метали вище еталона. (Менше 0,1% на 1,0 г препарату).
5. домішка 4-амінофенолу може бути визначена з реакції освіти азо-барвника (див. п. 2) або з розчином нитропруссида натрію (блакитне забарвлення).
Кількісне визначення
У ГФ IX не наведено, проте у разі потреби фенацетин можна визначати кількісно, ​​використовуючи реакцію омилення (в першу чергу).
Але в ГФ Х рекомендують визначати фенацетин в таблетках методом нітрітометріі. Після нагрівання точної наважки препарату з розчином HCI протягом 30 хв утворюється в процесі гідролізу п - фенетидину титруються нітритом натрію в присутності змішаного індикатора: тропеоліну 00 і метилового синього. У еквівалентній точці червоно-фіолетове забарвлення розчину переходить у блакитнувато-зелену.
NHCOCH 3 NH 2 N + = N
HCI t NaNO 2 CI -
HCI
H 5 C 2 OH 5 C 2 OH 5 C 2 O
Застосування: відрізняється жарознижувальну і болезаспокійливу дію. Але протизапальної активності значно поступається салицилатам, похідним піразолону та іншим сучасним протизапальних засобів.
Є вказівки, що викликає помірну ейфорію.
Застосовують фенацетин головним чином у поєднанні з іншими засобами (анальгіном, кофеїном та ін) при невралгіях, головного болю. Призначають всередину дорослим по 0,25-0,5 г 2-3 рази на день.
ВРД 0,5 ВСД1, 5
При застосуванні фенацетину можуть спостерігатися алергічні реакції. Великі дози препарату можуть викликати метгемоглобінемію та анемію. Описано також випадки «фенацетінового» нефриту, що характеризується канальцевої недостатністю з ацидозом, поліурією, підвищенням вмісту сечовини в крові та інше, не виключено, що порадженіе нирок (типу каппілярного некрозу) викликаються не тільки самим фенацетином, а що міститься в ньому домішкою п - хлорацетанілідом. Сучасні фармакопеї суворо лімітують вміст цієї речовини у препараті.
Припускають, що нефротоксична дія може бути викликано гальмуванням білсінтеза вазодилатирующих простагландинів (ПГЕ). Цей механізм може лежати в основі нефротоксичності інших НПВС.
Імеютс вказівки, що при тривалому застосуванні фенацетину деякі з утворюються метаболітів (ацетил-п-аминофенол, 2 - оксіацето - фенетидину тощо) можуть провокувати утворення пухлин в сечових шляхах.
У минулому фенацетин широко застосовувався у медичній практиці, проте в останні роки у зв'язку з високими токсичними явищами застосування фенацетину заборонено.
Зберігання: список Б, у добре закупореній тарі.
- Paracetamolum -
n-ацетамінофенол, N - (4-гідроксифеніл) ацетаніліду.
NH-C-CH 3 C 8 H 9 NO 2 M / m 151,16
Про
OH
Синоніми: Опрадол, Панадол, Ушамол, Abesanil, Acemol, Astasol, Efferalgan, Dolamin, Opradol, Panadol, Tylenol, Ushamol, Valadon, Valorin, Volpan, Winadol та ін
Опис: білий або білий з кремовим відтінком кристалічний порошок без запаху. Температура плавлення 168-172 0 С. Легко розчинний у спирті. Має характерний ІЧ-спектр.
Отримання: парацетамол отримують ацетилюванням п-амінофенолу оцтовим ангідридом.
CH 3-C = O
HO - - NH 2 + O
п - аминофенол CH 3-C = O
оцтовий ангідрид


HO - - NH-C-CH 3 + СН 3 СООН
O
парцетамол
Випробування на справжність:
1. проводять по температурі плавлення і поглинання світла в УФ-області. Крім того. Проводять порівняння ІЧ - спектра зі спектром стандартного зразка працетамолоа.
2. Реакція окислення з дихроматом калію K 2 Cr 2 O 7


HO - - NH-C-CH 3 t,-CH3COOH HO - - NH 2
O
парацетамол
 

K2Cr2O7 O = = NH + HO - - NH 2
хінонімін п-аминофенол
O = = N - - NH 2
індофенол
При кип'ятінні з розведеною кислотою хлороводородной парацетамол піддається гідролітичного розщеплення з утворенням оцтової кислоти і п-амінофенолу. Останній окислюється калію дихроматом до хіноніміна, який далі вступає у взаємодію з непрореагіровавшіх п-амінофенолом. У результаті реакції утворюється індофеноловий барвник фіолетового кольору, незмінна при стоянні.
Методика: 0,1 препарату кип'ятять з 2 мл розведеної HCI в теч 1 хв. Додають 10 мл води, охолоджують і додають 1 кап розчину калію дихромата.
3. Реакція гідролітичного розщеплення.
При кислотному гідролізі парацетамолу утворюється CH 3 COOH, яка може бути виявлена ​​за запахом (п-аминофенол можна виявити по реакції освіти з реакції азокрасителя)
Методика: 0,1 г препарату обережно кип'ятять з 2 мл розведеної H 2 SO 4 в теч 2 хв, відчувається запах оцтової кислоти.
HO - - NH-C-CH 3 + H 2 SO 4
O
HO - - NH + CH 3 COOH
3. Реакція утворення азокрасителя після гідролізу.
Методика: 0,02-0,03 г препарату кип'ятять 2-3 хв з 2-3 мл розведеної HCI, охолоджують і додають 2-3 кап розчину натрію нітрату, отриманий розчин додають по краплях до 2 мл лужного розчину в-нафтолу до появи червоного фарбування:
OH - - NH-C-CH 3 + HCI OH - - NH + 3 CI -
O
+ CH 3 COOH


OH - - NH 3 + CI + NaNO 2 OH - - N + = N CI -
+2 H 2 O + NaCI OH
OH - - N + = N CI - + NaOH HO - - N =
NaO
= N-
червоне забарвлення
5. Реакція з реактивом Маркі.
Методика: до 5-10 мл препарату додають 3-5 крапель свіжоприготованого реактиву марки (1 кап формаліну в 1 мл конц.H 2 SO 4), утворюється буро - червоне забарвлення.
6. Реакція комплексоутворення з заліза (III) хлоридом.
Методика: 0,1 г препарату збовтують з 10 мл води і додають кілька крапель хлориду заліза, з'являється синьо - фіолетове забарвлення.
Про
HO - - N Н-C-CH 3 + FeCI 3 - C - З
O Про                                    3 Fe *
* Fe (OH) 3 * H 2 O + (CH 3 COO -) CI
З одного боку, цю реакцію можна розглядати як взаємодію кислоти (фенольної гідроксіпарацетамола) з сіллю (FeCI 3).
З іншого боку, комплексоутворення є не що інше, як взаємодія кислоти Льюїса-іона Fe + й підстави - ​​фенолят-аніону.
7. Реакція утворення азокрасителя (№ 2).
Методика: 0,1 парацетамолу збовтують з 2 мл води і додають 1 мл натрію гідроксиду. Потім додають 3 мл свіжоприготованого розчину диазореактивом, з'являється червоне забарвлення.
OH OH
N = N-Ar
+ Ar-N + = N CI - --NaOH
NH-COCH 3 NH-COCH 3

Приготування диазореактивом: до 50 мл 0,5% розчину кислоти сульфаниловой в 1.5% розчині HCI додають 1мл0, 5% свіжоприготованого розчину NaNO 2 (натрію нітрату).
8. Реакція з срібла нітратом.
Наявність фенольного гідроксилу обумовлює восстаносітельние властивості парацетамолу - він відновлює металеве срібло з аміачного розчину срібла нітрату.
Методика: до 1 мл 1% розчину парацетамолу в 95% спирті додають 1 краплю аміачного розчину срібла нітрату (змішують 0,1 Н розчин ArNO 3 з 5Н розчином аміаку в співвідношенні 1:1) і нагрівають. З'являється сірий осад срібла (фенацетин не дає забарвлення).
O
HO - - NH-C-CH 3 +2 Ag (NH 3) 2 OH 2Ar +
HO
+ HO - - NC-CONH 4 +3 NH 3 + H 2 O
Випробування на чистоту:
1. Не повинно бути вільного п - амінофнола.
HO - - NH-C-CH 3 + I 2 не повинно бути рожевого
O фарбування.
Кількісне визначення:
1. Проводять після гідролізу парацетамолу. В якості титранту застосовують сульфат церію. В основі визначення лежить реакція:
HO - - NH 2 + 2Ce (SO 4) 2 O = = NH +
+ Ce 2 (SO 4) 3 + H 2 SO 4
Ind - ферроген (ЄФ). Титрують до жовтого забарвлення.
2. Нітрітометрія.
Метод заснований на властивості препарату диазотироваться нітритом натрію в соляно - кислому середовищі. Остання потрібна для утворення диазотируются частинки. Титрування проводять в присутності каталізатора KBr.
HO - - NH 2 + NaNO 2 +2 HCI - N + = N CI - +
+ NaCI + 2H 2 O
У присутності калію броміду утворюється диазотируются частка - нітроза бромід Br-N = O, швидкість утворення якої в 300 разів вище, ніж нітрозілхлоріда, а, отже, і швидкість реакції диазотирования зростає. Титруют повільно, тому що швидкість реакції диазотирования мала. Визначення проводять на холоду, оскільки сіль діазонію при нагріванні у водних розчинах нестійка і легко розкладається з виділенням азоту:
проводять у присутності каталізатора KBr.
-N + = N CI - --OH + N 2 + HCI
При визначенні ацильних похідних ароматичних амінів попередньо проводять кислотний гідроліз:
HCI, H2O
HO - - NH-C-CH 3-CH3COOH HO - - NH 2
O
HO - - NH 2 + NaNO 2 +2 HCI HO 3 S - - N + = N CI - + NaCI +2 H 2 O
Методика: близько 0,25 г препарату (точна наважка) поміщають в конічну колбу місткістю 100 мл, доливають 10 мл розведеної кислоти хлористоводневої і кип'ятять із зворотним холодильником в теч 1 ч. Потім холодильник промивають 30 мл води, вміст колби кількісно переносять у склянку для диазотирования , промивають колбу 30 мл води, додають 1г KBr. Далі титрують нітритом натрію. Кінцеву точку титрування визначають двома способами:
1) електрохімічним (потенціонометріческое титрування)
2) візуальним (за допомогою внутрішніх і внешгіх індикаторів).
При потенціометріческоі титруванні в якості індикаторного електрода застосовують платиновий електрод; електродом порівняння служить каламельний електрод.
Внутрішні індикатори вказуються конкретно в приватних статтях ГФ. Серед внутрішніх індикаторів використовують тропеолін 00 і 2 краплі розчину метиленового синього, нейтральний червоний (2 кап 0,5% розчину на початку і в кінці титрування) і ін Індикатор тропеолін 00, який у кислому середовищі забарвлений в червоно - фіолетовий колір, від надлишку HNO 2 стає безбарвним або слабо-жовтим. Титрування з сумішшю індикаторів (тропеолін 00 + метиленовий синій) ведуть до переходу забарвлення від червоно - фіолетового до блакитний, з нейтральним червоним - від темно-червоної до синьої. Витримку в кінці ня з нейтральним червоним збільшують до 2-х хвилин.
Іодкрахмальная папір як зовнішній індикатор може бути застосована в усіх випадках нітрітометріческого визначення фармакопейних препаратів. Індикатор-іодкрахмальная папір - це просочена водними розчинами крохмалю та калію йодиду фільтрувальний папір. Титрує рідина скляною паличкою наносять на смужку іодкрахмальной паперу.
Титрування з іодкрахмальной папером ведуть до тих пір, поки крапля титруемого розчину, узята через 1 хв після додавання розчину натрію нітриту, не буде негайно викликати синє забарвлення паперу.
2KJ +2 NaNO 2 +4 HCI J 2 +2 NO + 2NaCI + 2KCI + 2HOH
Паралельно проводять контрольний дослід.
Методика нітрітометріческого методу представлена ​​у вигляді загальної фармакопейної статті «Нітрітометрія» (ГФ XI, вип 1, ст190).
Застосування: основними фармакологічними ефектами препарату є болезаспокійливу і жарознижуючу дії. При прийомі всередину в звичайних терапевтичних дозах (500-600 мг) він швидко і практично повністю всмоктується з травного тракту (при ректальному введенні цей процес більш тривалий). Біодоступність при ентеральному і ректальному введенні схожа. Розподіл в рідких середовищах організму відбувається швидко (досягаючи концентрацій у сироватці крові 5-20 мкг / мл), t 1 \ 2 з плазми 2-2,5 год, у дітей до 4-5 год, близько 80% препарату виводиться з сечею у глюко-і сульфосвязанной формах і менше 5% у незміненому вигляді. Невелика частина гідроксіміруется з утворенням активного проміжного метаболіту. При передозуванні в умовах виснаження запасів глютаніона проміжні активні метаболіти виявляють гепатотоксичну дію.
Застосовують як болезаспокійливий засіб при головному болю, невралгіях, міалгії, як жарознижувальний - при простудних захворюваннях.
Звичайні дози для дорослих (всередину) - по0 ,5-1, 0 г 4 рази на день (2-х до 4-х г на добу).
Порівняно з фенацетином парацетамол менш токсичний, у меншій мірі сприяє утворенню метгемоглобіну, проте він також може викликати властиві фенацетину побічні явища, при тривалому застосуванні, особливо у великих дозах, не виключена ймовірність нефротоксичної дії.
Побічна дія з боку органів і систем.
1. Серцево-судинна система: при передозуванні може викликати серцево-судинної колапс і ураження печінки;
2. Дихальна система: посилює бронхоспазм у хворих, чутливих до аспірину та інших НПЗЗ; цю обставину необхідно враховувати при призначенні фіксованих комбінацій ацелтілсаліціловой кислоти та парацетамолу, при тяжких отруєннях парацетамолом спостерігається пригнічення функції дихання центрального характеру;
3. Нервова система: в терапевтичних дозах не впливає на настрій, при некрозах печінки, що розвиваються в результаті передозування, спостерігаються енцефалічний розлади з психічними порушеннями, сплутаністю свідомості та порушеннями концентрації, але звичайно без втрати свідомості.
4. Ендокринна система, обмін речовин: експерементально встановлено, що високих дозах пригнічують функцію щитовидної залози і сперматогенез;
5. Кров: дискразії крові - рідкісні ускладнення терапії парацетамолом, не викликає метгемоглобінемію у людей навіть при прердозіровке; є поодинокі повідомлення про розвиток тромбоцитопенії, пов'язані з парацетамолом, іноді може виникати лейкопенія (в 1961 р. описаний випадок розвитку агранулоцитозу); панцитопенія з летальним результатом спостерігалася в одиничних випадках; описані кілька випадків гемолітичної анемії, в одному з яких був генетичний варіант глюкозо-6-фосфатдегідрогенази червоних кров'яних клітин;
6. Печінка: є повідомлення, які стверджують, що парацетамол у дозах, значно менших, приймаються при суїцидальних спробах, може викликати ураження печінки у чутливих хворих;
7. Шлунково-кишкового тракту: при коротких курсах лікування не викликає шлунково-кишкових кровотеч; інформація для висновку про вплив препарату на шлунково-кишкового тракту при тривалому застосуванні все ще недостатньо; є також поодинокі повідомлення про виникнення панкреатитів на тлі терапії парацетамолом;
8. Сечовивідна система: ниркова недостатність розвивається при передозуванні приблизно у 12% хворих, які зазвичай беруть алкоголь або препарати, що індукують мікросомальні ферменти печінки (проте вважають, що це, ускладнення не пов'язане з печінковою енцефалопатією); інша точка зору стверджує, що ниркова недостатність виникає при наявності захворювань печінки (поки остаточної відповіді на це питання немає); немає достатніх доказів на користь впливу парацетамолу на формування анальгетической нефропатії;
9. Шкіра: відносно рідко виникають шкірні реакції у вигляді кропив'янки, висипу і дерматитів, що супроводжуються сверблячкою;
Ситуація ризику: застосування парацетамолу пов'язане з ризиком у новонароджених протягом перших декількох тижнів життя, коли шлях перетворення препарату ще не сформувався. Основний шлях біотрансформації парацетамолу - кон'югація з глюкуроновою кислотою. Захворювання печінки можуть загострюватися при лікуванні препаратом, його не рекомендують застосовувати у хворих з важкими захворюваннями серця, нирок і легень. Препарат може пригнічувати активність генетичного варіанту ферменту глюкозо-6-фосфатгідрогенази.
Вплив на плід: вважають, що препарат можна застосовувати під час вагітності та в період лактації, хоча в літературі є одне повідомлення про полігідроамніоне і розвитку ниркової недостатності після народження дитини, мати якої під час всієї вагітності регулярно застосовувала парацетамол.
Передозування: основними ускладненнями передозування парацетамолу є гострий некроз центральної частини печінки або масивний некроз печінки, іноді з летальним результатом. У хворих з гострим некрозом печінки, викликаним парацетамолом, змінюється обмін препарату: подовжується період напівелімінації. При збільшенні t 1 \ 2 препарату до 4 год і більше слід думати про некрозі печінки.
Зазвичай при ураженнях печінки концентрація препарату становить 250-300 мкг / мл через 4 год і 50-75 мкг / мл через 12 годин після введення препарату.
Тяжкі ураження печінки можуть розвиватися після прийому таких малих доз, як 5,4-5,8 г, а некроз з летальним результатом - після прийому 10г.
Прогноз отруєння парацетамолом різний. При ранній діагностиці та адекватному лікуванні летальність відносно не висока (коливається в інтервалі 2-3,5%).
Лікування: лікування отруєнь зводиться до традиційного промивання шлунка, якщо з моменту отруєння минуло не більше 4 ч.
Специфічна терапія показана, якщо концентрація препарату в плазмі перевищує 200 мкг / мл через 4 год і 500 мкг / мл через 12 ч. Дуже ефективні для запобігання важких уражень печінки донатори сульфгідрильних груп, якщо вони вводяться не пізніше перших 10 год Дуже ефективно лікування цістамін , який в даний час витісняється метіоніном і особливо N - ацетилцистеїном. Природно, що викладена вище інформація про можливе побічну дію парацетамолу і препаратів його містять, анітрохи не претендує на будь-які санкції або обмеження, що стосуються їх застосування, випуску або продажу. По-перше, що складається і набирає чинності система контролю за ефективністю та безпекою приходять на ринок Росії препаратів (як вітчизняних, так і закордонних) стає все більш надійною. По-друге, у зв'язку зі збільшенням номенклатури вітчизняних парацетамолом зменшується кількість зарубіжних препаратів, що випускаються маловідомими виробниками. По-третє, те, про що говорилося вище, відноситься до так званих очікуваним ефектів (тобто відомості про це є у відповідних довідниках, посібниках, підручниках та ін.) Тому, рекомендуючи парацетамол, лікар як і при призначенні будь-якого іншого лікарського засобу, зобов'язаний зважити користь \ ризик від подібного призначення в кожному конкретному випадку. З іншого боку, необхідно пропагувати серед населення необхідність дотримуватися інструкцію із застосування препарату, а при виникненні будь-яких неясностей, а тим більше незвичайної реакції після прийому препарату, негайно обртіться до лікаря.
Парацетамол входить до складу багатьох вітчизняних і зарубіжних комбінованих препаратів (колдрекс, солпадеін, Панадол екстра, сарідон, Ендрюс ансвер, цітрапар, цитрамон та ін.)
Всі ці препарати застосовують при головному болю, простудних захворюваннях.
Сумарний ефект визначається болезаспокійливу та жарознижувальну дію парацетамолу і фармакологічними властивостями додаткових компонентів: протикашльовим - кодеїну, психостимулирующим - кофеїну, судинозвужувальну - фенілефрину (мезатон), відхаркувальну - терпингидрат.
Специфічним протиінфекційних дією дані препарати не володіють.
При їх застосуванні (тим більш тривалому) слід враховувати можливі побічні ефекти парацетамолу і особливості дії інших компонентів (судинозвужувальну властивість мезатону, можливість обстіпаціонного дії кофеїну та ін.) Безконтрольне призначення (в першу чергу дітям) парацетамолсодержащіх препаратів на рекомендується.
Зберігання: список Б.
2. Лікарські препарати, похідні діалкіламіноацетаніліда.
З похідних діалкіламіноацетаніліда в медичній практиці застосовують лідокаїн та тримекаїн, які відрізняються один від одного кількістю метильних груп у бензольному ядрі. Подібність у хімічному будову обумовлює спільність способів отримання, властивостей, випробувань і застосування цих препаратів.
- Trimekainum -
CH 3 C 2 H 5
H 3 C - - NH-C-CH 2-N * HCI C 15 H 24 N 2 O
CH 3 OC 2 H 5
М.м. 264,16
2 - (діетиламіно) - N - (2,4,6 - тріметілфеніл) ацетамид гідрохлорид.
Синоніми: Mesdicain, Mesocain.
Опис: білий або білий із слабким жовтуватим відтінком кристалічний порошок. Дуже легко розчинний у воді, легко-в спирті. Розчини (рН 4,5-5,2) готують на основі ізотонічного розчину натрію хлориду. Температура плавлення 139-142 0 с.
Отримання: препарат отримують з 2,4,6 - тріметіланіліна за наступною схемою:
СН 3 O CH 3 C2H5
CICH 2 C CI HN - C2H5
Н 3 З CH 3 H 3 C CH 3 HCI
NH 2 NH 2-C-CH 2 CI
O 2,4,6 - тріметілхлорацетанілід
CH 3


H 3 C CH 3
NH C 2 H 5
C-CH 2-N - * HCI
OC 2 H 5 тримекаїн
Випробування на справжність:
1. Реакція утворення азокрасителя.
При нагріванні препарату з розчинами лугів або кислот утворюється вихідний продукт синтезу - 2,4,6 - тріметіланілін, який дає реакцію диазотирования і освіти азокрасителя, характерна для первинних ароматичних амінів.
CH 3 OC 2 H 5 CH 3
H 3 C - - NH-CN NaOH H 3 C - - NH 2 +
CH 3 C 2 H 5 CH 3
C 2 H 5
+ NaOOC-CH 2-N
C 2 H 5
CH 3 CH 3
H 3 C - - NH 2 NaNO 2 H 3 C - - N + = N
CH 3 HCI CH 3 CI -
CH 3
OH NaO
H 3 C - - N = N-
CH 3
2. Відмінна реакція тримекаина від інших місцевоанестезуючих засобів.
У результаті реакції з'являється синє забарвлення, а при УФ - опроміненні спостерігається червоно-рожева флюоресценція.
Методика: 0,005-0,02 г препарату поміщають в пробірку, додають 1 краплю розчину CuSO 4, 0,5 ml H 2 SO 4 і повільно нагрівають до 165-175 0 С. Потім охолоджують на повітрі і пробірку поміщають у склянку з холодною водою, обережно по стінці додають по краплях 10 крапель концентрованого розчину аміаку, охолоджують і спостерігають УФ0свете червоно-рожеву флюоресценцію.
3. Реакція з реактивом Маркі.
Методика: до 0,001-0,002 препарату додають 4-5 крапель реактиву Марки і нагрівають на водяній бані на протязі 10 хвилин. Утворюються продукти концентрації червоного кольору.
4. Реакція з дихроматом калію у кислому середовищі.
Через кілька хвилин після додавання K 2 Cr 2 O 7 утворюються кристали у вигляді голок, зібрані в пучки.
Методика: 0,05 г препарату розчиняють в 2 мл розведеної HCI, додають 5 мл води і 2-3 кап розчину K 2 Cr 2 O 7.
Кількісне визначення.
1. Метод кислотно - основного титрування (КОТ).
Метод КІТ в середовищі протогенного розчинника (крижаної оцтової кислоти, оцтового ангідриду). Метод заснований на властивості протогенного розчинника протонізіровать органічна підстава, посилюючи його основні засоби, і на властивості віднімати протон у молекули титранту. Титрант-0, 1Н розчин хлорної кислоти в безводній оцтовій кислоті, індикатор - кристалічний фіолетовий.
При титруванні розчину слабкої основи в безводній СН 3 СООН розчином хлорного кислоти ацетат-іони, що зумовлюють в безводній СН 3 СООН лужність розчину, нейтралізуються іонами ацетон, які зумовлюють в тому ж розчиннику кислотність розчину:
N-+ CH 3 COOH NH + - + CH 3 COO -
підставу кислота сполучена поєднане підставу
кислота
HCIO 4 + CH 3 COOH CIO 4 + CH 3 COOH 2 +
кислота сопряж.основ. сопряж.кіслота
СН 3 СОО - + СН 3 СООН 2 + 2СН 3 СООН
Сумарна запис: N - + HCIO 4 -N +-H CIO 4
2. Методи аналізу по кислоті, пов'язаної з молекулою ароматичного аміну.
Похідні ароматичних амінів, що застосовуються в медичній практиці у вигляді хлористоводневої солей, кількісно можуть визначатися аналогічно солям алкалоїдів методами нейтралізації, аргентометріі або меркуріметріі.
А) Метод нітрітометріі:
Точну навішення препарату розчиняють у воді, додають органічний розчинник для придушення дисоціації виділився при титруванні підстави (додають спирт в кількості 40-60% кінцевого обсягу визначається розчину), 5 крапель розчину фенолфталеїну і титрують при струшуванні розчином їдкого натру до рожевого забарвлення:
CH 3 C 2 H 5
H 3 C - - NH-CH 2-N * HCI + NaOH
CH 3 C 2 H 5
CH 3 C 2 H 5
ф \ фт H 3 C - - NH-CH 2-N + NaCI + H 2 O
CH 3 C 2 H 5
При цьому обов'язково враховується константа дисоціації.
Б) Меркуріметріческій метод.
До розчину лікарського препарату додають 2-3 кап розчину діфенілкарбазона або 5-7 крапель розчину дифенілкарбазидом, 1-2 краплі розведеної азотної кислоти і титрують 0,1 Н розчином нітрату окисной ртуті до фіолетового фарбування:
CH 3 C 2 H 5
2H 3 C - - NH-CH 2-N * HCI + Hg (NO 3) 2
CH 3 C 2 H 5
CH 3 C 2 H 5
2H 3 C - - NH-CH 2-N * HNO 3 + HgCI 2
CH 3 C 2 H 5
Надлишкова крапля нітрату ртуті реагує з індикатором:
C 6 H 5 C 6 H 5
NH-NH-C 6 H 5 NH-N N-NH
2C = O + Hg (NO 3) 2 O = C             Hg C = O +
NH-NH-C 6 H 5 N = NN = N
C6H5 C6H5
+2 HNO 3
Е = М. М., поділеній на число молекул хлористоводневої кислоти в молекулі аналізованого препарату.
В) Аргентометріческій метод (титрування за методом Фаянсу в присутності індикатора бромфенолового синього).
До розчину аналізованого препарату додають 2-3 кап розчину бромфенолового синього і по краплях розведену СН 3 СООН до отримання зеленувато-жовтого фарбування, після чого титрують 0,1 Н розчином срібла нітрату до синьо - фіолетового фарбування осаду.
CH 3 C 2 H 5
H 3 C - - NH-CH 2-N + AgNO 3
CH 3 C 2 H 5
CH 3 C 2 H 5
H 3 C - - N-CH 2-N + 2HNO 3 + Na 2 B 4 O 7 +5 H 2 O
CH 3 Ag C 2 H 5
4H 3 BO 3 +2 NaNO 3
Реакцію проводять в присутності бури Щоб зниження концентрації водневих іонів (розчинювальних осад).
3. Фотоколориметричним методом.
Наявність третинного атома азоту в молекулі тримекаина обумовлює утворення забарвлених сполук при взаємодії з кислотно-основними індикаторами (тропеолін 00, еозин, бром-феноловий синій та ін.) отримані сполуки екстрагують органічним розчинником і вимірюють оптичну щільність.
препарат
розчинник
Лмакс, нм Е 1% 1см
тримекаїн
вода
260 -
Застосування: є місцевоанестезуючу засобом, викликає швидко наступаючу, глибоку, тривалу інфільтраційну, провідникову, перидуральну, спиномозговая, а також поверхневу анестезію. Володіє також антиаритмічну впливом.
Тримекаїн діє сильніше й триваліше новокаїну. Відносно мало токсичний, не надає подразнюючої дії.
Застосовується для інфільтраційної (0,125%; 0,25% і 0,5% розчини; відповідно до 1500, 800,400 мл; загальна доза до 2г), провідникової (1% і 2% розчини - до 100 і 200 мл), перидуральною (1 % і 2% розчини-до 50 і 25 мл; іноді в суміші з аутокрові і з додаванням 0,1% адреналіну - по 5-8 кап на 20-25 мл тримекаина); спинномозкової (2-3 мл 5% розчину) і поверхневої (2-5% розчини-в офтальмологічній практиці 4-8 кап, в оториноларингології по 2-8 кап (з додаванням 0,1% розчину адреналіну гідрохлориду по 1 кап на кожні 2 мл розчину тримекаина) анестезії.
Максимальна доза 0,6 (0,8 г з адреналіном) або 8-10 мг / кг.
Тримекаїн призначають також як антиаритмічний засіб. Механізм дії полягає в його стабилизирующем злиття на клітинні мембрани міокарда. Застосовують при шлуночковій екстрасистолії та тахікардії, особливо в гострій фазі ІМ. Однак у цьому відношенні тримекаїн менш ефективний, ніж лідокаїн.
Способи введення та дози тримекаина при застосуванні як антиаритмічного засобу приблизно такі ж, як і у лідокаїну: зазвичай спочатку вводять струминно в / в 0,1 г (у вигляді 2% розчину), потім крапельно (протягом доби) зі швидкістю 2 мл в хвилину (0,1-0,2% розчин в ізотонічному розчині натрію хлориду).
Тримекаїн звичайно добре переноситься; при передозуванні може бути різке зниження артеріального тиску і розвиток колапсу, головний біль, запаморочення, сонливість та ін
Препарат протипоказаний при синдромі слабкості синусового вузла, атріовентрикулярній блокаді, вираженій брадикардії, кардіогенному шоці, патологііпечені.
ФВ: 0,25% розчин для ін'єкцій в ампулах по 10 мл, 0,5%-по 2,5 і 10 мл, 1% і2% - по 1, 2, 5 і 10 мл і 5%-по 1 і 2 мл.
Зберігання: список Б.
Тримекаїн входить до складу аерозольного препарату «Цімезоль».
- Lidocainum -
CH 3 C 2 H 5
- NH-C-CH 2-N * HCI C 14 H 22 N 2 O
CH 3 OC 2 H 5
2-діетиламіно-2, 6, - ацетоксіліда гідрохлорид або - діетіламіноацетаніліда гідрохлорид моногідрат.
М.. М. 234,34
Синоніми: ксікаін, ксілодонт, ксилокаин, лігнокаін, лідокарб, Луан та ін
Опис: білий або майже білий кристалічний порошок, погано розчинний у воді, розчинний у спирті. Температура плавлення 66-70 0 С. Соляно - кисла сіль дуже легко розчинна у воді, етанолі, розчинна у хлороформі, практично нерозчинний в ефірі. Т пл 74-79 0 С. Розчин 0,1 г ПВ в 10 мл води: рН 4,0-5,5. не має характерного ІЧ - спектра.
Отримання: препарат синтезують за схемою:
O C2H5
CICH 2 C CI HN - C2H5
Н 3 З CH 3 H 3 C CH 3 HCI
NH 2 NH 2-C-CH 2 CI
O 2,6-тріметілхлорацетанілід


H 3 C CH 3
NH C 2 H 5
C-CH 2-N - * HCI * Н 2 О
OC 2 H 5 лідокаїн
Випробування на справжність.
1. Реакція утворення азокрасителя після гідролізу.
При нагріванні препарату з розчинами лугів або кислот утворюється вихідний продукт синтезу - 2,6 - тріметіланілін, який дає реакцію диазотирования і освіти азокрасителя, характерну для первинних ароматичних амінів.
CH 3 OC 2 H 5 CH 3
-NH-CN NaOH - NH 2 +
CH 3 C 2 H 5 CH 3
C 2 H 5
+ NaOOC-CH 2-N
C 2 H 5
CH 3 CH 3
-NH 2 NaNO 2 - N + = N
CH 3 HCI CH 3 CI -
CH 3
OH NaO
-N = N-
CH 3
2. Реакція з хлоридом кобальту.
Методика: лідокаїну гідрохлорид переводять в основу, розчиняють в етанолі і додають 3-5 крапель розчину хлориду кобальту. Через 2-3 хв утворюється синьо-зелений кристалічний осад.
3. Реакція нітрозірованія.
У солянокислой середовищі утворюються нітрозосполук смарагдово-зеленого кольору.
CH 3 C 2 H 5
-NH-C-CH 2-N + NaNO 2 + HCI
CH 3 OC 2 H 5
CH 3 OC 2 H 5
-N-C-CH 2-N + NaCI + H 2 O
CH 3 N = OC 2 H 5
4. Реакція на хлорид-іон.
CH 3 C 2 H 5
-NH-C-CH 2-N * HCI + AgNO 3
CH 3 OC 2 H 5
CH 3 C 2 H 5


- N-CH 2-N + HNO 3
CH 3 Ag C 2 H 5
білий осад
5. Реакція з хлоридом заліза (III).
У результаті реакції утворюється синьо - фіолетове забарвлення.
CH 3 Про C 2 H 5
-N Н-C-СН 2-N + FeCI 3
CH 3 C 2 H 5


O
-C
O 3 Fe * Fe (OH) 3 * H 2 O + (CH 3 COO -) CI +
C 2 H 5
+ NH
C 2 H 5
Кількісне визначення.
1. Методи аналізу по пов'язаної соляній кислоті:
А) Метод нітрітометріі:
1) Точну навішення препарату розчиняють у воді, додають органічний розчинник для придушення дисоціації виділився при титруванні підстави (додають спирт в кількості 40-60% кінцевого обсягу визначається розчину), 5 крапель розчину фенолфталеїну і титрують при струшуванні розчином їдкого натру до рожевого забарвлення:
CH 3 C 2 H 5
-NH-CH 2-N * HCI + NaOH
CH 3 C 2 H 5
CH 3 C 2 H 5
ф \ фт - NH-CH 2-N + NaCI + H 2 O
CH 3 C 2 H 5
При цьому обов'язково враховується константа дисоціації.
2) Нітрітометрія заснована на реакції нітрозірованія:
CH 3 C 2 H 5
-NH-CH 2-N + NaNO 2 + HCI
CH 3 C 2 H 5
CH 3 O C 2 H 5
-NC-CH 2-N + NaCI + H 2 O
CH 3 N = O C 2 H 5
ізуірудно-зелений колір
Б) Меркуріметріческій метод.
До розчину лікарського препарату додають 2-3 кап розчину діфенілкарбазона або 5-7 крапель розчину дифенілкарбазидом, 1-2 краплі розведеної азотної кислоти і титрують 0,1 Н розчином нітрату окисной ртуті до фіолетового фарбування:
CH 3 C 2 H 5
-NH-CH 2-N * HCI + Hg (NO 3) 2
CH 3 C 2 H 5
CH 3 C 2 H 5
-NH-CH 2-N * HNO 3 + HgCI 2
CH 3 C 2 H 5
Надлишкова крапля нітрату ртуті реагує з індикатором:
C6H5 C6H5
NH-NH-C 6 H 5 NH-N N-NH
2C = O + Hg (NO 3) 2 O = C             Hg C = O +
NH-NH-C 6 H 5 N = NN = N
C6H5 C6H5
+2 HNO 3
Е = М. М., поділеній на число молекул хлористоводневої кислоти в молекулі аналізованого препарату.
В) Аргентометріческій метод.
До розчину аналізованого препарату додають 2-3 кап розчину бромфенолового синього і по краплях розведену СН 3 СООН до отримання зеленувато-жовтого фарбування, після чого титрують 0,1 Н розчином срібла нітрату до синьо - фіолетового фарбування осаду.
2. Фотоколориметричний метод.
Наявність третинного атома азоту в молекулі ксікаіна обумовлює утворення забарвлених сполук при взаємодії з кислотно-основними індикаторами (тропеолін 00, еозин, бром-феноловий синій та ін.) Одержані сполуки екстрагують органічним розчинником і вимірюють оптичну щільність.
Застосування: лідокаїн один з найбільш широко застосовуваних місцевих анестетиків, що характеризуються швидким початком дії, помірною токсичністю та середньою тривалістю дії. Викликає всі види місцевої анестезії: поверхневу, інфільтраційну, провідникову, епідуральну, спинальну. У порівнянні з новокаїном діє швидше і сильніше. Відносна токсичність лідокаїну залежить від концентрації розчину. У малих концентраціях (0,5%) він суттєво не відрізняється за токсичністю від новокаїну; зі збільшенням концентрації (1% і 2%) токсичність підвищується (на 40-50%).
При запаленні (тканинний ацидоз) анестезуючий активність знижується.
Поряд з місцевоанестезуючу активність має вираженими антиаритмічними властивостями.
Використання лідокаїну як антиаритмічний засіб обумовлено головним чином його стабілізуючим впливом на клітинні мембрани міокарда (дія, властиве деяким інших місцевих анестетиків, по-адреноблокатори і інших препаратів, котрі виявляють антиаритмічний ефект). Він блокує повільний струм іонів натрію в клітинах міокарда, внаслідок чого може пригнічувати автоматизм ектопічних вогнищ імпульсообразованія. При цьому функція провідності і інотропна функція серця не пригнічується. Лідокаїн сприяє прискоренню процесу реполяризації клітинних мембран, скорочує тривалість потенціалу дії та ефективного рефрактерного періоду.
Як місцевоанестезуючого кошти препарат використовують у таких цілях: для інфільтраційної анестезії при апендектомії, видаленням грижі та інших хірургічних втручаннях; для провідникової анестезії у стоматології, хірургії кінцівок та інші, для блокади нервових сплетінь, в офтальмології, для знеболювання деяких процедур та ін
Показаннями до застосування лідокаїну як антиаритмічного засобу є шлуночкова екстрасистолія і тахікардія, особливо в осторой фазі ІМ, профілактика фібриляції шлуночків при гострому ІМ. При суправентрикулярних аритміях лідокаїн НЕ назанчают (через неефективність і ризику почастішання шлуночкових скорочень при тріпотінні і мерехтінні передсердь).
Є дані про перидуральною використанні препарату для купірування болю і аритмій в гострому періоді ІМ.
З метою анестезії розчини лідокаїну застосовують парентерально і місцево. Кількість розчину і дози препарату залежать від виду анестезії та характеру оперативного втручання.
Для інфільтраційної анестезії застосовують 0,5-1% розчини. Максимальна доза 3г (600 мл 0,5% розчину).
З метою анестезії периферичних нервів використовують 1-2% розчини, максимальна загальна доза до 0,4 г; для блокади нервових сплетінь 10-20 мл1% розчину або 5-10мл2% розчину; з метою епідуральної анестезії 1% і 2% розчини.
Для змазування слизових оболонок застосовують 2-4% розчини, рідше 5% розчин в об'ємі не більше 2 мл, тривалість анестезії 15-30 хв.
В офтальмології використовують 2% і 4% розчини лідокаїну - закапують по 1-2 кап у кон'юктівальний мішок 1-3 рази з інтервалом в 30-60 з безпосередньо перед дослідженням або хірургічним втручанням.
Для подовження дії препарату можливе додавання 0,1% розчину адреналіну (по 1 кап на 5-10 мл розчину лідокаїну).
У вигляді 10% спрею використовують для анестезії слизових оболонок і шкірних покривів в стоматології та оториноларингології (1-4 дози), в дерматології (1-3 дози), при ендоскопічних та інструментальних дослідженнях (2-3 дози), в гінекологічній (4 - 5 доз) та акушерської (15-20 доз) практиці. Максимально допускається 40 доз. Дітям старше 2-х років 1-2 дози.
Як антиаритмічний засіб лідокаїн вводять внутрішньовенно спочатку струминно в середньому в дозі 0,1 г, після чого
продовжують вводити крапельно зазвичай по2г в хвилину. Тривалість інфузії залежить від стану здоров'я хворого і результатів застосування препарату. Для інфузії розводять 6 мл 2% розчину лідокаїну в 60 мл ізотонічного розчину натрію хлориду. Загальна кількість 0,2% розчину, що вводиться за добу, становить близько 1 л. Вводять також спочатку внутрішньовенно струминно 0,08 г і одночасно внутрішньом'язово (в сідничний або дельтовидний м'яз) 0,4 г, потім через кожні 3 год внутрішньом'язово по 0,2-0,4 м.
Лідокаїн звичайно добре переноситься, однак при швидкому внутрішньовенному введенні можливе різке зниження артеріального тиску і розвиток колапсу. У цих випадках застосовують мезатон, ефедрин або інші судинозвужувальні засоби. При системному використанні можливі також головний біль, запаморочення, сонливість або неспокій, оніміння язика і слизової оболонки рота, порушення зору і слуху, судорожне сіпання, тремор, брадикардія.
При інстиляції в кон'юктівальний мішок іноді спостерігається слабке місцевоподразнюючу дейтсвуют.
Не слід допускати потрапляння аерозолю в очі.
Застосування (системне) лідокаїну протипоказано при слабкості синусового вузла, атріовентрикулярній блокаді, вираженій брадикардії, кардіогенному шоці, важких захворюваннях печінки, наявності в анамнезі епілептиформних судом, викликаних лідокаїном.
Храненеіе: список Б.
Лідокаїн входить до складу крему «ЕМЛА», що містить в 1г по 0,025 лідокаїну і прилокаїну (місцевий анестетик). Крем наносять на пошкоджену шкіру за 1-5 год до венепункції, а також на слизову статевих органів (тільки дорослим) на 5-10 хв перед видаленням кондилом.

Висновок
Фармацевтична хімія - наука, яка базуючись на загальних законах хімії, вивчає різноманітний коло питань, пов'язаних з лікарськими речовинами: їх отримання і хімічну природу, склад і будова, вплив окремих особливостей будови їх молекул на характер дії на організм, вивчає фізичні і хімічні властивості лікарських речовин і методи контролю їх якості, визначає умови зберігання ліків.
Сучасна фармацевтична промисловість пропонує величезну кількість ліків для лікування тих чи інших захворювань. Тим не менш вимоги до якості нових лікарських засобів не менш жорсткі, ніж до якості давно відомих. Завдяки успішно розвивається науці в області вивчення ліків ми отримуємо все нові дані про препарати, які щодня приймають мільйони людей у ​​всьому світі. На основі цих знань виключені з Номенклатури ЛЗ багато найбільш небезпечні та токсичні препарати і енергійно впроваджуються їх аналоги, але вже більш ефективні і з мінімальною кількістю побічних ефектів.
У своїй роботі я намагалася відобразити всі вищеописані аспекти фармацевтичної діяльності. Наводячи різноманітні методи аналізу лікарських засобів, я прагнула підкреслити важливість і серйозність питання, а також багатоступінчастий контроль, який ліки проходить на шляху від свого створення до надходження на прилавки аптек.
Звичайно, в досягненні належної якості ЛЗ грають свою роль і висококваліфіковані кадри, відмінна технічна і матеріальна база заводів-виробників і аптек, які займаються виробництвом екстемпоральних лікарських форм, але все ж основу всього цього складають праці вчених - хіміків та фармакологів, чий внесок в наше здоров'я величезний і безцінний.

Список використаної літератури
1. Артеменко А.І. Дивовижний світ органічної хімії. - М., 2005
2. Поллер З. Хімія на шляху в третє тисячоліття. - М., 1982
3. Третьяков Ю.Д. Хімія. Довідник школяра. - М, 2004
4. Степаненко Б.М. Органічна хімія-М, 1975
5. Крітчфілд Ф. Аналіз основних функціональних груп в органічних соедіненіях.-М, 1965
6. Чорнобровіна Н.І., Чорнобровіна Т.А., Анікіна І.М. Фармацевтичний аналіз по функціональних групах. - Б, 2002
7. Тюкавкина Н.А., Бауков Ю.І. Біоорганічна хімія. - М, 2005
8. Сенов П.Я. Фармацевтична хімія - М, 1966
9. Бєліков В.Г. Фармацевтична хімія - М., 1985
10. Бєліков В.Г. Навчальний посібник з фармацевтичної хімії-М, 1979
11. Машковский М.Д. Лікарські засоби 15 вид. - М, 2005
12. Максютіна Н.П., Каган Ф.Е., Кириченко Л.О., Мітченко Ф.А. Методи аналізу ліків. - К, 1984
13. Державна фармакопея СРСР Хізд-М, 1968
14. Наказ МОЗ РФ № 214 від 16.07.97 р. «Про контроль якості лікарських засобів, що виготовляються в аптеці»
Додати в блог або на сайт

Цей текст може містити помилки.

Хімія | Курсова
149.4кб. | скачати


Схожі роботи:
Пряно-ароматичні рослини
Ароматичні гетероциклічні сполуки
Ароматичні сполуки з конденсованими ядрами
Курці поліциклічні ароматичні вуглеводні свинець батьки раку
Хімічні властивості ароматичних вуглеводнів Поліядерні ароматичні сполуки
© Усі права захищені
написати до нас
Рейтинг@Mail.ru